崔潔媛 李春珍 劉 玲 張東風(fēng)

1 病例資料

患兒男，1歲6月，因“生長發(fā)育遲緩1年余，多飲、多尿3個月”于2016年11月23日入住河北省兒童醫(yī)院(我院)。

患兒系G1P1，母孕期無特殊。足月順產(chǎn)，生后無窒息搶救史，出生體重3．2 kg，身長50 cm，羊水、胎盤未發(fā)現(xiàn)異常。生后配方粉喂養(yǎng)，新生兒期無病理性黃疸。2月抬頭，4月翻身，8月能獨坐，12月能爬，16月能扶走，18月仍獨走不穩(wěn)。6月齡時體重5．5 kg，身長62 cm。3個月前出現(xiàn)多飲、多尿，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷低鉀血癥(血鉀2．5 mmol·L－1)，未予處理。為進(jìn)一步診治來我院。否認(rèn)慢性腹瀉病史和毒物接觸史。父母非親近婚配，余家族史無特殊。

入院查體:體重 6．5 kg(＜P3)，身長 70 cm(＜P3)，血壓85/50 mmHg。體態(tài)消瘦，皮下脂肪少。心肺查體未發(fā)現(xiàn)異常。腹軟，腸鳴音1·min－1。神經(jīng)系統(tǒng)查體未發(fā)現(xiàn)異常。Gesell發(fā)育評估智力發(fā)育正常。

輔助檢查:血氣分析 pH 7．55，PO261．2 mmHg，PCO237．8 mmHg，BE 10．0 mmol·L－1，HCO3－31．9 ～ 34．6 mmol·L－1;血鈉 124．6～127．2 mmol·L－1，鉀 2．1～ 2．4 mmol·L－1，氯 88．1 ～ 90．4 mmol·L－1，二氧化碳結(jié)合力 31．7 ～ 35．6 mmol·L－1，血鈣、磷和鎂在正常值范圍。肝、腎功能指標(biāo)未見異常，堿性磷酸酶在正常值范圍。血常規(guī) WBC 6．5×109·L－1，N 0．45;CRP 1 mg·L－1。尿常規(guī) pH 7．5，比重1．008，尿蛋白、尿糖及尿隱血均陰性。腎素(μg·L－1·h－1):臥位 5．2(正常值 1．5～ 2．5)，立位 7．8(正常值 3．0～4．9);血管緊張素Ⅱ(ng·L－1):臥位 145(正常值 30～55)，立位560(正常值55～120);醛固酮(ng·L－1):臥位821(正常值30～410)，立位1 456(正常值260～960)。自身抗體(ANA、ds-DNA、ENA 譜、ANCA)、免疫球蛋白、補體、甲狀腺功能五項、血尿代謝篩查未見異常。心電圖提示T波低平。雙腎超聲未見異常。

臨床診斷考慮為Bartter綜合征。予口服氯化鉀(3 mmol·kg－1·d－1)、螺內(nèi)酯(5 mg·kg－1·d－1)。2 周后血鉀較前升高(3．21 mmol·L－1)，血氯、代謝性堿中毒得以糾正(氯 96．2～ 98．3 mmo·L－1，HCO3－26．1 ～ 28．4 mmol·L－1，pH 7．4)?；純杭覍俸炇鹬橥鈺螅』純杭捌涓改傅撵o脈血樣本，經(jīng)二代測序發(fā)現(xiàn)患兒CLCNKB基因復(fù)合雜合缺失突變，一條染色體上為全基因缺失(來自父親)，另一條染色體上為缺失突變 g．1333_1337del(p．S445Yfs*4，來自母親)。綜合臨床表現(xiàn)和測序結(jié)果，明確診斷為Bartter綜合征、CLCNKB基因復(fù)合雜合缺失突變。繼續(xù)予氯化鉀和螺內(nèi)酯口服。隨訪至2歲，體重9 kg(＜P3)，身高75 cm(＜P3)，多飲、多尿癥狀改善，電解質(zhì)紊亂糾正。

2 討論

Bartter綜合征是一組以低鉀低氯代謝性堿中毒、腎性失鹽、血漿腎素-血管緊張素-醛固酮活性增高、血壓正常或偏低等為臨床特征的遺傳性腎小管疾病，因編碼腎小管轉(zhuǎn)運蛋白或離子通道蛋白的基因突變所致，以常染色體隱性遺傳為主要遺傳方式，目前已發(fā)現(xiàn)8個相關(guān)致病基因［1，2］。以往多根據(jù)臨床特征將其分為經(jīng)典型Bartter綜合征、Bartter綜合征合并常染色體顯性遺傳性低血鈣、新生兒型Bartter綜合征、新生兒型Bartter綜合征伴有感音性耳聾和Gitelman綜合征［3，4］。隨著Bartter綜合征不同相關(guān)致病基因的明確，目前多傾向根據(jù)不同致病基因進(jìn)行病因、臨床分類，見表 1［5，6］。

