項燦宏，童翾

（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院 肝膽胰外科，北京 102218）

在過去的20年，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步和外科水平的提高，手術(shù)的效果和生存率已經(jīng)得到了逐步提高[1-2]，但對肝膽外科醫(yī)生而言，肝門部膽管癌的外科治療仍然是最為困難的挑戰(zhàn)之一，且從精準(zhǔn)外科的角度看其診斷和治療尚存在一定的不確定性。本文將對有關(guān)肝門部膽管癌外科治療的進(jìn)展和爭議加以簡要闡述。

1 肝門部膽管癌的定義

盡管“肝門部膽管癌”一詞已經(jīng)廣泛使用，但其確切定義尚存在爭議，這使得對比較不同文獻(xiàn)中的手術(shù)效果和生存率變得困難。臨床上肝門部膽管癌可能包括兩種類型的腫瘤：其中一種是“肝外型”，來自于大的肝門區(qū)膽管；另一種是“肝內(nèi)型”，其生長于肝內(nèi)而累及肝門部。有的學(xué)者認(rèn)為這兩種類型的腫瘤可以都?xì)w為肝門部膽管癌，因為它們有相似的膽管癌的表現(xiàn)和需要相似的手術(shù)方法；但有些中心認(rèn)為肝內(nèi)型腫瘤可能有不同的生物學(xué)行為，所以將肝內(nèi)型肝門部膽管癌排除在外[1]。Klatskin[3]在1965年最早詳細(xì)描述了13例肝門部膽管區(qū)腺癌的特征，其中3例患者中3例是直徑5～10 cm巨大的腫瘤，中心位于膽管的匯合部，浸入肝實(shí)質(zhì)內(nèi)較深，顯然這3個病例屬于肝內(nèi)型的肝門部膽管癌。有學(xué)者[4]比較了切除的肝外型（n=167）和肝內(nèi)型（n=83）肝門部膽管癌。肝內(nèi)型在手術(shù)時分期更晚，5年生存率稍差（20%vs.29%）。但是根據(jù)AJCC分期進(jìn)行分層后，相同分期的組間的生存率相似，由此認(rèn)為“肝門部”這一概念是可以成立的，因為彼此間的生物學(xué)行為和臨床決策沒有差別。在國內(nèi)，在中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組制定的肝門部膽管癌診斷和治療指南（2013版）中，肝門部膽管癌定義為累及肝總管、左右肝管及其匯合部的膽管黏膜上皮癌[5]。目前國內(nèi)外關(guān)于肝門部膽管癌的定義尚不統(tǒng)一，在閱讀文獻(xiàn)和比較手術(shù)效果時需要加以鑒別。

2 肝門部膽管癌的分期

Bismuth-Corlette分型在臨床已得到廣泛使用[6]。盡管經(jīng)常被錯誤理解、但筆者也認(rèn)為它對肝門部膽管癌而言不是一個分期系統(tǒng)，其最初是作為一個基于解剖學(xué)因素的手術(shù)決策的指導(dǎo)，主要反映膽管癌在膽管樹軸向的進(jìn)展范圍。解剖學(xué)的標(biāo)志點(diǎn)為左右肝管匯合部和雙側(cè)二級分支的匯合部，即累及一側(cè)膽管二級分支為III型，而累及雙側(cè)膽管二級分支為IV型。這一分型對指導(dǎo)手術(shù)方式有意義，但是與生存率沒有相關(guān)性。

AJCC分期已經(jīng)在世界各地得到廣泛使用。就T分期而言，第八版將第七版中的Bismuth-Corlette IV型從T4中剔除，表明Bismuth-Corlette分型對預(yù)后的影響無顯著性差異，體現(xiàn)了外科治療水平的提高，膽管癌累及雙側(cè)二級膽管不再是手術(shù)禁忌。在第八版中區(qū)域淋巴結(jié)除肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)外還增加了胰頭后方的淋巴結(jié)，更為重要的是N分期不再以部位區(qū)分而是代之以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目，因為有證據(jù)表明，在存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位的遠(yuǎn)近對預(yù)后沒有影響，但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總數(shù)不少于4枚的患者生存率明顯低于不多于3枚者。在疾病的綜合分期中，將T分期下調(diào)而N分期上調(diào)，表明外科技術(shù)的進(jìn)步提高了對局部進(jìn)展期腫瘤的療效但是伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的長期預(yù)后仍然不理想，仍需要多學(xué)科的參與才能提高治療效果。但是，第八版TNM分期對手術(shù)可切除性的判斷沒有可操作性。

