歐思琳 李茹冰

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010)

動脈粥樣硬化是動脈或血管中發(fā)生的主要嚴(yán)重疾病，動脈狹窄和硬化是緩慢發(fā)生的過程，且會引發(fā)腎衰竭等并發(fā)癥，其是由動脈中膽固醇和細胞碎片組成的脂肪損傷引起。73%的心肌梗死是由于不穩(wěn)定的斑塊破裂所造成的。轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)已被證實能誘導(dǎo)多種細胞因子、黏附因子、趨化因子、急性期反應(yīng)蛋白和參與炎癥反應(yīng)的酶的基因表達[1]。Yu[2]報道NF-κB是導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成的一個重要影響因子，它涉及動脈粥樣硬化形成過程中的多種病理過程，包括泡沫細胞形成、血管炎癥、血管平滑肌細胞(VSMC)增殖、動脈鈣化和斑塊進展。Sj?berg等[3]報道了抑制NF-κB的信號傳導(dǎo)可以防止動脈粥樣硬化。Li等[4]報道了CyPA-p-ERK1/2-NF-κB信號通路貫穿了動脈粥樣硬化的整個過程，加速了動脈粥樣硬化的發(fā)展進程。

本文論述了NF-κB的構(gòu)成和動脈粥樣硬化的特點，旨在總結(jié)NF-κB對動脈粥樣硬化各個階段影響的最新進展，為開發(fā)新的基于NF-κB的干預(yù)治療動脈粥樣硬化疾病提供靶點。

1 動脈粥樣硬化

近幾十年來，動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)病率大幅度上升，是普通人群高死亡率的間接原因。動脈粥樣硬化是由血脂異常引起的慢性炎癥疾病，由先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答介導(dǎo)，炎癥是動脈粥樣硬化進展所有階段的關(guān)鍵因素。炎癥在動脈粥樣硬化中脂質(zhì)條紋形成和斑塊破裂后形成血栓兩個過程中起到重要的作用[5]。血液中低密度脂蛋白通過內(nèi)皮細胞內(nèi)化并進入動脈壁內(nèi)膜時，疾病就開始了。脂質(zhì)條紋是動脈損傷的標(biāo)志，脂質(zhì)條紋成熟加速了斑塊的損傷。在動脈粥樣硬化后期，促炎細胞因子加速動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定，各種細胞凋亡和基質(zhì)的降解，從而加速斑塊破裂和血栓形成。內(nèi)皮細胞損傷后，內(nèi)皮細胞失去了選擇性滲透屏障的功能，導(dǎo)致脂蛋白受體表達改變，低密度脂蛋白被修飾和氧化成氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)；oxLDL等復(fù)合物可通過TLR4/NF-κB通路途徑促進巨噬細胞和單核細胞增生形成泡沫樣細胞，脂質(zhì)沉淀形成粥樣斑塊，粥樣斑塊脫落形成血栓，引起血管狹窄。Calvayrac等[6]研究表明oxLDL顯著激活了人血管平滑肌細胞中的NF-κB信號傳導(dǎo)，降低I-κB水平，增加了NF-κB與DNA結(jié)合。研究表明抵抗oxLDL誘導(dǎo)的NF-κB激活，可以阻斷巨噬細胞對oxLDL的攝取，從而抑制了泡沫細胞的形成[7]。同時，NF-κB增強了LPS誘導(dǎo)的巨噬細胞膽固醇的積聚。

