白煜佳，許頂立

1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），它的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物纈沙坦[1]。研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者死亡率和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于依那普利[2]。

腦啡肽酶是一種能夠降解包括利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)素緩激肽、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等多種內(nèi)源性血管活性肽的蛋白酶[3]。其中，利鈉肽被認(rèn)為在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。早期研究表明外源性利鈉肽大部分被降解，而抑制腦啡肽酶可以升高心力衰竭患者的利鈉肽水平。因此，通過(guò)腦啡肽酶抑制劑來(lái)提高利鈉肽水平，可能成為治療心力衰竭的新靶點(diǎn)。但是，腦啡肽酶抑制劑candoxatril和ecadotril的臨床研究均未獲得預(yù)期的療效[4，5]。相關(guān)研究認(rèn)為，腦啡肽酶有多種底物，且發(fā)揮著相反的生物學(xué)作用，其中血管緊張素Ⅱ水平升高可能抵消了利鈉肽系統(tǒng)的有益作用[6]。

研究證實(shí)，血管肽酶抑制劑（VPI）奧馬曲拉對(duì)血管緊張素受體及腦啡肽酶具有同等的抑制及親和效力。IMPRESS試驗(yàn)比較了心力衰竭患者應(yīng)用奧馬曲拉和賴諾普利，在死亡、住院或因心力衰竭加重停用藥物的復(fù)合終點(diǎn)的差異。結(jié)果顯示，奧馬曲拉療效較好，同時(shí)改善紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)優(yōu)于賴諾普利[7]。繼這些有前景的研究結(jié)果之后，OVERTURE試驗(yàn)在慢性心力衰竭患者中比較了奧馬曲拉和依那普利。遺憾的是，研究者未發(fā)現(xiàn)奧馬曲拉在主要終點(diǎn)上（死亡或因心力衰竭住院而需要靜脈用藥）優(yōu)于依那普利[8]。此外，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)奧馬曲拉安全性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，與單純抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）相比，重度血管性水腫發(fā)生率相對(duì)較高，尤其是在非裔美國(guó)人和吸煙者中[9]。另外一項(xiàng)納入25 302例受試者、隨機(jī)、活性藥物對(duì)照、多中心試驗(yàn)（OCTAVE），同樣顯示奧馬曲拉血管性水腫發(fā)生率更高，且在治療早期出現(xiàn)[10]。最終，奧馬曲拉未能獲得FDA批準(zhǔn)上市。

究其原因在于，奧馬曲拉同時(shí)抑制三種降解緩激肽的關(guān)鍵酶：ACE、氨基肽酶P、腦啡肽酶，導(dǎo)致了緩激肽升高，使血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)升高[8，10]。因此，腦啡肽酶抑制劑與其他類型的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑聯(lián)合，可能會(huì)是更合適的方法。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦的開發(fā)提供了有益的血管緊張素受體與腦啡肽酶的抑制作用，而不是抑制氨基肽酶P，理論上與奧馬曲拉相比具有較低的血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)[11]。在這樣的前提下，第一個(gè)ARNI類藥物沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)入了臨床研究階段。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性評(píng)估

沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性和不良事件率的來(lái)源主要來(lái)自PARADIGM-HF試驗(yàn)[2]。該試驗(yàn)在導(dǎo)入期包含了2周的依那普利治療期和4～6周的沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療期，以確保藥物的耐受性。在導(dǎo)入期有12%的患者因不良事件退出研究，其中依那普利組有591例（5.6%），沙庫(kù)巴曲纈沙坦組有547例（5.8%）。依那普利組和沙庫(kù)巴曲纈沙坦組不良事件主要為腎功能不全（1.7% vs 1.8%）、高鉀血癥（1.7% vs 1.3%）、癥狀性低血壓（1.4% vs 1.7%）。在隨機(jī)雙盲治療期間，依那普利組12.2%患者停止治療，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組為10.7%。部分患者報(bào)告了血管性水腫，但無(wú)嚴(yán)重血管性水腫。此外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦還可能與癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生有關(guān)[2]。

另外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不得在妊娠期患者使用，并且由于缺乏試驗(yàn)證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦是否會(huì)在乳汁中排泄，也不建議在哺乳期使用。