另一個首先在美國使用的MSKCC分期系統(tǒng)目的是選擇合適的患者進(jìn)行手術(shù)，其基于腫瘤的位置和膽管的受累程度、門靜脈侵犯、肝葉萎縮，未提及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況[7]。盡管這一系統(tǒng)被認(rèn)為與可切除性及生存率有關(guān)，但是MSKCC分期中可切除的概念與現(xiàn)在的可切除的概念不相符，且這一分型僅僅根據(jù)的是一個單位的數(shù)據(jù)。

近來，Deoliveira等[8]推出了一個有關(guān)于肝門部膽管癌的新的分期系統(tǒng)，以便將現(xiàn)有的病例報告標(biāo)準(zhǔn)化。該分期對膽管癌腫的部位和形態(tài)，門靜脈、肝動脈受累狀況，預(yù)留肝臟體積，并存肝實(shí)質(zhì)病變，淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等病例要素給予了全面評估和表述。該分期的登記系統(tǒng)已經(jīng)上線，但是有學(xué)者[9]認(rèn)為該分期仍然有一些缺陷。第一，這個新的系統(tǒng)不是一個分期系統(tǒng)而更僅僅像一個描述性的登記，因為其分期的數(shù)字與腫瘤侵犯的嚴(yán)重程度并不相關(guān)。另一個嚴(yán)重的問題是對血管侵犯程度的評估。相應(yīng)的分型數(shù)字描述門靜脈和肝動脈的受累情況與體內(nèi)的實(shí)際情況不相符。

3 影像學(xué)檢查

MDCT現(xiàn)在已經(jīng)成為診斷肝門部膽管癌最重要的工具，其對其對門靜脈受累評估的正確率接近90%，對動脈侵犯的正確率高達(dá)90%[10]。MDCT也可以用于肝門部膽管癌的縱向浸潤范圍的判斷，增厚的膽管壁有強(qiáng)化表現(xiàn)時，接近80%的患者可以準(zhǔn)確判斷出腫瘤在膽管樹內(nèi)的浸潤范圍[11]。重要的是MDCT應(yīng)該在膽管引流前進(jìn)行，因為引流管的存在會顯著影響對膽管壁厚度和膽管壁強(qiáng)化的判斷，而這些是對縱軸方向進(jìn)展程度判斷的關(guān)注點(diǎn)。MRI及MRCP的優(yōu)勢在于可以清晰顯示腫瘤在肝內(nèi)膽管的浸潤范圍，同時在區(qū)分肝門區(qū)病變的性質(zhì)方面具有更高的特異性。MRI的劣勢在于其缺乏對血管侵犯的準(zhǔn)確性。另一個MRI的劣勢在于其檢查序列的復(fù)雜性，為獲得滿意的圖像需要患者很好地配合[12]。

與此同時，MDCT對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測能力尚無法令人滿意，其敏感性只有大約50%[10]。PET對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測能力可能有限，假陽性來自于炎癥；假陰性來自高度的成纖維反應(yīng)，需要進(jìn)一步研究以澄清PET對檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值[13]。

影像學(xué)評估近年來一個主要的進(jìn)展是三維重建技術(shù)的進(jìn)步。通過對肝臟、肝內(nèi)脈管結(jié)構(gòu)和病灶進(jìn)行三維重建，可以客觀、立體、全面地再現(xiàn)肝臟脈管解剖結(jié)構(gòu)、癌腫浸潤范圍、癌腫與重要脈管結(jié)構(gòu)幾何關(guān)系。肝門部膽管癌的術(shù)前評估已經(jīng)進(jìn)入“肝段”時代，肝門區(qū)門靜脈的變異相對較少，但膽管的匯合和肝動脈的走行變異較多，需要利用三維重建軟件仔細(xì)了解它們的走行和空間關(guān)系至肝段水平。作為數(shù)字醫(yī)學(xué)的終端，3D打印技術(shù)將數(shù)字精度擴(kuò)展到實(shí)體世界，有助于手術(shù)決策和手術(shù)操作，同時使外科醫(yī)生跳出了“憑空想象”的窘境，將成為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)手術(shù)的巨大推力。

