胃食管反流病內(nèi)鏡治療進(jìn)展

孫金山 綜述 聶占國(guó) 審校

(新疆軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，烏魯木齊 830011)

胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease，GERD)是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病。其發(fā)生機(jī)制主要是食管抗反流機(jī)制缺陷，如食管下括約肌(lower esophageal sphincter,LES)功能障礙和食管體部運(yùn)動(dòng)異常等。GERD典型癥狀有燒心、反流，非典型癥狀有胸痛、反胃、咳嗽、咽喉炎、哮喘等，影響患者生活質(zhì)量。

以質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)為核心的藥物治療可使大多數(shù)GERD癥狀緩解，但仍有10%～40%的患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)PPI治療無(wú)效或癥狀不能完全緩解[1]。對(duì)于難治性GERD，腹腔鏡胃底折疊術(shù)是目前公認(rèn)的術(shù)式，但其并發(fā)癥仍較高，包括持續(xù)性吞咽困難、膈肌無(wú)力、腹脹、胃排空延遲等。GERD內(nèi)鏡治療具有微創(chuàng)、安全、有效緩解癥狀等優(yōu)勢(shì)，逐漸受到重視。本文就近年GERD內(nèi)鏡治療進(jìn)展綜述如下。

1 內(nèi)鏡下注射治療

內(nèi)鏡下于胃食管連接處(gastroesophageal junction,GEJ)黏膜下注射生物相容性物質(zhì)或聚合物材料，以增加LES壓力，達(dá)到抗反流的目的。根據(jù)注射材料的不同，包括Enteryx法、GateKeeper法、Plexiglas法和Durasphere法。

1.1 Enteryx法

Enteryx是由8%聚乙二烯、30%鉬粉和二甲基亞砜組成的可注射填充材料，當(dāng)其與機(jī)體組織接觸時(shí)，迅速形成海綿狀團(tuán)塊，最終成為不可移動(dòng)的纖維膜。該法在2003年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于GERD治療，但因嚴(yán)重并發(fā)癥(食管膿腫、食管穿孔、腹腔動(dòng)脈栓塞、主動(dòng)脈穿孔后死亡等)于2005年停止用于GERD治療[2]。

1.2 GateKeeper法

GateKeeper是一種以聚丙烯腈為主的水凝膠假體。該法在GEJ黏膜下層植入可膨脹的水凝膠假體，人工形成LES屏障，從而增加LES壓力。GateKeeper注射后可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，包括嚴(yán)重胸痛、食管穿孔、胸腔積液等。目前該產(chǎn)品已停止研發(fā)和臨床應(yīng)用[2]。

1.3 Plexiglas法

該法是采用一種生物相容的、耐降解的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)微球，內(nèi)鏡下注射于LES黏膜下層，引起輕度炎癥反應(yīng)并使局部膨脹，從而增加LES的厚度和壓力，減少一過(guò)性LES松弛(transient LES relaxationt,tLESR)。Feretis等[3]對(duì)10例難治性GERD行內(nèi)鏡下PMMA注射治療，術(shù)后中位隨訪14.5月，GERD癥狀嚴(yán)重度評(píng)分、食管酸暴露時(shí)間(esophageal acid exposure time,EAET)均顯著改善，其中7例停用PPI。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該法可有效增強(qiáng)胃-食管抗反流屏障，微球直徑增加至125 μm可預(yù)防其由注射部位向其他器官組織(局部淋巴結(jié)、肝、肺等)遷移[4]。該法安全性有待評(píng)估，操作方法尚需進(jìn)一步規(guī)范和細(xì)化。

1.4 Durasphere法

該法是采用一種主要由熱解碳衣鋯珠組成的無(wú)菌填充材料，內(nèi)鏡下注射于食管齒狀線附近4個(gè)象限的黏膜下層，增加LES壓力。Ganz等[5]報(bào)道該法治療10例輕～中度GERD，耐受性良好，無(wú)吞咽困難發(fā)生，9例隨訪12個(gè)月，8例PPI用量減少50%以上，其中6例停用PPI，平均DeMeester評(píng)分由治療前的44.5降至26.5，4例pH值恢復(fù)正常,無(wú)食管炎，無(wú)注射部位糜爛、潰瘍或塌陷，無(wú)注射材料遷移或脫落。Durasphere法治療的有效性和安全性尚需進(jìn)一步證實(shí)。

2 Stretta射頻消融術(shù)

Stretta射頻消融術(shù)是在內(nèi)鏡下將帶有球囊探頭的射頻導(dǎo)管經(jīng)活檢孔道送至齒狀線附近，將球囊上展開(kāi)的4個(gè)針樣電極刺入GEJ固有肌層中，釋放射頻能量產(chǎn)生熱能，約60 s后使該區(qū)域肌肉組織達(dá)到目標(biāo)溫度(85 ℃)，射頻發(fā)生器停止能量輸入并啟動(dòng)散熱，通過(guò)重復(fù)上述過(guò)程引起組織破壞、再生，從而增加LES的厚度和壓力；同時(shí)，射頻能量可破壞食管肌層迷走神經(jīng)節(jié)，阻斷tLESR。因此，Stretta射頻消融術(shù)可有效防止胃酸反流，降低食管對(duì)酸反流的敏感性[6,7]。