2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與血管性水腫

血管性水腫相關(guān)問(wèn)題備受關(guān)注。根據(jù)PARADIGM-HF研究，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組中19例患者和依那普利組中10例患者（P=0.13）經(jīng)盲態(tài)裁定證實(shí)發(fā)生了血管性水腫。在未治療，僅使用抗組胺藥、兒茶酚胺或糖皮質(zhì)激素且未住院，住院且無(wú)氣道損傷三個(gè)亞組分析中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組發(fā)生例數(shù)均稍高于依那普利組，但兩組間均沒(méi)有顯著性差異；兩組均沒(méi)有患者因嚴(yán)重血管性水腫發(fā)生氣道損傷或需要機(jī)械氣道保護(hù)。值得注意的是，在非裔美國(guó)人中，出現(xiàn)血管性水腫的比例更大（2.4% vs 0.5%）[2，12]。因此，在沙庫(kù)巴曲纈沙坦使用過(guò)程中，需要對(duì)血管性水腫癥狀進(jìn)行密切觀察，特別是部分更容易發(fā)生血管性水腫的人群。必要時(shí)可及時(shí)停藥，給予監(jiān)測(cè)與治療。由于血管性水腫這種風(fēng)險(xiǎn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不應(yīng)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）聯(lián)合使用；且應(yīng)在末次ACEI類藥物給藥36小時(shí)后，才能開始沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療[13]。

2.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與低血壓

2012年發(fā)表的PARAMOUNT研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦比纈沙坦有更強(qiáng)的降壓作用。其中在沙庫(kù)巴曲纈沙坦組中，心力衰竭患者收縮壓平均下降了9.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），而纈沙坦組收縮壓平均下降了2.9 mmHg（P=0.001），但兩組出現(xiàn)低血壓的比例無(wú)顯著差異[14]。

PARADIGM-HF研究也觀察到了相近的結(jié)果。研究顯示，低血壓是沙庫(kù)巴曲纈沙坦組最常見(jiàn)的不良事件，在4 187例使用患者中，有588例（14.0%）出現(xiàn)癥狀性低血壓，112例（2.7%）收縮壓低于90 mmHg，而依那普利組有388例（9.2%）出現(xiàn)癥狀性低血壓（P＜0.001），59例（1.4%）收縮壓低于90 mmHg；不過(guò)兩組因無(wú)法改善的低血壓而停藥的比例無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（0.9% vs 0.7%，P=0.38）[2]。大部分患者可以通過(guò)調(diào)整利尿劑用量、減少相關(guān)降壓藥物用量、或減少沙庫(kù)巴曲纈沙坦用量來(lái)改善癥狀性低血壓情況。年齡更大、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）更低、左心室射血分?jǐn)?shù)更低的患者，更容易出現(xiàn)低血壓[15，16]。

此外，亞組分析還發(fā)現(xiàn)，無(wú)論沙庫(kù)巴曲纈沙坦組還是依那普利組，基線收縮壓偏低的患者全因死亡率及心血管病發(fā)生率均明顯升高，表明低血壓本身就存在一定風(fēng)險(xiǎn)。在基線收縮壓低于110 mmHg患者中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組同樣在降低患者死亡率及因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于依那普利組患者[2]。

2.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與腎功能不全

在PARAMOUNT研究中，雖然沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者血清肌酐升高比例低于纈沙坦組患者，但兩組之間并沒(méi)有顯著差異（2% vs 5%，P=0.34）[14]。而PARADIGM-HF研究顯示，盡管有更多低血壓事件，但沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者血清肌酐升高比例顯著低于依那普利組（3.3% vs 4.5%，P=0.007）。其中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組僅有0.7%的患者由于嚴(yán)重腎功能不全而停用藥物，明顯低于依那普利組的1.4%（P=0.002）。同時(shí)，無(wú)論患者是否合并腎功能不全，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善主要終點(diǎn)事件上均顯示療效顯著優(yōu)于依那普利[2]。

基于PARADIGM-HF研究，輕-中度腎功能不全患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。對(duì)于重度腎功能不全的患者，由于缺少足夠的研究數(shù)據(jù)，推薦采用50 mg bid的起始劑量，并監(jiān)測(cè)腎功能。由于沒(méi)有在接受透析的患者中進(jìn)行研究，透析患者也應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)并及時(shí)調(diào)整用藥劑量[17]。

