精神分裂癥共情障礙的神經(jīng)機(jī)制研究進(jìn)展☆

吳小玲 陳新貴 汪凱○☆

共情是社會(huì)認(rèn)知的重要組成部分，在人際交往中非常重要。既往研究提示精神分裂癥患者存在嚴(yán)重的共情障礙，這種障礙直接導(dǎo)致其社會(huì)功能的嚴(yán)重受損[1-2]。目前，精神分裂癥共情障礙的神經(jīng)機(jī)制還未完全明確，故揭示其神經(jīng)機(jī)制有助于為共情障礙干預(yù)提供理論依據(jù)。本文將從神經(jīng)電生理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)以及遺傳學(xué)研究3個(gè)方面來(lái)對(duì)精神分裂癥共情障礙的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 精神分裂癥的共情概念

共情指?jìng)€(gè)體理解和分享他人情感狀態(tài)的能力，包括認(rèn)知共情和情緒共情兩個(gè)部分[3]。認(rèn)知共情是指?jìng)€(gè)體對(duì)他人情感和心理狀態(tài)的推斷能力；情緒共情指?jìng)€(gè)體對(duì)他人情感的自我反應(yīng)能力，包括情緒傳染、情緒識(shí)別和分享痛苦3個(gè)過(guò)程[4]。精神分裂癥是具有慢性化趨勢(shì)、社會(huì)功能受損的嚴(yán)重精神疾病[5]。既往有研究顯示，首發(fā)患者已經(jīng)存在共情損害，且這種損害改善與疾病癥狀好轉(zhuǎn)是非平行關(guān)系，也有研究認(rèn)為疾病本身會(huì)造成患者的認(rèn)知功能障礙，而部分傳統(tǒng)的抗精神病藥物也會(huì)在一定程度上加劇認(rèn)知功能損害[6-7]。因此，精神分裂癥共情障礙可能先于疾病發(fā)生，隨著藥物治療使用，共情障礙加重，未來(lái)的研究需要進(jìn)一步優(yōu)化研究設(shè)計(jì)以明確共情障礙與疾病發(fā)生及藥物治療之間的關(guān)系。目前精神分裂癥共情的測(cè)量方法大致包括行為學(xué)任務(wù)測(cè)量和自我報(bào)告的量表測(cè)量。行為學(xué)測(cè)量分為認(rèn)知共情測(cè)量和情緒共情測(cè)量，認(rèn)知共情測(cè)量要求患者正確推斷出任務(wù)中主人公的情緒狀態(tài)，大多數(shù)研究均以正確率和反應(yīng)時(shí)作為衡量指標(biāo)；情緒共情以患者對(duì)任務(wù)中主人公情緒狀態(tài)的自我反應(yīng)（如情緒喚醒度、共情關(guān)心程度、疼痛評(píng)級(jí)等）為衡量指標(biāo)[8-10]。在自我報(bào)告的共情量表測(cè)量中，人際反應(yīng)指針量表（interpersonal reactivity index，IRI）在精神分裂癥中的應(yīng)用最為廣泛，該量表包含4個(gè)分量表，分別測(cè)量共情的認(rèn)知成分和情緒成分[1]?；谝陨蠝y(cè)量方法，眾多研究表明精神分裂癥共情障礙在認(rèn)知成分中表現(xiàn)更為明顯，而情緒共情是否受到損害尚未定論。LEHMANN等[8]對(duì)慢性精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者認(rèn)知共情受損嚴(yán)重，但是情緒共情未見(jiàn)明顯損害；但DERNTL等[11]則認(rèn)為穩(wěn)定期精神分裂癥患者在共情的認(rèn)知成分和情緒成分上均有損害；另一項(xiàng)meta分析顯示，不同時(shí)期精神分裂癥患者的情緒共情呈現(xiàn)中等程度損害，并且與自我報(bào)告的量表測(cè)量相比較，在基于任務(wù)的測(cè)量上顯示出更明顯的損害[12]。這些結(jié)果均證實(shí)了精神分裂癥患者存在嚴(yán)重的共情障礙。