2 NF-κB

炎癥最重要的調(diào)節(jié)因子是核因子-κB(NF-κB)[8]。在許多疾病如自身炎癥性疾病、惡性腫瘤和急性呼吸窘迫綜合征等中可以發(fā)現(xiàn)NF-κB異常激活[9]。NF-κB可以調(diào)節(jié)炎癥因子的表達。NF-κB家族包括了RelA(p65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(p105-p50)和NF-κB2(p100-p52)五個成員。五個成員的N-末端均包含Rel同源結(jié)構(gòu)域(RHD)，其介導(dǎo)NF-κB與DNA的特異性結(jié)合、二聚化及與其抑制蛋白結(jié)合等。p65、RelB和c-Rel的C末端含有轉(zhuǎn)錄激活所必需的反式激活域(TAD)[10]。前體p105和p100的C末端錨蛋白復(fù)合體被泛素化后，導(dǎo)致部分蛋白水解后分別釋放p50和p52，該類蛋白因缺乏TAD而無獨立激活基因轉(zhuǎn)錄的功能。這五種蛋白之間可相互形成同源(如p50/p50)或異源(如 p50/p65)二聚體。不同二聚體與DNA結(jié)合對炎癥調(diào)節(jié)起到的作用不同，如p50/p50、p65/p65和p52/p52同源二聚體與DNA結(jié)合后抑制了NF-κB相關(guān)炎癥基因的表達；RelB/p50、RelB/p50和p50/p65異源二聚體則促進了促炎因子的表達等[11]。而p50/p65異源二聚體是NF-κB所有形式中含量最高，也是最重要的一種，幾乎存在于所有細胞中，是因為P50/P65異源二聚體的氨基端和二聚化結(jié)構(gòu)域形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)域可以非特異性地識別DNA核糖磷酸骨架[1],進而P50/P65異源二聚體與DNA結(jié)合親和力比其他二聚體強。而p50/p50同源二聚體，因為p50無激活結(jié)構(gòu)域基團，其與DNA結(jié)合后不能激活基因的轉(zhuǎn)錄，因此在NF-κB的基因調(diào)控中起到抑制作用[12]。靜息狀態(tài)下，NF-κB與κB抑制劑(I-κB)結(jié)合，以非活性形式被阻滯在胞漿中。在某些應(yīng)激反應(yīng)中，如TNF-α和IL-1可通過特定信號通路激活I(lǐng)-κB激酶(IKK)復(fù)合物，磷酸化I-kB家族成員，使其泛素化并被蛋白酶體降解，降解后釋放的NF-κB可轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，進而調(diào)節(jié)其下游的基因表達[13,14]。

NF-κB的活化可通過經(jīng)典和非經(jīng)典的刺激途徑而激活[15]。NF-κB激活的經(jīng)典途徑主要是致炎細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)和可與Toll作用的病毒產(chǎn)物等，與相應(yīng)受體結(jié)合后刺激NF-κB二聚體與I-κB分離從而進入細胞核進行基因轉(zhuǎn)錄。而非經(jīng)典途徑主要涉及p100的修飾而釋放p52和RelB/p52的核轉(zhuǎn)入。經(jīng)典途徑通過刺激促炎細胞因子、趨化因子、黏附分子、誘導(dǎo)型酶和促血管生成因子的表達在宿主先天免疫反應(yīng)中起重要作用[16]。Madonna[17]報道非經(jīng)典途徑與適應(yīng)性免疫應(yīng)答密切相關(guān)，如繼發(fā)淋巴器官發(fā)生和淋巴細胞成熟。Miskolci等[14]發(fā)現(xiàn)冠心病患者血液中嗜中性粒細胞的NF-κB的持續(xù)激活受I-κBα持續(xù)磷酸化和降解的調(diào)控。此外，在不穩(wěn)定型心絞痛患者血清中NF-κB的活性明顯高于穩(wěn)定型心絞痛患者，證明NF-κB參與了斑塊的不穩(wěn)定過程[18]。炎癥反應(yīng)涉及細胞黏附和遷移的協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)；由細胞因子和趨化因子介導(dǎo)募集炎性細胞從而引起組織損傷[19]。

