侯俊林，楊麗萍

(河南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)學(xué)科,鄭州 450046)

恐作為中醫(yī)五志之一，是一種常見的負(fù)性情緒。短期的適度恐懼不會對機(jī)體造成明顯影響，但持續(xù)不解的過度恐懼則會損害機(jī)體健康。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，五臟與五志相對應(yīng)，《素問·陰陽應(yīng)象大論》說腎“在志為恐”，因此過度恐懼首先會對腎臟造成損傷。腎臟具有“藏精生髓通于腦”的生理功能，恐傷腎影響腎臟的上述功能會給機(jī)體造成哪些不良后果呢？文中總結(jié)中醫(yī)文獻(xiàn)、現(xiàn)代研究結(jié)果和部分醫(yī)案后認(rèn)為，恐傷腎則精卻影響生殖功能和生長發(fā)育，恐傷腎則髓海不足影響腦的發(fā)育和腦功能的正常發(fā)揮。下面對上述觀點(diǎn)逐一進(jìn)行探討。

1 恐傷腎則精卻，影響生殖功能

藏精是腎的生理功能之一，如《素問·六節(jié)藏象論》所說：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲摗芬舱f：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之。”腎所藏之精有先后天之分，稟受于父母者是謂先天之精，飲食水谷經(jīng)臟腑所化生的精微物質(zhì)是謂后天之精。先后天之精可以相互為用、相互資生。隨著機(jī)體發(fā)育，腎中精氣逐漸充盈，充盈到一定程度，一種可促進(jìn)生殖功能成熟的物質(zhì)“天癸”便產(chǎn)生了。可見，使機(jī)體具備正常的生殖能力是腎中精氣的主要生理作用之一，所以說腎藏精是腎主生殖的基礎(chǔ)。

恐為腎志，過恐則傷腎?？謧I主要體現(xiàn)在對腎精的損傷。如《靈樞·本神》所言“恐懼而不解則傷精”，《類經(jīng)·疾病類·情志九氣》中也說：“恐懼傷腎則傷精,故致精卻。[1]”恐傷腎致腎中精氣損傷之后，必然影響機(jī)體的生殖功能。如沈雁等分別采用小白鼠、狗和貓制作恐傷腎動物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)造模后上述3種動物的睪丸內(nèi)生精上皮細(xì)胞均有空泡形成，成熟精子數(shù)量均減少[2]。王米渠等通過貓嚇鼠建立恐傷腎小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型組小鼠有流產(chǎn)、早產(chǎn)現(xiàn)象，與對照組比較模型組母鼠的產(chǎn)仔率及每窩產(chǎn)仔數(shù)均降低[3-4]。馮新玲亦采用貓嚇鼠的方法，從大鼠懷孕第1天開始直至分娩，每日用貓恐嚇孕鼠2次，每次2 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組孕鼠每胎生產(chǎn)數(shù)下降[5]。本課題組前期采用模擬地震法、旁觀電擊法和危境求生法制備恐傷母鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與空白對照組比較，上述3種造模方式均可導(dǎo)致母鼠產(chǎn)仔數(shù)量減少[6]。醫(yī)案中也有類似記載，吳云峰曾報道一男子因跌落深坑驚恐過度，導(dǎo)致精子成活率低從而不育的案例；以恐傷腎為病因?qū)υ撃凶舆M(jìn)行治療，其妻成功受孕生子[7]。

2 恐傷腎則精卻，影響生長發(fā)育

腎中所藏之精的另一個重要生理作用是促進(jìn)機(jī)體的生長發(fā)育。個體出生以后，隨著腎中精氣的逐漸充盛，人體也逐漸發(fā)育成熟。因腎主骨，其華在發(fā)，且齒為骨之余，因此腎所主的生長發(fā)育情況更易從齒、骨、發(fā)的生長變化中體現(xiàn)出來。如《素問·上古天真論》中所言：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長……三七腎氣平均，故真牙生而長極……丈夫八歲，腎氣實(shí)，發(fā)長齒更……三八腎氣平均，筋骨勁強(qiáng)，故真牙生而長極?！比艨謧I導(dǎo)致腎中精氣不足，必然會影響到機(jī)體的生長發(fā)育，使之出現(xiàn)“五遲”“五軟”等現(xiàn)象。