該法在2000年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于GERD治療，其有效性和安全性被多項(xiàng)研究[8～10]證實(shí)。一項(xiàng)納入217例難治性GERD長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究[9]顯示，72%患者GERD相關(guān)健康生活質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分(GERD-health-related quality of life,GERD-HRQL)獲得改善，50%以上患者PPI減量；更重要的是，在85%接受活檢的患者中觀察到Barrett化生消退。一項(xiàng)納入18項(xiàng)研究1441例的meta分析[10]顯示，Stretta射頻消融術(shù)顯著改善患者燒心癥狀和GERD-HRQL；EAET De-Meester評(píng)分由術(shù)前44.4降至術(shù)后28.5(P=0.007)。美國(guó)消化內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會(huì)指南[11]建議在GERD患者中選擇性使用射頻消融術(shù)治療。

Stretta射頻消融術(shù)缺點(diǎn)是不同研究的治療有效率存在較大差異(16%～86%)，且客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)(如標(biāo)準(zhǔn)化EAET)改善率低。術(shù)后長(zhǎng)期隨訪表明，僅有約40%的患者能夠停用PPI[9]。同時(shí)，具有較大食管裂孔疝和嚴(yán)重食管炎的患者不宜行射頻消融治療。

3 內(nèi)鏡下腔內(nèi)胃底折疊和縫合術(shù)

3.1 EndoCinch縫合器

該裝置在2000年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于GERD治療，經(jīng)胃鏡置入縫合囊和線結(jié)推進(jìn)器，在GEJ折疊黏膜形成皺褶，從而增加LES壓力，阻擋胃內(nèi)容物反流。Schwartz等[12]的研究(手術(shù)組、假手術(shù)組、觀察組各20例)表明，該法只能短期改善反流、燒心癥狀，不能減少酸反流次數(shù)和EAET。上述研究入組患者4年后再次評(píng)估[13]，80%的患者再次依賴(lài)PPI，而64%的患者治療失敗(PPI用量超過(guò)術(shù)前用量的50%或再次接受其他術(shù)式治療)。EndoCinch法長(zhǎng)期療效不佳(可能與縫結(jié)脫落有關(guān))，操作難度大，目前幾乎不再用于臨床。

3.2 Plicator全層縫合器

改良的全層縫合器于2007年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床。該裝置包括折疊器、螺旋形回縮導(dǎo)管、牽引器和能送折疊器進(jìn)入胃腔的套管。內(nèi)鏡下將全層胃組織牽引進(jìn)入折疊器內(nèi)，結(jié)扎部分胃組織，形成一個(gè)漿膜對(duì)漿膜的全層抗反流褶皺。多項(xiàng)研究[14～16]證實(shí)，Plicator全層縫合術(shù)可改善GERD反流癥狀，減少對(duì)PPI的依賴(lài)。術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，主要有發(fā)熱、腹痛、咽炎等，嚴(yán)重的可引起穿孔、氣胸、胸腔積液，甚至死亡，限制了其臨床應(yīng)用[17]。

3.3 EsophyX裝置

該裝置2007年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于GERD治療，目前多用于經(jīng)口無(wú)創(chuàng)胃底折疊術(shù)(transoral incisionless fundoplication，TIF)。EsophyX裝置由360°旋轉(zhuǎn)的牽引器、固定器和可通過(guò)內(nèi)鏡的導(dǎo)管裝置組成，內(nèi)鏡下將GEJ全層組織通過(guò)牽引器旋轉(zhuǎn)下拉4～5 cm并加固固定(一次手術(shù)約置入20枚固定器)，從而增加LES長(zhǎng)度，使食管和胃底組織相互融合并形成一個(gè)胃腔內(nèi)全層折疊的抗反流瓣，然后通過(guò)270°～310°旋轉(zhuǎn)，達(dá)到治療食管裂孔疝、增加LES壓力的目的。

一項(xiàng)納入18項(xiàng)研究963例的meta分析[18]顯示，與PPI組或假手術(shù)組比較，TIF組總反流次數(shù)減少，但EAET無(wú)明顯改善，且長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中PPI用量隨時(shí)間逐步增加。Testoni等[19]對(duì)50例TIF術(shù)后隨訪6年，認(rèn)為T(mén)IF療效持久，PPI停用或減半服用的患者在術(shù)后2年和3年后分別為87.8%和84.4%。Toomey等[20]研究表明，TIF與抗反流手術(shù)(Nissen和Toupet折疊術(shù))在降低GERD患者癥狀發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度方面療效相近，但TIF組手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間顯著縮短。與抗反流手術(shù)比較，TIF的優(yōu)勢(shì)包括微創(chuàng)、可在門(mén)診施行、并發(fā)癥少、必要時(shí)可再次行抗反流手術(shù)修正等[21]。TIF嚴(yán)重并發(fā)癥如穿孔、氣胸、出血等罕見(jiàn)[22]。

