郝梓敏，吳東蓉，付繼珍，張亞洲

(貴州理工學(xué)院食藥學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550003)

0 引言

何首烏始載于《開(kāi)寶本草》，為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根，其性微溫，味苦、甘、澀。何首烏廣泛分布于黃河以南的廣大地區(qū)，其中廣西、湖北、貴州、安徽、江蘇、浙江等現(xiàn)為主要產(chǎn)區(qū)。何首烏按是否炮制，有生首烏和制首烏兩種不同臨床使用形式，而它們的功效在臨床上也存在一定的差異。一般認(rèn)為，生首烏能解毒、消癰、潤(rùn)腸通便，治瘰瘍瘡癰、風(fēng)疹瘙癢、腸燥便秘；制首烏能補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨，主治血虛萎黃、眩暈耳鳴，須發(fā)早白、腰膝酸軟、肢體麻木、崩漏帶下、久瘧體虛。由于何首烏及制劑均有報(bào)道其存在毒性的可能，臨床使用現(xiàn)在應(yīng)用也在減少，但是制何首烏中醫(yī)臨床上仍然常用于治療患者的高脂血癥。

由于生首烏、制首烏功效主治存在不同的適應(yīng)癥，研究也發(fā)現(xiàn)它們的成分、作用毒性均有一定程度上的差異。生首烏以大黃素、大黃素甲醚類型的結(jié)合型蒽醌為主，但是經(jīng)炮制后所含結(jié)合型蒽醌可轉(zhuǎn)變?yōu)榇簏S素、大黃素甲醚等游離型蒽醌。生首烏與制首烏中蒽醌的不同形態(tài)說(shuō)明，生何首烏主要含結(jié)合蒽醌有輕度瀉下作用；生何首烏也因?yàn)楹Y(jié)合蒽醌而有明顯毒性作用[1]。

1 資源與炮制情況

劉海華等[2]根據(jù)研究得知了何首烏的產(chǎn)地生產(chǎn)與供應(yīng)的情況，通過(guò)實(shí)地調(diào)查與走訪發(fā)現(xiàn)了市售何首烏全國(guó)總供應(yīng)量約為200 t，其來(lái)源基本上為廣西壯族自治區(qū)田林縣野生資源比較豐富，占總供應(yīng)量的50-60%以上；其次湖北省產(chǎn)的何首烏野生資源量也占總供應(yīng)量的20-30%；而河南省與貴州省產(chǎn)的何首烏野生資源量相差不大，占總供應(yīng)量的5-10%。通過(guò)進(jìn)一步文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，何首烏質(zhì)量一般認(rèn)為湖北省恩施市和貴州省所生產(chǎn)的何首烏粉性強(qiáng)，云錦花紋明顯，質(zhì)量較好；而兩廣出產(chǎn)的何首烏木質(zhì)化纖維多，斷面呈深紅色，質(zhì)量較差。

蔡麗芬等[3]研究發(fā)現(xiàn)，2015版《中國(guó)藥典》中規(guī)定，生何首烏中主要成分二苯乙烯苷含量均不得低于1.0%，而制何首烏中主要成分二苯乙烯苷含量均不得低于0.70%，但是比較同產(chǎn)地及市售生何首烏、制何首烏中二苯乙烯苷成分含量，發(fā)現(xiàn)存在較大的差異，制何首烏在炮制的過(guò)程總二苯乙烯苷含量有明顯降低，所以建議規(guī)定生何首烏中二苯乙烯苷不得低于2.0%，而制何首烏中二苯乙烯苷也可以控制在1.2%及以上的限度。2015版《中國(guó)藥典》中規(guī)定生何首烏中含有結(jié)合蒽醌總量以大黃素、大黃素甲醚計(jì)不低于0.10%，而制何首烏中含游離蒽醌總量以大黃素、大黃素甲醚計(jì)不低于0.10%，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，生何首烏中所含蒽醌以大黃素、大黃素葡萄糖苷、大黃素甲醚及大黃素甲醚葡萄糖苷的總量不得低于0.15%為較合適，而制何首烏中含總蒽醌含量限度還有待進(jìn)一步研究制定。