4 術(shù)前評估

術(shù)前需要評估：癌腫累及膽管樹的部位和范圍、門靜脈和肝動脈受累狀況、肝實(shí)質(zhì)損害嚴(yán)重程度、預(yù)留肝臟功能性體積、局部淋巴結(jié)和神經(jīng)叢轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素均能影響肝門部膽管癌的可切除性及手術(shù)方式選擇。在術(shù)前評估肝門部膽管癌可切除性時應(yīng)注意以下幾個要點(diǎn)：⑴ 癌腫病理邊際與近端膽管切離極限點(diǎn)的關(guān)系。一般情況下，段肝管是近端肝管切離的極限點(diǎn)，段肝管切除后其近端肝管是難以重建的。右側(cè)肝切除時，左側(cè)膽管分離的極限點(diǎn)位于門靜脈矢狀部（U點(diǎn)）左緣B2與B3的根部；左側(cè)肝切除時，膽管分離的極限點(diǎn)在門靜脈的右前支、右后支分叉部（P點(diǎn)）附近B6與B7的根部；⑵ 預(yù)留肝臟血管結(jié)構(gòu)的完整性。門靜脈切除的肝側(cè)極限點(diǎn)是其三級分支的起始部，而肝動脈切除的肝側(cè)極限點(diǎn)則是其二級分支；⑶ 預(yù)留肝臟的功能狀態(tài)。預(yù)留肝臟的功能性體積必須不小于患者的必需功能性肝體積，這是安全肝切除的前提條件。持續(xù)重度梗阻性黃疸可導(dǎo)致肝臟功能的損害，但對阻塞性黃疸狀態(tài)下肝臟儲備功能的評估及相應(yīng)的必需功能性肝體積的判斷尚缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)。目前只能采用CT和/或MRI圖像，計算按預(yù)定切除方案后剩余的肝臟體積占全肝體積或標(biāo)準(zhǔn)肝體積的百分比，結(jié)合肝臟是否存在基礎(chǔ)病變、膽道梗阻的時程和范圍、血清膽紅素水平、膽道引流后吲哚氰綠（ICG）清除試驗等綜合評價預(yù)留肝臟的體積和功能。一般認(rèn)為對于梗阻性黃疸的病例，預(yù)留肝臟的功能性肝體積應(yīng)不小于全肝體積的40%[5]。

5 術(shù)前膽道引流

術(shù)前膽道引流的適應(yīng)證尚存在一定爭議，較為明確的指征包括：伴有黃疸且術(shù)前需要進(jìn)行抗腫瘤治療；伴有膽管炎；營養(yǎng)不良、肝功能不全或有黃疸升高導(dǎo)致的腎功能不全；預(yù)定行門靜脈支栓塞前。術(shù)前膽道引流的方法主要有PTBD及ENBD。PTBD作為一種惡性腫瘤梗阻治療的手段已經(jīng)得到廣泛使用。PTBD早期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一是血管損傷，這種并發(fā)癥有時導(dǎo)致手術(shù)無法進(jìn)行；晚期的嚴(yán)重并發(fā)癥主要是腫瘤的種植，文獻(xiàn)[14-15]報告的發(fā)生率分別為5.2%和1.7%?？紤]到PTBD潛在的風(fēng)險，有學(xué)者[16]推薦對肝門部膽管癌的患者進(jìn)行膽道引流時，首選在預(yù)留肝葉內(nèi)留置單側(cè)的ENBD，僅僅當(dāng)內(nèi)鏡引流不可行時才進(jìn)行PTBD。

放置自膨脹性金屬支架是作為不可切除腫瘤的姑息性治療方法。肝膽外科醫(yī)生強(qiáng)烈建議在有切除可能性的情況下不應(yīng)放置金屬支架，因為這將導(dǎo)致其后的“拯救性”手術(shù)非常困難[17]。

6 選擇性門靜脈支栓塞

選擇性門靜脈支栓塞術(shù)通過增加預(yù)留肝臟的體積和避免術(shù)后預(yù)留肝臟門靜脈壓力的突然升高，目的在于減少術(shù)后的肝功能不全，許多學(xué)者[18-19]已經(jīng)確認(rèn)其對肝門部膽管癌大范圍肝切除有效性。栓塞的途徑分為經(jīng)回結(jié)腸靜脈插管和經(jīng)皮經(jīng)肝途徑進(jìn)行，后者又可以分為同側(cè)法和對側(cè)法，一般首選同側(cè)法。末梢側(cè)門靜脈支的栓塞采用混合凝血酶的明膠海綿、PVA顆?；驘o水酒精，門靜脈支主干根部的栓塞采用彈簧圈。栓塞后預(yù)留肝臟體積可增加10%左右，而利用動態(tài)SPECT99mTcGSA顯像技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)預(yù)留肝臟的功能可增加21.4%[20]。