因受倫理學(xué)限制，恐傷腎致生長發(fā)育障礙的研究多采用動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。該類實(shí)驗(yàn)一般先對母鼠進(jìn)行恐懼刺激，使恐傷腎母鼠產(chǎn)下先天腎虛仔鼠，然后觀察仔鼠的生長發(fā)育情況。如王米渠等采用貓嚇鼠的方法導(dǎo)致孕鼠腎虛，發(fā)現(xiàn)其所產(chǎn)先天腎虛的子代在14 d齡時空地爬行緩慢，25 d齡時懸尾實(shí)驗(yàn)中靜止時間增長，72 d齡時下滑電線及 74 d齡時走鋼絲時間延長[8]。馮新玲等用貓嚇孕鼠的方法造模，觀察恐傷孕鼠對其仔鼠生長發(fā)育的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常組和補(bǔ)腎組比較，模型組仔鼠出牙和被毛時間延遲，出生當(dāng)天及出生后14 d平均體質(zhì)量偏低[9]。張先庚、王紅艷等采用模擬地震法對孕鼠進(jìn)行刺激發(fā)現(xiàn)，與對照組比較模型組孕鼠所產(chǎn)仔鼠翻身能力降低，出生平均體質(zhì)量及平均身長均下降[10-11]。課題組前期采用旁觀電擊法等3種造模方法制作“恐傷腎”孕鼠模型，結(jié)果顯示模型組仔鼠翻身、出牙和開眼時間都晚于空白對照組[6]。

3 恐傷腎則髓海不足，影響腦的發(fā)育

腎藏精而精能生髓，故《靈樞·經(jīng)脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！蹦I精所生之髓又可以充腦，從而保證腦的正常發(fā)育。如《素問·五臟生成》所言：“諸髓者，皆屬于腦。”張景岳在《類經(jīng)·經(jīng)絡(luò)類·人之四?！分幸舱f：“凡骨之有髓,惟腦為最巨。故諸髓皆屬于腦,而腦為髓之海。[1]”

現(xiàn)代學(xué)者任繼學(xué)也認(rèn)為腎精可化髓，脊髓上行通于腦，泌其津液以潤養(yǎng)腦髓[12]。因此，若精足則髓滿，髓滿則腦充，腦得充養(yǎng)而發(fā)育正常。若驚恐傷腎必導(dǎo)致精卻而髓海不足，進(jìn)而影響腦的發(fā)育。

王米渠等發(fā)現(xiàn)，恐傷孕鼠所產(chǎn)仔鼠腦組織神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少，細(xì)胞核內(nèi)外均有大小不等的空泡形成[13]。馮新玲等用光鏡對腦組織進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，模型組仔鼠與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的海馬區(qū)腦組織存在細(xì)胞較松散的片狀水腫區(qū)域，該區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞樹突減少[14]。楊麗萍等采用旁觀電擊法制備恐傷腎母鼠模型，發(fā)現(xiàn)其所產(chǎn)仔鼠海馬區(qū)神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)異常，海馬CA3區(qū) p-CREB 和SYN-1表達(dá)減少[15]。喻小明等發(fā)現(xiàn)，母鼠在恐懼應(yīng)激后所產(chǎn)仔鼠大腦皮質(zhì)區(qū)細(xì)胞松散，組織結(jié)構(gòu)不清，存在神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少的散在片狀水腫區(qū)域[16]。上述研究結(jié)果均提示，恐傷孕鼠可致仔鼠的大腦發(fā)育出現(xiàn)異常。

4 恐傷腎則髓海不足，影響腦功能的正常發(fā)揮

《中國醫(yī)藥匯?！分姓f：“人之才力均出于腦，而腦髓實(shí)由腎生之……腦髓生于腎精，精足則髓足，髓足則腦充，伎巧之出，以腎為作強(qiáng)之本也。[17]”唐容川在《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》中也說：“蓋髓者，腎精所生，精足則髓足……精以生神……精足神強(qiáng)，自多伎巧……精不足者智不多”[18]，并認(rèn)為“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)，益腎生精，化為髓，而藏之于腦中”[18]。從中我們可以看出,腎主腦髓，精足髓充則腦功能才可正常發(fā)揮?？謧I可致精虧髓乏，從而使腦失充養(yǎng)而功能失常。