3 NF-κB與動脈粥樣硬化

3.1NF-κB與血管內(nèi)皮細胞 根據(jù)損傷反應(yīng)假說：動脈粥樣硬化病變起始原因于內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮細胞在致動脈粥樣硬化中起了三個重要作用。第一起到了維持血管內(nèi)空間和組織空間之間的選擇性滲透屏障功能；第二為白細胞提供非黏附表面；第三修飾脂蛋白和將脂蛋白轉(zhuǎn)運到血管壁。早期動脈粥樣硬化關(guān)鍵特征是炎癥刺激黏附分子的上調(diào)，血管細胞黏附因子-1(VCAM-1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和內(nèi)皮細胞白細胞黏附分子-1(ELAM-1)等這些黏附分子既能使單核白細胞黏附于細胞內(nèi)皮，又能使其向內(nèi)膜遷移，使其損傷程度增加。血管內(nèi)皮損傷后脂質(zhì)被運送到內(nèi)膜下，巨噬細胞和血管平滑肌細胞通過細胞膜表面的清道夫受體攝取大量脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，泡沫細胞崩解[20]，形成脂肪條紋和引發(fā)炎癥的發(fā)生，最終加劇了斑塊的不穩(wěn)定性。在AS斑塊處，ICAM-1的表達可使白細胞聚集從而造成局部組織損傷和炎癥反應(yīng)。NF-κB激活是血管內(nèi)皮細胞損傷的初始機制之一。NF-κB的激活會上調(diào)VCAM-1、ICAM-1和ELAM-1的表達，以介導(dǎo)單核細胞黏附內(nèi)皮細胞并移動向內(nèi)皮下；而阻斷NF-κB信號通路能下調(diào)細胞因子誘導(dǎo)的黏附因子的表達[21]。ICAM-1和VCAM-1抗原表達可作為T淋巴細胞的共同刺激信號，進一步誘導(dǎo)淋巴細胞分泌炎癥因子[22]。丹參酮ⅡA抑制NF-κB通路的激活，以抑制ICAM-1和VCAM-1的表達，從而達到抗AS的效果[23]。Zhang[24]研究表明NF-κB p65的敲除顯著阻斷了oxLDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞的凋亡和Caveolin/NF-κB/HMGB1信號通路參與了損傷內(nèi)皮誘導(dǎo)巨噬細胞遷移的過程。Yue等[25]實驗證明炎癥因子IL-6可通過P38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信號通路增加了內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮脂肪酶(EL)的表達和增殖從而參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生。王啟章[26]研究表明P38MAPK信號通路抑制劑可通過抑制NF-κB 的DNA結(jié)合活性，進而抑制內(nèi)皮炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮損傷。ApoE-/-小鼠的研究表明，miR-181b模擬物能降低血管內(nèi)皮細胞的動脈NF-κB活化和NF-κB調(diào)節(jié)的基因表達，導(dǎo)致白細胞積聚和動脈粥樣硬化的減少[27]。因此，抑制黏附分子的上調(diào)和抑制單核細胞對內(nèi)皮的黏合是治療動脈粥樣硬化的新型治療策略。

3.2NF-κB與血管平滑肌細胞和細胞外基質(zhì) 隨著炎癥過程的延續(xù)，細胞凋亡和基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)降解細胞外基質(zhì)變得明顯。動脈粥樣硬化可分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊，穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊的特征是具有較厚由平滑肌細胞(SMC)和細胞外基質(zhì)(ECM)組成的纖維帽，纖維帽主要是保護斑塊免于破裂；不穩(wěn)定的斑塊其SMC和ECM含量較少，且具有炎癥細胞和蛋白酶的分泌，這可能導(dǎo)致斑塊表面破裂。MMP-1降解動脈粥樣硬化斑塊纖維帽中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、X 型膠原纖維，導(dǎo)致AS 斑塊中纖維帽薄弱，從而使斑塊易破裂，且在破裂斑塊內(nèi)巨噬細胞分泌的MMP-1明顯比未破裂斑塊增多[28,29]。當(dāng)炎癥細胞數(shù)量增多的時候，大量的 MMP-1 蛋白聚集，降解纖維帽的膠原纖維[30]，削弱了斑塊的穩(wěn)定性，斑塊易于破裂引起急性冠脈綜合征[31]。

MMP-9可降解內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞外的基質(zhì)和基底膜，并使彈力層間隙增寬，增強血管通透性，進而損傷內(nèi)皮的功能，影響內(nèi)皮的生理舒張調(diào)節(jié)。研究表明MMP-9 蛋白表達增加，其斑塊損傷明顯增加，應(yīng)用他汀類藥物可明顯降低MMP-9 表達水平，減少動脈粥樣硬化斑塊基質(zhì)成分降解和炎癥反應(yīng)，達到了穩(wěn)定斑塊的作用[32]。Nakashima等[33]研究表明，NF-κB激活后發(fā)揮基因調(diào)控作用，使MMPs 表達上調(diào)，炎癥反應(yīng)增強，最終導(dǎo)致 As與不穩(wěn)定性斑塊的形成。動脈粥樣硬化中NF-κB顯著激活，增加ICAM-1、MMP-9的表達，促進內(nèi)皮細胞炎癥發(fā)生[34]。因此，抑制NF-κB信號通路，可減輕動脈粥樣硬化炎癥的發(fā)生。Mi等[35]在對比腹主動脈瘤、人類胸主動脈瘤與正常主動脈組織中發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白會通過NF-κB通路上調(diào)MMP-2、MMP-9的表達，從而促進細胞外基質(zhì)的降解和主動脈瘤的發(fā)生。Zhang等[36]實驗證明了TGF-β1刺激血管平滑肌細胞表達和分泌MMP-9是通過依賴ROS的ERK-NF-κB 信號通路從而起到作用。