2 精神分裂癥共情的神經(jīng)機(jī)制

2.1 神經(jīng)電生理學(xué)研究 目前關(guān)于精神分裂癥共情的神經(jīng)電生理研究較少，主要集中在疼痛共情的事件相關(guān)電位（event related potential，ERP）研究中。作為共情的一種表現(xiàn)形式，疼痛共情是指?jìng)€(gè)體對(duì)他人疼痛的感知和情緒反應(yīng)的能力[13]。研究表明，在疼痛共情刺激ERP早期成分和晚期成分上，精神分裂癥患者和正常被試之間差異顯著[9]。早期成分N110和晚期成分P3在疼痛共情中研究最多，它們分別對(duì)應(yīng)于情緒共享和認(rèn)知評(píng)估兩個(gè)過(guò)程[14]。GONZALEZ-LIENCRES等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，正常被試在中央?yún)^(qū)N110和頂區(qū)P1兩個(gè)情緒加工的早期成分上疼痛刺激與中性刺激誘發(fā)的波幅差異顯著，而穩(wěn)定期精神分裂癥患者則無(wú)顯著差異，且在額中央?yún)^(qū)P400和額區(qū)P3成分上，患者與正常被試之間波幅差異趨于顯著（P=0.07）。CORBERA等[13]的研究也發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在疼痛共情任務(wù)中無(wú)論是疼痛條件還是控制條件下在 N110、P180、N240成分上的波幅均低于正常被試，在P3成分中，患者在各刺激類(lèi)型（疼痛刺激與中性刺激）上誘發(fā)的波幅無(wú)顯著差異，而正常被試疼痛刺激誘發(fā)的波幅顯著高于中性刺激。IKEZAWA等[15]的研究進(jìn)一步證實(shí)，穩(wěn)定期精神分裂癥患者在疼痛共情任務(wù)中波幅較低，疼痛刺激誘發(fā)的波幅要高于中性刺激。目前關(guān)于共情ERP研究較少，尚未成熟，僅有的研究只能表明精神分裂癥患者在疼痛共情早期情緒感知和情緒反應(yīng)階段以及晚期的認(rèn)知評(píng)估階段可能功能受損，但是關(guān)于疼痛共情加工機(jī)制的特征還不明確。共情不僅包括疼痛共情，還有對(duì)面部情緒和人際關(guān)系的共情，未來(lái)研究可以開(kāi)發(fā)更多結(jié)合腦電研究的行為學(xué)范式，進(jìn)一步探討精神分裂癥尤其是首發(fā)患者共情加工機(jī)制的時(shí)間進(jìn)程特點(diǎn)。鑒于此類(lèi)特殊模型在精神分裂癥共情障礙機(jī)制中研究較少，目前多數(shù)研究是借助神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)探究其機(jī)制。

2.2 神經(jīng)影像學(xué)研究 磁共振技術(shù)在神經(jīng)精神疾病研究中應(yīng)用較早，特別是結(jié)構(gòu)成像在探究疾病神經(jīng)機(jī)制中應(yīng)用較為廣泛。精神分裂癥共情障礙與腦結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)，基于體素形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）可精確計(jì)算腦灰質(zhì)體積等形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)改變，可運(yùn)用在共情神經(jīng)機(jī)制的研究中。BENEDETTI等[16]通過(guò)VBM分析發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者右側(cè)顳葉的灰質(zhì)體積減少，灰質(zhì)體積與患者的共情表現(xiàn)呈正相關(guān)。MAAT等[17]也發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期患者前額葉和杏仁核灰質(zhì)體積減少，此外前額葉灰質(zhì)體積與共情任務(wù)能力呈正相關(guān)。這些研究結(jié)果表明，精神分裂癥共情損害與其額顳葉灰質(zhì)體積減少相關(guān)。有研究者認(rèn)為大腦皮質(zhì)厚度可能比灰質(zhì)體積更能反映細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征[18]。因此，通過(guò)皮質(zhì)厚度來(lái)探討共情腦機(jī)制成為一種新的方法。EHRLICH等[18]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者額葉、顳葉、頂下小葉以及枕葉皮質(zhì)厚度較低，且右側(cè)中間顳葉皮質(zhì)厚度與認(rèn)知功能相關(guān)。MASSEY等[19]通過(guò)結(jié)構(gòu)磁共振成像對(duì)臨床穩(wěn)定期精神分裂癥患者研究發(fā)現(xiàn)，其右側(cè)額下回（inferior frontal gyrus，IFG）、雙側(cè)腦島、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplementary motor area，SMA） 和 右 側(cè) 顳 頂 聯(lián) 合 區(qū) （temporoparietal junction，TPJ）的皮質(zhì)厚度顯著降低，且與共情相關(guān)，如IFG、腦島與情緒共情相關(guān)，而SMA、TPJ與認(rèn)知共情相關(guān)。這提示精神分裂癥共情相關(guān)腦區(qū)皮質(zhì)厚度降低可能參與共情損害的腦神經(jīng)機(jī)制。

