第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院中醫(yī)系，上海 200082

熊膽為熊科動物黑熊或棕熊的干燥膽囊，是臨床常用的傳統(tǒng)名貴藥材。其味苦，性寒，歸肝、膽、心、胃經(jīng)，具有清熱解毒、平肝明目、殺蟲止血之功[1]。熊膽粉是人工引流熊膽汁的干燥品，作為天然熊膽的替代品已獲得國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)入藥，經(jīng)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)研究證明，熊膽粉是安全、有效、質(zhì)量可控的一類新藥[2]。熊膽的臨床應(yīng)用歷史悠久，從漢代到清代有366部中醫(yī)藥學(xué)典籍記錄熊膽的功效應(yīng)用，主要以治療外科痔瘡、兒科蟲疾、癇證和眼科翳、障病證為主[3]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，熊膽具有鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜、解痙、抗驚闕、解熱鎮(zhèn)痛、保肝、利膽、溶解膽石、抗菌、抗病毒、抗炎、抑制血栓形成、抗腫瘤等多種藥理作用，在肝膽系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肛腸科、眼科等方面均有廣泛應(yīng)用。其中，熊膽粉在治療肝膽系統(tǒng)疾病方面的作用日益受到重視，研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉可發(fā)揮多種藥理作用并治療多種急慢性肝膽疾病，應(yīng)用前景廣泛。現(xiàn)就熊膽粉治療肝膽系統(tǒng)疾病的古代文獻(xiàn)及現(xiàn)代藥理作用、臨床應(yīng)用研究做一概述，為該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供參考。

1 古代文獻(xiàn)

熊膽用藥首見于漢末成書的《名醫(yī)別錄》，記錄其藥性屬寒[6]。首次將熊膽用于治療肝膽系統(tǒng)疾病的記載為唐代的《新修本草》。其曰：“熊膽，味苦，寒，無毒。療時氣熱盛變?yōu)辄S疸”[7]。此后，唐·孫思邈《千金翼方》、明·李中梓《雷公炮制藥性解》、明·繆希雍《神農(nóng)本草經(jīng)疏》、清·張璐《本草逢源》均將此論述收錄之。其中，《本草逢源》[8]認(rèn)為熊膽“為時氣熱盛變?yōu)辄S疸之要藥”。明·李時珍在前代醫(yī)家論述的基礎(chǔ)上，在《本草綱目》中進(jìn)一步完善熊膽的歸經(jīng)、功效及主治病證。其曰：“熊膽，苦入心，寒勝熱，手少陰、厥陰、足陽明經(jīng)藥也。故能涼心平肝殺蟲，為驚癇疰忤、翳障疳痔、蟲牙蛔痛之劑焉”，認(rèn)為其主治“時氣熱盛，變?yōu)辄S膽，暑月久痢，疳心痛疰忤。治諸疳、耳鼻瘡、惡瘡，殺蟲清心，平肝明目去翳，殺蛔、蟯蟲”[9]。

古代醫(yī)家在應(yīng)用熊膽治療肝膽系統(tǒng)病證時，主要取其清肝瀉火、清熱解毒燥濕之效，多用于實(shí)證[10]。如宋代《圣濟(jì)總錄纂要》[11]中以熊膽配伍胡黃連、青羊角蛇黃、青黛治療膽氣熱口苦；金元醫(yī)家張?jiān)卦凇墩渲槟已a(bǔ)遺藥性賦》[12]中謂：“熊膽味苦寒無毒，可治天行熱癥諸疳”；明代《銀海精微》[13]記錄：“熊膽丸，治肝膽得熱火邪為病，用清熱解毒”；清·黃宮繡《本草求真》[14]認(rèn)為熊膽“且能入脾而治黃疸、濕邪”；日本淺田宗伯《先哲醫(yī)話》[15]認(rèn)為“亂世人其氣剽悍，肝膽氣郁少。治世人其氣游惰，肝膽氣郁多。故宜以熊膽開其郁，令肝膽氣達(dá)”。