3.3NF-κB與巨噬細胞 巨噬細胞是動脈粥樣硬化中又一關(guān)鍵因素。巨噬細胞促進動脈粥樣硬化緊張，而分解巨噬細胞可抑制斑塊的進展和促進斑塊修復(fù)，通過分泌細胞因子、蛋白酶等，炎性巨噬細胞增加病變細胞的擴張，并引起斑塊破裂和急性腔內(nèi)血栓的形成[37]。促炎性巨噬細胞(M1)促進斑塊壞死和分泌MMPs來降解纖維帽是其加速AS進展的兩大關(guān)鍵[38]。同時，M1具有增加單鏈小分子RNA——microRNAs(miRNAs)的作用，如增加miR-33s的表達。miRNAs參與炎癥因子的表達和調(diào)控脂質(zhì)代謝，從而參與As的形成，miR-33s的主要靶基因是三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ABCA1)。研究表明，抑制miR-33s表達，可促進ABCA1表達和膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，并明顯減少斑塊面積[39]。研究表明NF-κB在急性冠狀動脈綜合征和不穩(wěn)定型心絞痛患者的外周血單核細胞和損傷巨噬細胞中被激活[40]。載脂蛋白E(ApoE)增強單核細胞和巨噬細胞中的microRNA-146a表達，從而抑制NF-κB介導(dǎo)的細胞活化，以響應(yīng)通過TLR受體(包括高脂血癥)的急性和慢性炎性信號傳導(dǎo)[41]。LPS激活的TLR4/NF-κB信號通路有助于脂肪分化相關(guān)蛋白(ADRP)依賴的外膜成纖維細胞中的脂質(zhì)沉積，其加速了單核細胞募集和脂質(zhì)體巨噬細胞泡沫細胞的產(chǎn)生[42]。NF-κB依賴性P-選擇蛋白的釋放也有助于巨噬細胞泡沫細胞的形成[43]。IL-1β，一種與動脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥因子，研究表明其主要通過活性氧(ROS)和NF-κB途徑下調(diào)巨噬細胞ABCA1的表達[44]。Li[45]已經(jīng)證明TLR4/MyD88/NF-κB和SCAP/SREBP-2兩條相互聯(lián)系的信號通路通過上調(diào)LDL受體表達增強了LPS誘導(dǎo)的巨噬細胞膽固醇積聚。

3.4NF-κB與T細胞 動脈粥樣硬化起始于單核細胞/巨噬細胞的募集和活化的先天免疫反應(yīng)，隨后涉及抗原特異性T淋巴細胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答[46]。單核白細胞存在于動脈粥樣硬化各個階段中[47]，單核細胞和T淋巴細胞黏附于動脈粥樣硬化血管表面，它們沿著表面擴散遷移進入動脈內(nèi)膜[48]，并分化成巨噬細胞，吞噬脂蛋白形成泡沫樣細胞[2]。CD4+CD25+調(diào)節(jié)T(Treg)細胞和T輔助17(Th17)細胞在AS中起重要作用[49]。Treg具有維持自身和非自身抗原免疫耐受能力，并能預(yù)防各種免疫炎性疾病的發(fā)展。在動脈粥樣硬化病變中發(fā)現(xiàn)Treg細胞明顯減少。Treg可以抑制M1巨噬細胞的分化，并誘導(dǎo)巨噬細胞分化為M2巨噬細胞[50]。樹突狀細胞(DCs)在形成泡沫細胞后維持其抗原呈遞功能并激活T細胞。高膽固醇血癥能誘導(dǎo)T細胞向Th1或Th17細胞分化。脂蛋白代謝和膽固醇平衡發(fā)生變化可能會改變肝臟產(chǎn)生Treg和Th細胞亞群的比例，從而改變進入斑塊的細胞比例[51]。Li[49]通過蛋白質(zhì)印跡分析了NF-κB(P65)的核易位結(jié)果展示對于用不同劑量的oxLDL處理的對照組中，NF-κB(P65)核易位增強，Th17細胞也增殖，此外，用NF-κB抑制劑——PDTC預(yù)處理組結(jié)果顯示抑制了Th17細胞的增殖。此次結(jié)果證明了Th17細胞的增殖可能是通過NF-κB的相關(guān)途徑來介導(dǎo)。CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細胞可能部分通過TLR2-NF-κB信號通路，對OxLDL誘導(dǎo)巨噬細胞的促炎特性發(fā)揮抑制作用[38]。最近一項體外研究表明：SPMs能抑制人T細胞分化為具有細胞效應(yīng)的Th1和Th17細胞；同時阻斷Teff細胞分泌炎癥因子(IFN-g)，同時活化Treg細胞，在SPM缺陷的Elovl2小鼠中，淋巴組織中具有更多的Th1和Th17細胞，并且比對照小鼠具有更多的Treg細胞[52]。因此，誘導(dǎo)Treg細胞活化可能是治療AS的新型治療策略。