同時(shí)，由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦本身具有血管緊張素Ⅱ受體抑制活性，不應(yīng)將沙庫(kù)巴曲纈沙坦與ARB類聯(lián)合使用。此外，對(duì)于合并腎動(dòng)脈狹窄的患者，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦時(shí)需要更為謹(jǐn)慎，并注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。

2.4 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與高鉀血癥

與任何作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物相似，沙庫(kù)巴曲纈沙坦有可能增加高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。在PARADIGM-HF研究中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組與依那普利組相比較，血鉀高于5.5 mmol/L的患者比例稍低，但無(wú)顯著差異（16.1% vs 17.3%，P=0.15）；而在血鉀高于6.0 mmol/L的患者比例中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組則明顯低于依那普利組（4.3%vs 5.6%，P=0.007）。由于高鉀血癥終止治療的患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組和依那普利組沒(méi)有顯著性差異（0.26% vs 0.35%，P=0.56）[3，18]。

2.5 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與認(rèn)知障礙

β淀粉樣蛋白的沉淀和聚集，是阿爾茨海默病和腦血管淀粉樣病的特征，而腦啡肽酶則在維持β淀粉樣蛋白的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。目前研究表明，阿爾茨海默癥患者腦內(nèi)的腦啡肽酶水平明顯降低，而動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)則證實(shí)，腦啡肽酶缺乏的小鼠可表現(xiàn)出阿爾茨海默癥的類似癥狀[19]。

心力衰竭患者本身常合并高血壓、糖尿病以及血管疾病，往往更容易出現(xiàn)認(rèn)識(shí)障礙的癥狀，同時(shí)，心力衰竭本身還可直接（血流量不足）和間接（抑郁、合并癥）導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。鑒于此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦有可能會(huì)導(dǎo)致更多癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生。然而，根據(jù)PARADIGM-HF研究結(jié)果，無(wú)論是廣義癡呆（2.05% vs 1.96%）還是狹義癡呆（0.29% vs 0.36%），沙庫(kù)巴曲纈沙坦組與依那普利組均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[2]。

目前認(rèn)為，由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，影響了血腦屏障通透性。沙庫(kù)巴曲纈沙坦并不會(huì)通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，抑制大腦中的腦啡肽酶，引起β淀粉樣蛋白的沉淀和聚集，所以沒(méi)有觀察到認(rèn)知障礙發(fā)生率升高[17，20]。同時(shí)，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在常規(guī)毒理學(xué)研究中，以沙庫(kù)巴曲纈沙坦300 mg/（kg·d）治療食蟹猴39周后，并沒(méi)有在其腦組織中發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白的沉積。但是，F(xiàn)DA要求展開進(jìn)一步的多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估患者綜合神經(jīng)認(rèn)知能力以及正電子發(fā)射斷層成像（PET）上是否有影響。

3 結(jié)論

對(duì)于心力衰竭患者而言，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的出現(xiàn)帶來(lái)了福音，作為第一個(gè)ARNI類藥物，其療效明顯優(yōu)于ACEI類藥物依那普利。沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅能夠降低患者心血管事件死亡率，而且能夠減少因?yàn)樾牧λソ咦≡旱拇螖?shù)，進(jìn)而使得患者生活質(zhì)量得以改善。

雖然藥物存在一定不良反應(yīng)，但是藥物安全性方面的結(jié)果還是滿意的。相比于依那普利，因?yàn)樯硯?kù)巴曲纈沙坦不良反應(yīng)停用的情況并沒(méi)有明顯增多。沙庫(kù)巴曲纈沙坦也并沒(méi)有引起嚴(yán)重的血管性水腫；雖然出現(xiàn)了更多低血壓的情況，但也并沒(méi)有因此而導(dǎo)致更多患者需要停藥；導(dǎo)致咳嗽、腎功能損害、高鉀血癥等不良反應(yīng)的比例更是低于依那普利[2]。目前，還需要進(jìn)一步深入研究明確沙庫(kù)巴曲纈沙坦在認(rèn)知障礙方面的安全性。

[1] Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi) [J]. J Clin Pharmacol, 2010,50(4): 401-414. DOI: 10. 1177/0091270009343932.