在熊膽劑型應(yīng)用上，除個別記載用鮮品外，多為干燥熊膽磨成粉。明·陳嘉謨《本草蒙筌》[16]認(rèn)為熊膽“此品極優(yōu)，須研絕細(xì)。任為丸散，勿用煎湯。治男婦時氣熱蒸，變?yōu)辄S膽”。

王氏[3]通過對熊膽的整理研究發(fā)現(xiàn)，在從漢代到清代的660種中醫(yī)藥學(xué)典籍中，涉及熊膽的約有366部，應(yīng)用熊膽及含熊膽方劑治療的病癥約為911條，治療病種多用于眼疾(279條)、小兒諸疳(173條)、瘡癰腫毒(121條)等。而其中與肝膽系統(tǒng)疾病可能有關(guān)的病癥如胸腹脹痛(37條)、清熱祛暑(50條)，記載相對偏少。

2 現(xiàn)代藥理作用

現(xiàn)代藥理學(xué)通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，熊膽粉在治療肝膽系統(tǒng)疾病方面具有保肝、利膽、溶解膽結(jié)石、抗肝纖維化、減輕肝脂肪變、抗腫瘤等多種藥理作用。

2.1 保護(hù)肝臟 高豐等[17]研究發(fā)現(xiàn)熊膽粉對四氯化碳造成的家兔肝損傷有保護(hù)作用，該研究觀察到熊膽粉對線粒體有恢復(fù)和再生作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生修復(fù)同時也促進(jìn)肝臟的毛細(xì)膽管的再生，可使肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)提前修復(fù)，從而使動物肝損傷療程縮短。金香子等[18]體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，摻入5 mmol濃度的四氯化碳的肝細(xì)胞同時摻入濃度為300 ug·mL-1的熊膽粉，可提高肝細(xì)胞的抗脂質(zhì)過氧化能力，提示熊膽粉可通過穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)而起到保護(hù)肝細(xì)胞作用。同時，侯集瑞等[19]研究發(fā)現(xiàn)，熊膽茶不僅對四氯化碳和D-半乳糖胺致小鼠的肝損傷有保護(hù)作用，而且可提高免疫功能。

劉菁菁等[20]研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉對乙醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。熊膽粉對乙醇致肝臟損傷的保護(hù)作用與其主要成分熊去氧膽酸有關(guān)[21-22]。另外，劉學(xué)龍等[23]在動物實(shí)驗(yàn)研究中還發(fā)現(xiàn)熊膽粉具有醒酒及解酒的作用。

研究發(fā)現(xiàn)[24]，熊膽粉可以緩解環(huán)磷酰胺造成的小鼠肝臟毒性反應(yīng)，提示熊膽粉有降低化學(xué)治療藥物毒副反應(yīng)的作用，有作為腫瘤化療輔助性藥物的開發(fā)利用價值。

2.2 利膽、溶解膽石 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)[25]，熊膽粉可以降低膽汁中黏液、膽固醇的含量，增加總膽汁酸含量，改善成石膽汁成分，可以阻止膽固醇結(jié)石形成、促進(jìn)其重新溶解。蘇云明等[26]研究發(fā)現(xiàn)，熊膽能顯著降低家兔食餌性膽固醇膽結(jié)石的發(fā)生率，具有預(yù)防食餌性膽結(jié)石形成的作用。

2.3 抗肝纖維化 權(quán)明吉等[27]用二甲基亞硝胺(DMN)誘發(fā)大鼠肝纖維化，予400 mg·kg-1熊膽粉灌胃4 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)熊膽粉可以抑制DMN誘發(fā)大鼠肝纖維化。研究現(xiàn)已證實(shí)[28]，熊膽可通過抑制肝星狀細(xì)胞激活與轉(zhuǎn)化而減輕DNM所致肝損害，抑制肝纖維化形成，進(jìn)而減緩肝硬化進(jìn)程。