3.5NF-κB與其他細胞 除了以上細胞，樹突狀細胞(DC)也可以在動脈粥樣硬化病變中被發(fā)現(xiàn)，并導(dǎo)致動脈粥樣硬化。在健康的動脈中，只檢測到少量不成熟的DC。在動脈粥樣硬化發(fā)展過程中，不成熟的DCs發(fā)育成熟，數(shù)量急劇增加。它們通過促進脂質(zhì)積聚，抗原呈遞，細胞因子產(chǎn)生，趨化因子產(chǎn)生和第三級淋巴器官形成而參與動脈粥樣硬化從脂肪條紋到成熟病變的所有階段[53]。在抗原暴露時，DC上調(diào)Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合物(MHCⅡ)和共刺激分子如CD40、CD80和CD86?？乖粌?nèi)化在DC中，隨后通過MHC復(fù)合物呈遞，從而激活T細胞[54]。適應(yīng)性免疫在動脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用。DCs是協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵作用的專職抗原呈遞細胞。胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP)可以激活DC并引發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。VSMC以AT1受體/ NF-κB方式響應(yīng)AngⅡ表達TSLP[55]。Zhao[56]實驗證明AngⅡ誘導(dǎo)TSLP的表達，從而通過觸發(fā)DC誘導(dǎo)Th17細胞的分化而增強了動脈粥樣硬化的免疫反應(yīng)；NF-κB抑制劑PDTC和AT1受體拮抗劑纈沙坦均顯著抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VSMCs的TSLP產(chǎn)生和DC活化。Gao[57]研究表明成熟的DCs通過膜TNF-α介導(dǎo)的NF-κB途徑增加內(nèi)皮炎癥和動脈粥樣硬化。

在動脈粥樣硬化斑塊中，肥大細胞形成炎性細胞浸潤的一部分，并定位于纖維帽的脆弱邊緣區(qū)[58]。研究顯示特異性MC缺陷顯著減少小鼠動脈粥樣硬化[59]。經(jīng)典的MC活化通過交聯(lián)與IgE結(jié)合的高親和性FcεRI受體而發(fā)生[60]。Toll樣受體(TLR)觸發(fā)另一種MCs激活途徑，TLR4信號級聯(lián)下游介質(zhì)NF-κB(p65)的激活誘導(dǎo)許多促炎性細胞因子的表達。TLR4拮抗劑在小鼠ApoE-/-被證明對在斑塊中已存在MCs的沒有影響，而是減少病灶衍生MCs的活化，提示MCs易受TLR4活化的影響。此外，MCs特異性激活誘導(dǎo)動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)存在的血管平滑肌細胞的凋亡，這一過程可被TLR4拮抗劑抵消，表明TLR4介導(dǎo)的MCs活化參與了誘導(dǎo)血管平滑肌細胞凋亡[61]。Leskinen[62]研究表明，肥大細胞分泌的糜蛋白酶可以通過破壞NF-κB介導(dǎo)的生存信號通路來介導(dǎo)SMC細胞凋亡。因此，存在于動脈粥樣硬化斑塊易損區(qū)域中的局部激活和脫顆粒的肥大細胞可以通過誘導(dǎo)相鄰SMC的細胞凋亡而參與減弱斑塊的穩(wěn)定性。Meng[63]用ERK1/2、p38MAPK、JNK1/2和NF-κB抑制劑(p65)預(yù)處理人肥大細胞，結(jié)果顯示能顯著減弱肥大細胞中ox-LDL誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Ox-LDL可能通過NF-κB刺激肥大細胞分泌炎性細胞因子，部分依賴于TLR4介導(dǎo)的Myd88依賴性信號傳導(dǎo)。