3.4 SRS系統(tǒng)

SRS系統(tǒng)(SRS Endoscopic Stapling System)亦稱(chēng)MUSE(Medigus Ultrasonic Surgical Endostapler)，由以色列Medigus公司開(kāi)發(fā)，主要由1個(gè)外科縫合器和1個(gè)微型超聲內(nèi)鏡構(gòu)成。在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下，將內(nèi)鏡置于指定位置，通過(guò)螺絲釘將鐵砧和釘盒緊密鎖在一起，將胃底與食管下段行漿膜對(duì)漿膜的折疊，發(fā)揮抗反流作用。該法在2014年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床。Danalioglu等[23]的研究包括11例MUSE胃底折疊術(shù)和16例腹腔鏡胃底折疊術(shù)，隨訪6個(gè)月，GERD-HRQL評(píng)分分別較術(shù)前下降87%和64%，MUSE胃底折疊術(shù)短期療效顯著。其后一項(xiàng)納入66例的多中心研究[24]顯示，MUSE胃底折疊術(shù)后6個(gè)月73%的患者(48/66)GERD-HRQL評(píng)分改善，64%的患者(42/66)停用PPI；術(shù)后6個(gè)月，EAET亦減少。Kim等[25]研究表明，MUSE胃底折疊術(shù)后4年有69.4%(25/36)的患者停用PPI。以上研究結(jié)果令人鼓舞，但臨床應(yīng)用時(shí)間短，其長(zhǎng)期療效和安全性尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 抗反流黏膜切除術(shù)(anti-reflux mucosectomy，ARMS)

其原理是賁門(mén)黏膜切除后，黏膜愈合并纖維瘢痕形成，使胃食管閥瓣收縮和重建，從而減少胃食管反流。ARMS可通過(guò)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)或內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)完成。操作步驟：第1步，標(biāo)記要切除的黏膜，通常將賁門(mén)小彎側(cè)的黏膜做新月形切除，而在大彎側(cè)保留約2 cm寬的黏膜；第2步，黏膜下注射；第3步，黏膜切除(ESD或EMR)。操作過(guò)程中應(yīng)避免環(huán)周黏膜切除，防止術(shù)后狹窄。

2003年Satodate等[26]首次報(bào)道一個(gè)短節(jié)段型Barrett食管伴高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者在行環(huán)周EMR過(guò)程中，將賁門(mén)部約2 cm寬的黏膜同時(shí)切除，愈合后賁門(mén)部纖維化瘢痕形成，LES壓力增加，反流癥狀和標(biāo)準(zhǔn)化24 h食管pH值均得到改善，術(shù)后10余年未再服用PPI。2014年Inoue等[27]的納入10例ARMS的隊(duì)列研究顯示，術(shù)后燒心及反流癥狀(DeMeester評(píng)分)明顯緩解，24 h食管pH值<4的時(shí)間由29.1%降至3.1%，內(nèi)鏡檢查時(shí)胃食管閥瓣分級(jí)改善，10例術(shù)后均停用PPI。ARMS安全性好，如有大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)其療效，將來(lái)可能廣泛用于GERD治療。

5 其他

LES電刺激治療(LES electrical stimulation therapy，LES-EST)是經(jīng)腹腔鏡將雙電極脈沖式刺激器置于LES，通過(guò)電刺激方式維持正常的LES功能，增加LES壓力，從而達(dá)到治療GERD的目的。LinX抗反流系統(tǒng)用于食管括約肌磁性增強(qiáng)(magnetic sphincter augmentation，MSA)治療，由一連串鈦珠和磁芯構(gòu)成，通過(guò)腹腔鏡置于LES，形成雙重壓力帶(LES壓力+磁力帶壓力)，增強(qiáng)LES抗反流屏障功能。

上述2種腹腔鏡治療GERD的方法安全、有效，研究結(jié)果令人鼓舞[28～31]。通過(guò)改良裝置或使用經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)(natural orifice transluminal endoscopic surgery,NOTES)等方式，內(nèi)鏡下完成LES電刺激治療或LinX抗反流系統(tǒng)MSA治療，將來(lái)可能成為GERD內(nèi)鏡治療的重要方向。

6 小結(jié)

GERD內(nèi)鏡下治療相對(duì)外科手術(shù)具有微創(chuàng)、恢復(fù)快、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，已成為PPI治療和外科抗反流手術(shù)的有效補(bǔ)充。上述內(nèi)鏡技術(shù)廣泛用于臨床實(shí)踐之前，仍需更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性、有效性、持久性，明確其與外科抗反流手術(shù)治療的成本效益比，并通過(guò)篩選預(yù)測(cè)因子等方法為不同亞群GERD患者制定最優(yōu)治療方案，以期實(shí)現(xiàn)每位GERD患者治療獲益的最大化。

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