7 手術(shù)治療

根據(jù)肝門部膽管癌在膽管樹及其周圍組織和區(qū)域性淋巴結(jié)和神經(jīng)叢內(nèi)浸潤轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，我們推薦圍肝門切除作為根治肝門部膽管癌的基本內(nèi)容，包括：⑴ 膽管軸向近端距腫瘤邊緣≥5 mm，遠(yuǎn)端位于胰頭上緣。同時以膽管為軸心，切除直徑為15 mm范圍內(nèi)的肝實(shí)質(zhì)及全尾狀葉；⑵ 廓清區(qū)域淋巴結(jié)及神經(jīng)叢；⑶ 受累血管的切除重建[21]。單獨(dú)的圍肝門切除適用于Bismuth-Corlette I、II型的病例，癌腫的侵襲范圍介于P點(diǎn)和U點(diǎn)以內(nèi)；受累血管可以切除重建；肝葉無萎縮；肝內(nèi)無轉(zhuǎn)移。圍肝門切除聯(lián)合肝葉切除適用于Bismuth-Corlette III、IV型的病例。

聯(lián)合門靜脈切除重建在領(lǐng)先的肝膽中心已經(jīng)成為常規(guī)，其臨床價值已經(jīng)得到很多研究的確認(rèn)[22-23]。

隨著外科技術(shù)的進(jìn)展，從肝臟移植中得到的經(jīng)驗已經(jīng)促進(jìn)了肝動脈切除重建的開展。這些進(jìn)展鼓勵一些激進(jìn)的肝膽外科醫(yī)生對局部侵犯明顯的腫瘤去嘗試這一困難的切除。但是先前的研究發(fā)現(xiàn)效果欠佳，不推薦對肝門部膽管癌聯(lián)合肝動脈的切除[23-24]。2010年名古屋大學(xué)的研究小組報告了聯(lián)合切除重建肝動脈和門靜脈及大范圍肝切除治療肝門部膽管癌的經(jīng)驗（n=50），發(fā)現(xiàn)手術(shù)的病死率為可以接受的2%，5年生存率可以達(dá)到30%[25]。盡管聯(lián)合肝動脈切除重建的臨床價值尚屬于爭論，但是這一結(jié)果令人鼓舞，可以選擇性進(jìn)行這一技術(shù)難度非常大的手術(shù)。

聯(lián)合大范圍肝切除及胰十二指腸切除（HPD）用于下列一些情況：腫瘤廣泛浸潤整個肝外膽管；表層擴(kuò)展；胰腺十二指腸區(qū)域的大的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在大約20年前，HPD的病死率報告為13%～60%[26-27]，現(xiàn)在其病死率已經(jīng)顯著下降至5%[28]，甚至有病死率為0的報告[29]。HPD對治療廣泛浸潤的腫瘤而言是一個重要的手術(shù)方式，否則它是不可根治的。它有望成為繼肝切除、膽管切除和胰腺切除后的針對膽管癌的第4種標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。

Mayo小組報告了對不可切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的肝門部膽管癌患者成功進(jìn)行新輔助化療和肝臟移植的結(jié)果，這種多學(xué)科的治療獲得了63%的5年生存率[30]。但有學(xué)者[31]認(rèn)為符合Mayno標(biāo)準(zhǔn)的IV型的患者伴有或不伴有聯(lián)合血管切除（符合Mayo的不可切除的標(biāo)準(zhǔn)）的5年生存率可達(dá)60.4%，與這些移植的患者的生存率相似。

8 輔助性治療

對膽管癌的輔助化療的研究較少。Takada等[32]在一個RCT研究中比較了輔助化療（絲裂霉素C聯(lián)合5-FU）與單獨(dú)手術(shù)的效果，對象是接受了根治手術(shù)的膽管癌患者，但是沒有取得陽性的結(jié)果。一些RCT 研究認(rèn)為以gemcitabine為基礎(chǔ)的化療可以使無法切除的和復(fù)發(fā)的患者獲益[33-34]。在一個輔助的設(shè)計中，Murakami等[35-36]報告聯(lián)合使用gemcitabine和S-1可以提高膽管癌切除后的生存率，化療和非化療患者的5年生存率分別是57%和24%（P=0.001）。目前對膽管斷端陽性或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的肝門部膽管癌患者給予輔助性放化療。對無法切除腫瘤的患者，如不適合進(jìn)行肝臟移植則考慮給予放化療。對局部復(fù)發(fā)的患者則考慮予以化療。

9 總 結(jié)

肝門部膽管癌是一種少見的但是非常具有挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤，盡管新近發(fā)表的治療結(jié)果令人鼓舞，但考慮到腫瘤治療的復(fù)雜性和術(shù)后的高復(fù)發(fā)率，需要外科、移植、內(nèi)鏡、放射科、腫瘤和放療團(tuán)隊的共同努力以達(dá)到最好的治療效果。

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