臨床上以CLCNKB基因突變所致的3型Bartter綜合征(經(jīng)典型Bartter綜合征)最多見［6～8］。該基因位于染色體1p36．13，DNA 全長 13．12 kb，mRNA 長 2 160 bp，含 20 個外顯子，編碼產(chǎn)物為Cl－通道蛋白CLC-Kb。該蛋白在髓襻升支粗段、遠(yuǎn)端小管和皮質(zhì)集合小管上皮細(xì)胞的基底外側(cè)膜上均有表達(dá)。CLC-Kb對于Cl－在腎小管的跨膜轉(zhuǎn)運十分重要。CLC-Kb蛋白的失活可直接導(dǎo)致Cl－的重吸收減少，與Cl－相伴隨的Na+重吸收也減少，導(dǎo)致水和鹽的丟失，進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，并導(dǎo)致鉀的丟失［1］。有研究報道，除了經(jīng)典型Bartter綜合征，CLCNKB基因突變還可以導(dǎo)致不典型 Bartter綜合征［9，10］、Gitelman 綜合征［11，12］和嬰兒猝死綜合征［13］等。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CLCNKB基因單倍型或多態(tài)性與高血壓有關(guān)［14，15］。

表1 Bartter綜合征相關(guān)致病基因、分類和遺傳方式［5，6］

經(jīng)典型Bartter綜合征通常在6歲以前發(fā)病，可早至2歲前，部分患兒有孕期羊水過多和早產(chǎn)史，臨床表現(xiàn)多樣，可有煩渴、多飲、多尿、夜尿增多、血容量減少等，可伴有生長發(fā)育遲滯。常有高腎素-血管緊張素-醛固酮血癥、低鉀血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒，血鎂和血鈣多正常［7］。

本文患兒出生6月后起病，主要臨床表現(xiàn)為生長發(fā)育落后伴多飲、多尿，有高腎素-血管緊張素-醛固酮血癥、低鉀血癥、低氯血癥和代謝性堿中毒，患兒CLCNKB基因在一條染色體上為全基因缺失，在另一條染色體上為c．1333_1337del，這兩種突變類型均已被文獻(xiàn)報道為致病性突變［7，16］。

截至2017年2月，人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)非專業(yè)版 (http://www．hgmd．cf．a(chǎn)c．uk/ac/index．php) 共 收 錄CLCNKB突變84個，其中錯義/無義突變51個，剪切突變11個，缺失突變15個，插入突變4個，其他突變3個(復(fù)雜基因重組2個，單一突變及多肽性變化1個)。目前國內(nèi)臨床Bartter綜合征的報道較多，但多無基因突變分析。中文文獻(xiàn)復(fù)習(xí)共檢出CLCNKB基因?qū)е翨artter綜合征的8例患兒，涉及的突變位點分別為 g．2471C＞G(p．G824E，het)［17］、g．1409G ＞ A(p．G470E，hom)［18］、g．1051C ＞ T(p．R351W，hom)、g．629C＞T(p．A210V，het)［19］、g．88C＞T(p．R30X，het和 hom 各 1)［19，20］、g．968+2T＞A(IVS10 ds+2 T-A，het)［20］和 g．1930-2A＞G(IVS18 ds-2 A-G，het)［21］;另有 1 例 Bartter綜合征患兒 CLCNKB 基因 1～3、5～6、8、10～11、13～15、17～19號外顯子純合缺失突變，父母均為雜合缺失，未進(jìn)一步進(jìn)行檢測分析，推測為CLCNKB全基因缺失［4］，父母非近親婚配。

Bartter綜合征目前尚無根治方案，主要為對癥治療、糾正電解質(zhì)紊亂和降低腎素-血管緊張素-醛固酮活性。早期診斷、治療和堅持隨訪有助于減少相關(guān)并發(fā)癥、改善預(yù)后，但生長發(fā)育遲緩難以完全糾正［22］，個別患兒會進(jìn)展至腎衰竭［18］。本文患兒予氯化鉀和螺內(nèi)酯治療，隨訪6個月顯示生長發(fā)育、多飲多尿癥狀、電解質(zhì)紊亂明顯改善，目前仍在隨訪中。

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