除了結(jié)構(gòu)成像技術(shù)，功能磁共振研究在精神分裂癥共情障礙中也得到廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在完成共情任務(wù)時(shí)相關(guān)腦區(qū)激活明顯降低，尤其在認(rèn)知共情上更加明顯[2]。HORAN等[20]發(fā)現(xiàn)，臨床穩(wěn)定期精神分裂癥患者在IRI上的得分與共情相關(guān)腦區(qū)激活呈負(fù)相關(guān)。SMITH等[2]在穩(wěn)定期精神分裂癥患者功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）研究中發(fā)現(xiàn)，患者組在情緒觀點(diǎn)采擇（emotional perspective-taking，EPT）——認(rèn)知共情任務(wù)上的得分顯著低于正常對(duì)照組，并且在完成該任務(wù)時(shí)，右側(cè)TPJ、右側(cè)SMA、雙側(cè)IFG、右側(cè)楔前溝等腦區(qū)激活低于正常對(duì)照組。VISTOLI等[21]對(duì)穩(wěn)定期精神分裂癥患者疼痛共情的研究發(fā)現(xiàn)，患者組在想象他人疼痛時(shí)，雙側(cè)TPJ（延伸至前顳上溝）激活顯著低于正常對(duì)照組，這提示精神分裂癥患者觀點(diǎn)采擇能力受損可能與TPJ激活降低相關(guān)。此外，DERNTL等[11]通過(guò)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期患者組在情緒識(shí)別（emotion recognition，ER）、EPT 和情感反應(yīng)（affect response，AR）3個(gè)共情任務(wù)上得分均顯著降低，且完成ER任務(wù)時(shí)左側(cè)丘腦、雙側(cè)IFG等腦區(qū)激活減弱，完成EPT（共情認(rèn)知成分）任務(wù)時(shí)雙側(cè)IFG、右側(cè)楔前葉、右側(cè)丘腦等腦區(qū)激活減弱，完成AR（共情情緒成分）任務(wù)時(shí)雙側(cè)中扣帶回皮層、左側(cè)后扣帶回皮層、左側(cè)楔前葉等腦區(qū)激活減弱。因此，精神分裂癥患者在共情相關(guān)腦區(qū)，如額顳葉、眶額葉等，存在一定程度的功能激活異常，未來(lái)的研究需進(jìn)一步進(jìn)行探索驗(yàn)證。

功能連接研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在共情任務(wù)下，額葉皮層與其他腦區(qū)之間的功能連接存在異常，進(jìn)一步揭示精神分裂癥患者共情障礙機(jī)制[22]。EACK等[23]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期精神分裂癥患者在完成視覺(jué)觀點(diǎn)采擇任務(wù) （認(rèn)知共情）時(shí)，內(nèi)側(cè)前額葉—內(nèi)側(cè)顳葉之間存在異常功能連接。ABRAM等[22]通過(guò)靜息態(tài)fMRI探討穩(wěn)定期精神分裂癥患者額—顳葉功能連通性與認(rèn)知共情的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患者組與正常對(duì)照組之間在額顳葉的3條通路上（內(nèi)側(cè)前額葉—前扣帶回—顳上回—TPJ—顳極；內(nèi)側(cè)前額葉—前扣帶回—眶額葉；眶額葉—顳上回—TPJ—顳極）連通性沒(méi)有顯著差異，但是兩組在前兩個(gè)通路上的連通性與認(rèn)知共情顯著相關(guān)，正常對(duì)照組中與其呈正相關(guān)，患者組中呈負(fù)相關(guān)。以上研究結(jié)果均提示，精神分裂癥認(rèn)知共情受損可能與額—顳葉的功能連通性異常有關(guān)。綜上所述，神經(jīng)影像學(xué)研究提示精神分裂癥共情損害可能與腦結(jié)構(gòu)改變、腦功能激活降低和腦功能連通性異常有關(guān)，這些研究結(jié)果可作為未來(lái)識(shí)別精神分裂癥患者共情障礙的臨床參考依據(jù)。

2.3 遺傳學(xué)研究 精神分裂癥與遺傳因素密切相關(guān)。Meta分析顯示，認(rèn)知共情與情緒共情具有不同的病因，但都有適度的遺傳性[24]。研究表明，催產(chǎn)素是共情的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。MONTAG等[25]對(duì)穩(wěn)定期精神分裂癥患者研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素受體基因rs2254298位點(diǎn)上攜帶1個(gè)或者2個(gè)A等位基因的患者比攜帶2個(gè)G等位基因的患者顯示出更高的共情能力（情緒共情），這表明催產(chǎn)素受體基因rs2254298位點(diǎn)上的基因變異可能參與情緒共情加工。