2.4 抗腫瘤 熊膽粉具有抗癌活性，可通過多種作用機(jī)制抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)[29]，活化的肝星狀細(xì)胞能夠誘導(dǎo)肝癌的增殖和遷移、提高肝癌的腫瘤易感性，在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要作用。周劍寅等[30]用二乙基亞硝胺(DEN)誘發(fā)大鼠肝癌，用熊膽粉(200、400 mg·kg-1)給予荷瘤大鼠灌胃4周，結(jié)果熊膽粉不僅能減輕DEN的毒性反應(yīng)，還可抑制DEN誘發(fā)肝癌的進(jìn)程，其抑癌機(jī)制可能與抑制肝星狀細(xì)胞活化并減輕肝損傷及肝硬化程度有關(guān)。

細(xì)胞凋亡失調(diào)、增殖失控與分化異常是各種腫瘤發(fā)生的最主要原因，因此，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖及異常分化是腫瘤最基本的治療方法。趙錦燕等[31]采用人肝細(xì)胞株HepG2構(gòu)建裸鼠皮下移植瘤模型，給予熊膽粉(150 mg·kg-1)灌胃荷瘤小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)熊膽粉可以上調(diào)Bcl2-associated X蛋白(Bax)表達(dá)，同時下調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2(Bcl-2)、周期蛋白依賴性蛋白激酶4(CDK4)、細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)mRNA的表達(dá)，通過調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)通路抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡來發(fā)揮抗癌作用。該團(tuán)隊(duì)研究還發(fā)現(xiàn)[32-33]，熊膽粉不僅可以通過線粒體依賴途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，還可下調(diào)Piml、Pim2、bcl-xl的表達(dá)，抑制荷瘤小鼠肝癌細(xì)胞的生長。熊膽粉能抑制細(xì)胞周期蛋白，阻滯細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時能抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)mRNA的表達(dá)，抑制腫瘤血管的生成，對人肝癌裸鼠移植瘤有明顯抑制作用[34]。

研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的熊膽粉抗癌作用效力有差別。崔巍等[35]采用不同劑量熊膽粉聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)與單用CTX治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，熊膽粉聯(lián)合CTX治療可降低脾臟及肝轉(zhuǎn)移腫瘤中炎癥細(xì)胞浸潤，使荷瘤小鼠的生存率由單獨(dú)CTX治療的66.70%提高到75.00%～88.30%，提示熊膽粉可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、減少對單核巨噬細(xì)胞等的募集起到抗炎作用，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，其中低劑量熊膽粉與 CTX聯(lián)合用藥組作用最為顯著。王碩等[36]研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉在100～1600 mg·kg-1劑量范圍內(nèi)對小鼠肝癌H22抑瘤率在36.00%～61.44%之間，以200～800 mg·kg-1劑量范圍對肝癌H22的抑瘤率最高(達(dá)50%～60%)，200、400、800 mg·kg-1為熊膽發(fā)揮抗癌作用的最佳劑量，此結(jié)論為其作為抗腫瘤藥物的進(jìn)一步開發(fā)提供了初步的科學(xué)依據(jù)。

2.5 減輕肝脂肪變 姜浩等[37]研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉能降低高脂肪飲食雌性豚鼠膽汁膽固醇濃度，提高膽汁膽汁酸濃度，減輕肝脂肪變，長期應(yīng)用無明顯的肝臟毒性作用，提示熊膽粉可治療和預(yù)防脂肪肝。