胡漢波等研究顯示，與輕度恐嚇組和正常對照組比較，重度恐嚇組孕鼠所產(chǎn)仔鼠成年后學(xué)習(xí)逃離電網(wǎng)的能力明顯下降[19]。王米渠等用跳臺實(shí)驗(yàn)對子鼠進(jìn)行測試發(fā)現(xiàn)，與對照組比較受恐嚇母鼠的成年子代逃離電擊區(qū)的速度明顯下降，且不能意識到應(yīng)停留在安全的跳臺上[8]。楊麗萍等用 Morris 水迷宮對“恐傷腎”孕鼠所產(chǎn)先天腎虛子鼠進(jìn)行測試，結(jié)果顯示在定位航行實(shí)驗(yàn)中，與對照組比較模型組仔鼠平均潛伏期延長，且采用有效策略較少；空間探索實(shí)驗(yàn)中，與對照組比較模型組仔鼠游泳路程在 20% 邊緣區(qū)的占比變大，由此認(rèn)為恐傷母鼠可使仔鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力下降[20]。馮新玲發(fā)現(xiàn)，恐傷孕鼠所產(chǎn)先天腎虛仔鼠海馬區(qū)乙酞膽堿代謝異常,從而對學(xué)習(xí)和記憶功能產(chǎn)生影響[5]。張潔對“恐傷腎”小鼠腦組織中與學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)的一氧化氮合酶、B型單胺氧化酶、丙二醛和乙酰膽堿酯酶等指標(biāo)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常組比較,模型組乙酰

膽堿酯酶活性明顯降低，B型單胺氧化酶、丙二醛和一氧化氮合酶活性明顯升高，認(rèn)為上述指標(biāo)的改變可能揭示了恐傷腎導(dǎo)致腦功能下降的部分機(jī)制[21]。

5 總結(jié)及展望

近年來，隨著中醫(yī)情志學(xué)研究熱潮的興起，“恐傷腎”這一經(jīng)典理論已逐漸引起學(xué)者們的興趣。截至目前，研究者們已進(jìn)行了包括動物模型制作，“恐傷腎”對生殖和生長發(fā)育、腦發(fā)育和腦功能的影響及機(jī)制探討等在內(nèi)的多方面探索，取得了不少可資借鑒的成果。但目前的研究還存在如下不足之處，一是造模方法各異。早期學(xué)者們多采用貓嚇鼠[3-5]等天敵法造模，該方法奠定了“恐傷腎”研究的基礎(chǔ)，但因捕鼠家貓數(shù)量急劇減少，且貓捕鼠的欲望和能力各有不同，使得該造模方法的穩(wěn)定性較差而限制了它的使用。近年來，學(xué)者多采用旁觀電擊法[20]、模擬地震法[10-11]等進(jìn)行造模，雖有研究顯示前者造模效果優(yōu)于后者[6]，但尚未形成業(yè)內(nèi)共識。由于不同的造模方法對動物產(chǎn)生的影響效應(yīng)不同，從而給結(jié)果比較帶來了困難；二是造模成功與否缺乏統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)。迄今為止，業(yè)內(nèi)尚未形成公認(rèn)的“恐傷腎”造模成功判定標(biāo)準(zhǔn)，這一問題造成不同研究之間恐懼刺激程度不一，不利于標(biāo)準(zhǔn)化研究的開展；三是“恐傷腎”對“腎藏精生髓通于腦”影響的臨床研究缺乏。目前限于倫理學(xué)等原因，相關(guān)研究主要集中于動物實(shí)驗(yàn)，但動物研究結(jié)果難以推及正常人體，給這些研究的臨床應(yīng)用帶來困難；四是孕期恐懼刺激與子代生長發(fā)育及認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制不明。目前，對于上述機(jī)制多從中醫(yī)理論出發(fā)闡釋，認(rèn)為恐傷母鼠導(dǎo)致子代先天腎虛，從而對其生長發(fā)育和認(rèn)知功能等產(chǎn)生負(fù)面影響。但其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制尚未探明，給相關(guān)中醫(yī)研究與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的融合造成了障礙。上述這些問題有待進(jìn)一步的研究與探索。

參考文獻(xiàn)：

[1] 張介賓.類經(jīng)(上)[M].孫國中，方向紅，點(diǎn)校.北京：學(xué)苑出版社，2005:422.