許多嗜中性粒細胞功能起源于通過受體介導(dǎo)的信號，如TLRs、NOD樣受體、C型凝集素受體和RIG-Ⅰ樣受體[64]。嗜中性粒細胞是另一種涉及動脈粥樣硬化的細胞類型。這些粒細胞是第一個對不同抗原產(chǎn)生反應(yīng)的細胞，嗜中性粒細胞通過分泌大量炎癥介質(zhì)如白三烯以及激活內(nèi)皮細胞的嗜中性粒細胞胞外誘集劑(NETs)來啟動炎癥反應(yīng)。

4 臨床藥物對NF-κB的影響

上文闡述了NF-κB與動脈粥樣硬化的關(guān)系，現(xiàn)在總結(jié)臨床藥物對NF-κB的影響從而更好地了解新的治療方法。Caliceti[65]首次證實了小檗堿可以阻止oxLDL和TNFα誘導(dǎo)的oxLDL受體-1(LOX1)表達和氧化應(yīng)激從而抑制MAPK/Erk1/2和NF-κB激活。Song[66]提示TLR4通過激活NF-κB調(diào)節(jié)Ox-LDL誘導(dǎo)的VSMC鈣化，突出了TLR4/NF-κB信號通路在血管鈣化中的關(guān)鍵作用，而NF-κB抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PDTC)減弱了Ox-LDL誘導(dǎo)的VSMC鈣化。丹參酮ⅡA(Tan ⅡA)的抗炎/抗動脈粥樣硬化作用機制，可能通過部分阻斷TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB激活和通過抑制EPCs中的IKKα/β途徑使IκB-α磷酸化而下調(diào)VCAM-1和ICAM-1[67]。上面的研究表明了抑制NF-κB一般都會減弱動脈粥樣硬化的發(fā)展，但Chen的研究給出了不一樣的答案。Chen[68]證明了沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)增加了NF-κB亞基p50和p65從細胞質(zhì)到細胞核的易位，增強了NF-κB的DNA結(jié)合活性，從而抑制清道夫受體(SR-A)啟動子活性。NF-κB抑制劑Bay阻斷EGCG對SR-A表達的抑制。目前的研究結(jié)果表明，EGCG調(diào)節(jié)NF-κB活性，從而抑制SR-A表達，oxLDL攝取和泡沫細胞形成。因此，一種潛在的治療AS的可行策略是以特異性方式抑制NF-κB的活化。

5 展望

NF-κB 是一個重要的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)子，對內(nèi)皮細胞損傷、斑塊不穩(wěn)定的影響、脂質(zhì)蓄積和炎性反應(yīng)都有很大的影響，并參與固有免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。NF-κB幾乎參與了動脈粥樣硬化的每個階段，通過特異性抑制劑或增強子靶向NF-κB信號傳導(dǎo)將為抗動脈粥樣硬化提供新的治療方法。雖然NF-κB是動脈粥樣硬化治療干預(yù)的有效靶標(biāo)，但也參與正常的細胞生理過程。NF-κB信號傳導(dǎo)的全面抑制可能會導(dǎo)致較深的副作用，如免疫能力受損。為了減少這些有害的并發(fā)癥，一種潛在的可行策略是以細胞特異性方式抑制NF-κB的活化。抑制黏附分子的上調(diào)和抑制單核細胞對內(nèi)皮的黏附、增加斑塊的穩(wěn)定性、促進ABCA1表達、誘導(dǎo)巨噬細胞分化為M2型抗炎巨噬細胞和誘導(dǎo)Treg細胞活化可能都是治療AS的新型治療策略。在動脈粥樣硬化中，應(yīng)進一步更深入研究其特有的靶向NF-κB信號通路、特異性NF-κB亞單位或關(guān)鍵信號組分，開發(fā)可特異性治療動脈粥樣硬化的藥物，從而減少其副作用。隨著我們對NF-κB信號通路越來越了解，靶向NF-κB的選擇性藥物最終可能用于動脈粥樣硬化疾病的臨床治療。