3 現(xiàn)代臨床應(yīng)用

3.1 病毒性肝炎、肝纖維化、肝硬化 熊膽膠囊治療病毒性肝炎、肝硬化患者有較好療效，尤其適用于有黃疸患者。秦山等[38]用熊膽膠囊治療包括甲肝、乙肝、戊肝及甲乙肝合并感染的急、慢性病毒性肝炎患者78例，治療4周后，87%的患者臨床癥狀明顯改善，總膽紅素復(fù)常率為81%，而服用復(fù)方益肝靈的對照組僅有51%的患者臨床癥狀得以改善，總膽紅素復(fù)常率為40%，兩組的轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率均接近80%，熊膽膠囊組在改善臨床癥狀及降黃疸方面明顯優(yōu)于復(fù)方益肝靈組(P<0.01)。陳明等[39]采用熊膽膠囊聯(lián)合丹參治療慢性乙型肝炎難治性黃疸患者(臨床癥狀基本消失，肝功丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶基本恢復(fù)正常，但總膽紅素>50 umol·L-1)，亦取得較顯著療效。熊膽注射液與熊膽膠囊的主要成分相似，均為熊膽粉提取物，只是純度不同[40]。石麗霞等[41]應(yīng)用熊膽注射液治療黃疸型肝炎(包括急、慢性黃疸型肝炎、淤膽型肝炎、肝硬化、重癥肝炎有黃疸者)280例，總有效率為96.1%，明顯優(yōu)于茵陳湯對照組(84.3%)及甘利欣注射液對照組(88.0%)。

肝纖維化是機(jī)體對各種慢性肝損傷的修復(fù)反應(yīng)，是發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)之路。郭文等[42]采用熊膽膠囊治療67例慢性乙型肝炎發(fā)現(xiàn)，治療前后比較血清透明質(zhì)酸(HA)含量明顯下降，而對照組血清HA含量變化不大，提示熊膽膠囊有一定的抗纖維化作用，可能延緩慢性肝炎向肝硬化發(fā)展進(jìn)程。

3.2 膽汁淤積性肝病 熊去氧膽酸是目前公認(rèn)的治療膽汁淤積性肝病的一線藥物[43]。研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉治療膽汁淤積性肝病亦有較好療效。劉艷紅等[44]應(yīng)用熊膽粉聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒感染相關(guān)膽汁淤積性肝炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后血清總膽汁酸、總膽紅素、直接膽紅素均降低，肝內(nèi)膽管寬度減小，治療前后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，而且黃疸開始消退時間、黃疸完全消退時間亦明顯縮短；而單用更昔洛韋組治療前后上述指標(biāo)改善無統(tǒng)計學(xué)意義。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是圍生兒病死的原因之一[43]，對于ICP目前尚無特別有效的治療方法。賈美云等[45]應(yīng)用熊膽粉聯(lián)合思美泰治療ICP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能有效緩解患者瘙癢癥狀，改善肝功能，降低早產(chǎn)率及剖宮產(chǎn)率，降低新生兒窒息率，減少圍生兒并發(fā)癥，提高圍生兒的生存質(zhì)量，從而改善患者的妊娠預(yù)后。

3.3 膽囊炎、膽結(jié)石 房耿浩等[46]應(yīng)用熊膽膠囊聯(lián)合解痙止痛、抗感染等西藥治療急性膽囊炎患者，結(jié)果顯示，熊膽膠囊治療組總有效率為91.67%，療效明顯優(yōu)于單純給予西藥的對照組(66.7%)。吳榮舉等[47]及蒲東升[48]的臨床研究亦證實(shí)熊膽膠囊治療膽結(jié)石、膽囊炎有明顯療效。

4 結(jié)語

綜上所述，熊膽粉治療肝膽系統(tǒng)疾病有著廣泛的藥理作用及較少的不良反應(yīng)，在慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌等肝病發(fā)展的各個階段均能發(fā)揮作用，尤其對于肝臟腫瘤可從誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管生成等多方面發(fā)揮抗癌活性，提示該藥有著巨大的潛在藥物開發(fā)及臨床應(yīng)用價值。但目前尚缺乏高級別證據(jù)的臨床應(yīng)用研究，關(guān)于熊膽粉對肝臟腫瘤的抑制作用尚處于動物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究階段，故設(shè)計并組織開展熊膽粉對肝膽系統(tǒng)疾病(尤其是肝癌)療效的多中心、隨機(jī)對照研究具有十分重要的科學(xué)意義。

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