李衛(wèi)先等[4]通過(guò)實(shí)驗(yàn)比較了何首烏各個(gè)炮制品中的化學(xué)成分如:蒽醌類成分、總糖、卵磷脂、二苯乙烯苷、水溶性浸出物的差異。發(fā)現(xiàn)了，何首烏采用同一種條件的炮制方法進(jìn)行炮制，隨蒸制次數(shù)增加，發(fā)現(xiàn)水溶性浸出物、游離蒽醌、總糖、卵磷脂等的含量也會(huì)增加，而二苯乙烯苷、結(jié)合蒽醌含量會(huì)越來(lái)越低。最后他們總結(jié)出的結(jié)論是，何首烏作為補(bǔ)益藥應(yīng)用的情況下，用七蒸七曬炮制何首烏較好，通過(guò)炮制能有效控制何首烏總化學(xué)指標(biāo)的質(zhì)量。

此外，耿增巖等[5]在他的研究中指出，通過(guò)給予大鼠不同劑量的野生制何首烏，檢測(cè)其對(duì)大鼠的肝損害發(fā)現(xiàn)，大鼠的血清中丙二醛(脂質(zhì)過(guò)氧化物的分解產(chǎn)物)明顯升高，丙二醛的濃度變化反映了大鼠肝組織細(xì)胞的損傷程度，說(shuō)明大鼠肝細(xì)胞在給予高劑量的野生制何首烏時(shí)，對(duì)肝臟組織有一定的毒性。

繆峰等[6]采用不同方法進(jìn)行炮制的何首烏，分別給予大鼠后，發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠肝損傷不管是清蒸方法加工何首烏還是黑豆汁加工何首烏，得到的制何首烏樣品均能使大鼠肝細(xì)胞色素P450 2El(CYP2E1)酶活性升高，而其中就有CYP2E1酶(它是一種能夠把各種前毒物轉(zhuǎn)變?yōu)橛卸疚镔|(zhì)的關(guān)鍵酶)，說(shuō)明制何首烏在一定的程度上確實(shí)也存在著某些毒性，在使用的過(guò)程中應(yīng)充分注意。

2 何首烏的化學(xué)成分研究[7-8]

何首烏目前發(fā)現(xiàn)它的主要化學(xué)成分有:二苯乙烯苷類化合物、蒽醌類化合物及聚合原花青素，此外還含有卵磷脂和多種微量元素。

蒽醌類化合物:大黃素、大黃素甲醚、大黃素-1，6-二甲醚、大黃素-8-甲醚、ω-羥基大黃素(citreorosein)、ω-羥基大黃素-8-甲醚(questinol)、2-乙酰大黃素(2-acetylemodin)、大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷(physcion-8-O-β-D-glucoside)、2-甲氧基-6-乙酰基-7-四基胡桃醌。

二苯乙烯苷類化合物:2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(2，3，5，4’-tetrahy-droxystilbene-2-O-β-D-glucoside)。

聚合原花青素:沒(méi)食子酸。

3 何首烏研究藥理作用與不良反應(yīng)

何首烏藥理作用研究較多，主要集中在兩個(gè)方面，一是，制何首烏的相關(guān)降血脂作用，生何首烏的瀉下作用；二是，生何首烏、制何首烏的相關(guān)毒性研究。關(guān)于何首烏降血脂作用，通過(guò)使用何首烏對(duì)動(dòng)物中兔、大鼠、鵪鶉等多種高脂動(dòng)物模型檢測(cè)發(fā)現(xiàn)能產(chǎn)生明顯的降脂作用。特別是所含有的二苯乙烯苷類化合物其代表成分二苯乙烯苷(2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷，stibene glycoside)具有顯著的降脂作用得到了明確。毒性上來(lái)講，在臨床應(yīng)用中要做到區(qū)分生首烏與制首烏，并注意合理用藥。生、制何首烏使用不當(dāng)、劑量過(guò)大或服用周期過(guò)長(zhǎng)都會(huì)引起藥物的不良反應(yīng)。一般認(rèn)為，生何首烏一次的用量不能超過(guò)6 g(生藥)使用，且何首烏制劑中不宜與胡蘿卜或菜菔子同服。