[2] 沈雁，匡調(diào)元，張偉榮，等.“恐傷腎”的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國醫(yī)藥學(xué)報，1991，6(1)：13-16.

[3] 王米渠，吳斌，馮韌，等.“恐傷腎”母子兩代的生理研究[J].福建中醫(yī)藥，2003，34(1)：3-4.

[4] 王米渠，段光周，馬向東，等.“恐傷腎”母鼠的行為與生殖功能的實(shí)驗(yàn)研究[J].中醫(yī)雜志，1997，38(3)：176-177.

[5] 馮新玲.恐傷孕鼠對其仔鼠腦發(fā)育的影響及其機(jī)制研究[D].武漢：湖北中醫(yī)學(xué)院，2006：3-37.

[6] 袁福寧.恐傷母鼠對其仔鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響及其神經(jīng)發(fā)生機(jī)制[D].鄭州：河南中醫(yī)學(xué)院，2012：1-26.

[7] 吳云峰.男子不育癥治驗(yàn)二例[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1985(4)：34-35.

[8] 王米渠,吳斌,馮韌，等. 恐傷母研究子代腎虛的行為遺傳[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2003，13(2)：1-3.

[9] 馮新玲，周安方，曹繼剛. 恐傷孕鼠對其仔鼠生長發(fā)育的影響[J].湖北中醫(yī)雜志，2008，30(12)：10-12.

[10] 王紅艷，張先庚.金匱腎氣丸對“恐傷腎”模型仔鼠皮質(zhì)酮水平的調(diào)節(jié)作用[J].遼寧中醫(yī)雜志，2013，40(2)：362-364.

[11] 張先庚，王紅艷.金匱腎氣丸對“恐傷腎”模型仔鼠5-羥色胺水平的調(diào)節(jié)作用[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29(2)：608-610.

[12] 任繼學(xué). 腦髓述要[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2003，9(3)：161-163.

[13] 王米渠，曾祥國，馬向東，等.恐傷腎造模對子代鼠腦超微結(jié)構(gòu)觀察[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，1996，19(4)：37-39.

[14] 馮新玲，周安方，周慧芳,等. 恐傷孕鼠對其仔鼠腦發(fā)育的影響及其機(jī)制研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008,26(9):2063-2065.

[15] 楊麗萍，李新民，袁福寧，等. 恐傷母鼠對其仔鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞突觸結(jié)構(gòu)及 CA3 區(qū)p-CREB、SYN-1蛋白表達(dá)的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2013，24(10)：2567-2568.

[16] 喻小明，馮新玲，周安方，等.恐傷孕鼠對其仔鼠大腦皮質(zhì)Reelin、VLDLR及P-DAB1表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2016,31(8):3278-3281.

[17] 蔡陸仙.中國醫(yī)藥匯海(第十六冊)[J].北京：中國書店，1985：135.

[18] 王咪咪，李林.唐容川醫(yī)學(xué)全書[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，1999:16.

[19] 胡漢波，王米渠，余曙光，等.恐嚇孕鼠對子鼠成年及老年期行為學(xué)影響的跳臺實(shí)驗(yàn)研究[J].中國行為醫(yī)學(xué)雜志,1998，7(2):83-84.

[20] 楊麗萍，袁福寧，李新民，等.恐傷母鼠對仔鼠空間學(xué)習(xí)及記憶能力影響[J].中國公共衛(wèi)生,2013,29(2):214-216.

[21] 張潔.腎腦相關(guān)的研究[D].福州：福建中醫(yī)學(xué)院，2005：3.