多巴胺在社會(huì)互動(dòng)中的作用表明多巴胺能基因可能在共情中起關(guān)鍵作用，腦內(nèi)與多巴胺遞質(zhì)對(duì)應(yīng)的基因是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）基因，位于染色體 22q11.2區(qū)，既往研究表明該區(qū)域與精神分裂癥相關(guān)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，COMT基因變異對(duì)多巴胺能傳輸具有重要影響。POLETTI等[25]研究 COMT Val（108/158）Met基因型對(duì)精神分裂癥共情存在影響，相比于Met/Met攜帶者，攜帶Val/Val的穩(wěn)定期患者在IRI中個(gè)人痛苦分量表上得分更高，在執(zhí)行共情任務(wù)時(shí)前扣帶回皮層等共情相關(guān)腦區(qū)的激活更弱。因此，精神分裂癥患者共情損害可能與COMT基因變異引起的多巴胺能神經(jīng)傳遞異常相關(guān)。

另外，O’DONOVAN等[27]發(fā)現(xiàn)位于鋅指蛋白 804A（zincfinger protein 804A，ZNF804A）基因內(nèi)含子 2的rs1344706位點(diǎn)多態(tài)性與精神分裂癥密切相關(guān)。WALTER等[28]通過(guò)fMRI對(duì)攜帶精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)等位基因的健康人群研究發(fā)現(xiàn)，攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的被試，在完成認(rèn)知共情任務(wù)時(shí)背內(nèi)側(cè)前額葉、左側(cè)TPJ、后扣帶回皮層、左側(cè)IPL等腦區(qū)激活更弱，此外，攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的被試在額—顳葉、額—頂葉之間功能連接存在異常。這些結(jié)果說(shuō)明精神分裂癥的共情障礙與ZNF804基因多態(tài)性有關(guān)。因此，精神分裂癥共情障礙與催產(chǎn)素受體、多巴胺受體以及鋅指蛋白基因相關(guān)，具有一定的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。但由于研究較少，未來(lái)需要進(jìn)一步探索其他基因在精神分裂癥共情障礙中的作用。

3 小結(jié)與展望

共情損害是精神分裂癥常見(jiàn)、重要的臨床表現(xiàn)，但其發(fā)生機(jī)制仍不明確?；谏窠?jīng)電生理及影像學(xué)技術(shù)探究其損害的神經(jīng)機(jī)制具有重要意義，同時(shí)可為臨床干預(yù)提供理論依據(jù)。此外，未來(lái)研究可開(kāi)發(fā)新型行為學(xué)范式以區(qū)分共情不同成分，為臨床醫(yī)生識(shí)別精神分裂癥共情障礙患者提供基礎(chǔ)；結(jié)合神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，如經(jīng)顱磁刺激，精準(zhǔn)定位干預(yù)共情相關(guān)腦區(qū)，探索改善精神分裂癥患者共情障礙的新方法；建立精神分裂癥患者遺傳資源數(shù)據(jù)庫(kù)，尋找與共情相關(guān)易感基因，為揭示精神分裂癥共情障礙提供生物學(xué)基礎(chǔ)。

[1]BONFILS KA,LYSAKER PH,MINOR KS,et al.Empathy in schizophrenia：A meta-analysis of the Interpersonal Reactivity Index[J].Psychiatry Res,2017,249(1)：293-303.

[2]SMITH MJ,SCHROEDER MP,ABRAM SV,et al.Alterations in Brain Activation During Cognitive Empathy Are Related to Social Functioning in Schizophrenia[J].Schizophr Bull,2014,41(1)：211-222.

[3]BONFILS KA,MINOR KS,LEONHARDT BL,et al.Metacognitive self-reflectivity moderates the relationship between distress tolerance and empathy in schizophrenia[J].Psychiatry Res,2018,265：1-6.

[4]SHAMAY-TSOORY SG.The Neural Bases for Empathy[J].Neuroscientist,2010,17(1)：18-24.

[5]GREEN MF,HORAN WP,LEE J.Socialcognitionin schizophrenia[J].Nat Rev Neurosci,2015,16(10)：620-631.

[6]張鳳鳳,汪凱,董毅,等.精神分裂癥的共情障礙及其影響因素[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2010,36(5)：268-271.

[7]何宗嶺,黃吉林,李濤,等.首發(fā)精神分裂癥患者治療前后認(rèn)知功能損害的比較[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2013,39(7)：411-415.

[8]LEHMANN A,KATJA BAH?ESULAR K,BROCKMANN EM,et al.Subjective experience of emotions and emotional empathy in paranoid schizophrenia[J].Psychiatry Res,2014,220(3)：825-833.