近年來(lái)，何首烏所致肝損傷的個(gè)案報(bào)道有增加趨勢(shì)。為了深人了解何首烏致肝損傷的臨床情況以及能更好地指導(dǎo)臨床用藥，張艷等[9]在對(duì)2000年1月至2012年6月收治的何首烏致肝損傷的36例病例進(jìn)行臨床上的特點(diǎn)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)均有用單一或復(fù)方制劑的何首烏的歷史，36例病例診斷均符藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中使用生何首烏中毒者有25例(69.4%)，使用制何首烏中毒者有11例(30.6%)。由于何首烏在中藥中應(yīng)用較為常用，使用歷史悠久，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為生首烏有肝損傷的副作用，而制首烏有補(bǔ)肝腎作用且副作用較小。然而近幾十年臨床卻發(fā)現(xiàn)不論何種何首烏或是制劑均有致肝損傷的情況報(bào)道。目前也僅僅推論何首烏導(dǎo)致藥物性肝損傷機(jī)制可能屬于特殊的過(guò)敏反應(yīng)，而非何首烏本身毒性所致。使用何首烏導(dǎo)致肝損傷多發(fā)生于用藥后l-4周，以急性藥物性肝損傷為主，大部分在3個(gè)月內(nèi)。通過(guò)病例情況分析研究提示，何首烏在臨床使用中并非絕對(duì)安全，其安全性是需要臨床醫(yī)師在使用時(shí)引起關(guān)注的，尤其生何首烏或大劑量首烏使用時(shí)，需要特別考慮患者的年齡、使用劑量、肝功能及使用時(shí)間，并應(yīng)提前交代患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時(shí)進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)，如有情況發(fā)生應(yīng)及時(shí)停藥和對(duì)癥治療，盡量減少由于使用何首烏致肝損傷的情況發(fā)生。

主要化學(xué)成分研究說(shuō)明，何首烏中蒽醌類化合物的主要有大黃酸、大黃素、大黃酚幾種形式存在。張瑞晨等[10]對(duì)何首烏的提取物中的大黃素進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，蒽醌類成分大黃素在高劑量使用的情況下能夠產(chǎn)生肝細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制，主要作用于細(xì)胞的S期，并可能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。衛(wèi)培峰等[11]研究發(fā)現(xiàn)，何首烏中蒽醌類化合物大黃酚也能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。孫向紅等[12]采用MTY比色法觀察，在高濃度下使用大黃素、大黃酸能夠損傷肝細(xì)胞，而且損傷作用具有時(shí)間累積效應(yīng)。許平等[13]將何首烏的提取物蒽醌類化合物注射到大鼠體內(nèi)觀察，使用3-9個(gè)月后大鼠肝臟出現(xiàn)了相關(guān)的退行性病變，其肝臟損傷作用推測(cè)可能由于蒽醌類化合物參與產(chǎn)生。

震曉等[14]用回顧性分析的方法分析了收集到的26例因服用何首烏所致的藥物性肝炎患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，這些患者年齡偏大，且多為老年患者，50歲以上者19例，推測(cè)可能原因在于老年人的肝臟功能退化或是體質(zhì)差有關(guān)系[9]。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，雖然對(duì)何首烏化學(xué)、藥理和臨床的研究及應(yīng)用已取得了很多方面的進(jìn)展，臨床也將其廣泛應(yīng)用到降血脂藥及補(bǔ)益藥中。但仍有不少問(wèn)題需要進(jìn)一步闡明和研究，如藥理作用對(duì)應(yīng)的有效成分、抗衰老作用及降血脂作用的具體機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)方面。

已有研究成果證實(shí)了制首烏與生首烏及其制劑均可能存在肝損害的隱患，可能原因說(shuō)明何首烏中可能存在對(duì)肝細(xì)胞有毒性或在肝臟中可轉(zhuǎn)化為有毒的化學(xué)成分存在，但迄今尚未明確是何種成分，如何產(chǎn)生毒性作用的機(jī)制方面的報(bào)道，有關(guān)何首烏通過(guò)炮制的增效減毒等作用理論上也未明確，更缺乏全面系統(tǒng)的研究，希望在以后的研究中加強(qiáng)相關(guān)基礎(chǔ)研究，以能夠達(dá)到全面認(rèn)識(shí)何首烏使用中的安全性和毒性，在保證充分發(fā)揮藥物療效的同時(shí)也能有效消除其安全隱患。

總之，何首烏的安全性工作還有待于進(jìn)行更深入的研究，只有把以上問(wèn)題能研究清楚，對(duì)何首烏的使用上才會(huì)有更新的突破，也有助于中藥何首烏在臨床上能夠安全而有效的使用，并能有效地減少肝損傷不良反應(yīng)，切實(shí)做到安全用藥。