[2] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med, 2014,371(11): 993-1004. DOI: 10. 1056/NEJMoa1409077.

[3] Kerr MA, Kenny AJ. The purification and specificity of a neutral endopeptidase from rabbit kidney brush border[J]. Biochem J, 1974,137(3): 477-488.

[4] Minguet J, Sutton G, Ferrero C, et al. LCZ696: a new paradigm for the treatment of heart failure?[J]. Expert Opin Pharmacother, 2015, 16(3):435-446. DOI: 10. 1517/14656566. 2015. 1000300.

[5] O'Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure[J]. N Engl J Med.2011, 365(1): 32-43. DOI: 10. 1056/NEJMoa1100171.

[6] Horio T, Nishikimi T, Yoshihara F, et al. Inhibitory regulation of hypertrophy by endogenous atrial natriuretic peptide in cultured cardiac myocytes[J]. Hypertension, 2000, 35(1 Pt 1): 19-24.

[7] Rouleau JL, Pfeffer MA, Stewart DJ, et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial[J].Lancet, 2000, 356(9230): 615-620.

[8] Packer M, Califf RM, Konstam MA, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events(OVERTURE) [J]. Circulation, 2002, 106(8): 920-926.

[9] Tabrizchi R. Omapatrilat. Bristol-Myers Squibb[J]. Curr Opin Investig Drugs, 2001, 2(10): 1414-1422.

[10] Kostis JB, Packer M, Black HR, et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial[J]. Am J Hypertens, 2004, 17(2): 103-111.

[11] Hegde LG, Yu C, Renner T, et al. Concomitant angiotensin AT1 receptor antagonism and neprilysin inhibition produces omapatrilatlike antihypertensive effects without promoting tracheal plasma extravasation in the rat[J]. J Cardiovasc Pharmacol. 2011, 57(4): 495-504. DOI: 10. 1097/FJC. 0b013e318210fc7e.

[12] Han Y, Ayalasomayajula S, Pan W, et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of sacubitril/valsartan (LCZ696) after single-dose administration in healthy chinese subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2017, 42(1): 109-116. DOI: 10. 1007/s13318-016-0328-3.

[13] Cannon JA, Shen L, Jhund PS, et al. Dementia-related adverse events in PARADIGM-HF and other trials in heart failure with reduced ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail, 2017, 19(1): 129-137. DOI: 10.1002/ejhf. 687.

[14] Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J]. Lancet, 2012, 380(9851):1387-1395. DOI: 10. 1016/S0140-6736(12)61227-6.

[15] B?hm M, Young R, Jhund PS, et al. Systolic blood pressure,cardiovascular outcomes and efficacy and safety of sacubitril/valsartan(LCZ696) in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction: results from PARADIGM-HF[J]. Eur Heart J, 2017, 38(15):1132-1143. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehw570.

[16] Jhund PS, Fu M, Bayram E, et al. Efficacy and safety of LCZ696(sacubitril-valsartan) according to age: insights from PARADIGMHF[J]. Eur Heart J, 2015, 36(38): 2576-2584. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehv330.

[17] Tyler JM, Teerlink JR. The safety of sacubitril-valsartan for the treatment of chronic heart failure[J]. Expert Opin Drug Saf, 2017,16(2): 257-263. DOI: 10. 1080/14740338. 2017. 1279144.

[18] Desai AS, Vardeny O, Claggett B, et al. Reduced risk of hyperkalemia during treatment of heart failure with mineralocorticoid receptor antagonists by use of sacubitril/valsartan compared with enalapril: a secondary analysis of the PARADIGM-HF Trial[J]. JAMA Cardiol,2017, 2(1): 79-85. DOI: 10. 1001/jamacardio. 2016. 4733.

[19] Teich AF, Arancio O. Is the amyloid hypothesis of Alzheimer's disease therapeutically relevant?[J]. Biochem J, 2012, 446(2): 165-177. DOI:10. 1042/BJ20120653.

[20] Schoenfeld HA, West T, Verghese PB, et al. The effect of angiotensin receptor neprilysin inhibitor, sacubitril/valsartan, on central nervous system amyloid-β concentrations and clearance in the cynomolgus monkey[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 323: 53-65. DOI: 10. 1016/j. taap. 2017. 03. 014.