[9]GONZALEZ-LIENCRES C,BROWN EC,TAS C,et al.Alterations in event-related potential responses to empathy for pain in schizophrenia[J].Psychiatry Res,2016,24：14-21.

[10]NAVARRA-VENTURA G,FERNANDEZ-GONZALO S,TURON M,et al.Gender Differences in Social Cognition：A Cross-Sectional Pilot Study of Recently Diagnosed Patients with Schizophrenia and Healthy Subjects[J].Can J Psychiatry,2017,1：706743717746661.

[11]DERNTL B,FINKELMEYER A,VOSS B,et al.Neural correlates of the core facets of empathy in schizophrenia[J].Schizophr Res,2012,136(1-3)：70-81.

[12]BONFILS KA,LYSAKER PH,MINOR KS,et al.Affective empathy in schizophrenia：a meta-analysis[J].Schizophr Res,2016,175(1-3)：109-117.

[13]CORBERA S,IKEZAWA S,BELL MD,et al.Physiological evidence of a deficit to enhance the empathic response in schizophrenia[J].Eur Psychiatry,2014,29(8)：463-472.

[14]DECETY J,YANG CY,CHENG Y.Physicians down-regulate their pain empathy response：an event-related brain potential study[J].Neuroimage,2010,50(4)：1676-1682.

[15]IKEZAWA S,CORBERA S,LIU J,et al.Empathy in electrodermal responsive and nonresponsive patients with schizophrenia[J].Schizophr Res,2012,142(1-3)：71-76.

[16]BENEDETTI F,BERNASCONI A,BOSIA M,et al.Functional and structural brain correlates of theory of mind and empathy deficits in schizophrenia[J].Schizophr Res,2009,114(1-3)：154-160.

[17]MAAT A,VAN HAREN NEM,BARTHOLOMEUSZ CF,et al.Emotion recognition and theory of mind are related to gray matter volume of the prefrontal cortex in schizophrenia[J].Eur Neuropsychopharmacol,2015,26(2)：255-264.

[18]EHRLICH S,BRAUNS S,YENDIKI A,et al.Associations of Cortical Thickness and Cognition in Patients With Schizophrenia and Healthy Controls[J].Schizophr Bull,2012,38(5)：1050-1062.

[19]MASSEY SH,STERN D,ALDEN EC,et al.Cortical thickness of neural substrates supporting cognitive empathy in individuals with schizophrenia[J].Schizophr Res,2016,179：119-124.

[20]HORAN WP,IACOBONI M,CROSS KA,et al.Self-reported empathy and neural activity during action imitation and observation in schizophrenia[J].Neuroimage Clin,2014,5：100-108.[21]VISTOLI D,LAVOIE MA,SUTLIFF S,et al.Functional MRI examination of empathy for pain in people with schizophrenia reveals abnormal activation related tocognitive perspective-taking but typical activation linked to affective sharing[J].J Psychiatry Neurosci,2017,42(4)：262-272.

[22]ABRAM SV,WISNER KM,FOX JM,et al.Fronto-Temporal Connectivity Predicts Cognitive Empathy Deficits and Experiential Negative Symptoms in Schizophrenia[J].Hum Brain Mapp,2016,38(3)：1111-1124.

[23]EACK SM,WOJTALIK JA,NEWHILL CE,et al.Prefrontal corticaldysfunction during visualperspective-taking in schizophrenia[J].Schizophr Res,2013,150(2-3)：491-497.

[24]KNAFO A,UZEFOVSKY F.Variation in empathy：The interplay of genetic and environmental factors[M].New York,NY：Guilford Press,2013.

[25]MONTAG C,BROCKMANN EM,LEHMANN A,et al.Association between Oxytocin Receptor Gene Polymorphisms and Self-Rated ‘Empathic Concern’ in Schizophrenia[J].PLoS One,2012,7(12)：e51882.

[26]POLETTI S,RADAELLI D,CAVALLARO R,et al.Catechol-O-methyltransferase (COMT)genotype biases neural correlates of empathy and perceived personal distress in schizophrenia[J].Compr Psychiatry,2013,54(2)：181-186.

[27]O'DONOVAN MC,CRADDOCK N,NORTON N,et al.Identification of loci associated with schizophrenia by genome-wide association and follow-up[J].Nat Genet,2008,40(9)：1053-1055.

[28]WALTER H,SCHNELL K,ERK S,et al.Effects of a genomewide supported psychosis risk variant on neural activation during a theory-of-mind task[J].Mol Psychiatry,2010,16(4)：462-470.