馬文強(qiáng) 邱 亞 孫立眾 王琳璇 韓 梅 米方林

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，南充 637000)

細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T lymphocyte- associated antigen- 4,CTLA- 4)又名CD152，是免疫系統(tǒng)中的一個重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子[1,2]。CTLA- 4 通過與 CD28 共同競爭 CD80、CD86 結(jié)合位點，或通過TCR 介導(dǎo)途徑，抑制T 細(xì)胞的激活及誘導(dǎo)T 細(xì)胞無能，可抑制多種細(xì)胞因子如IL- 2等的分泌，阻止免疫系統(tǒng)過反應(yīng)，從而維持免疫系統(tǒng)的平衡穩(wěn)定[3]。CTLA- 4在靜息T 細(xì)胞中表達(dá)極少，但在T細(xì)胞激活后表達(dá)水平上升[4]，學(xué)者注意到CTLA- 4 的免疫抑制作用，并將CTLA- 4 免疫球蛋白應(yīng)用到類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)的治療中，取得了可喜的效果[5]。RA表現(xiàn)為T細(xì)胞過度反應(yīng)，并表達(dá)過量RANKL 和IL- 1、IL- 6、IL- 17 等細(xì)胞因子導(dǎo)致患者體內(nèi)關(guān)節(jié)軟骨及骨組織進(jìn)行性吸收破壞。CTLA- 4 抑制T細(xì)胞活化，從而減少RANKL 及其他細(xì)胞因子的表達(dá)，有效緩解了骨吸收過程[6]。同時,最新的研究也表明CTLA- 4生物制劑在抗腫瘤的研究應(yīng)用中已經(jīng)取得一定的成績，應(yīng)用前景非常廣闊[7- 9]。已有學(xué)者總結(jié)了RANKL、OPG、TNF- α等因子參與骨代謝的作用，包括破骨細(xì)胞破骨和成骨細(xì)胞成骨之間的平衡調(diào)控[10,11]。在局部組織如關(guān)節(jié)、牙周組織的炎癥免疫反應(yīng)時，隨著大量T細(xì)胞的介入引起炎癥因子的調(diào)控改變，CTLA- 4在終止反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。在牙周膜承受外力，呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)的時候，免疫調(diào)節(jié)介入，T細(xì)胞數(shù)量增加，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，同時隨著時間的延長，牙周免疫控制受到免疫負(fù)調(diào)節(jié)因子的影響而轉(zhuǎn)愈[12]。CTLA- 4通過抑制T細(xì)胞活化在炎癥發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，其表達(dá)過量將會引起免疫功能障礙致使機(jī)體喪失抗感染能力，表達(dá)不足將會引發(fā)自身免疫性疾病如常見的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、RA等。目前CTLA- 4對細(xì)胞因子以及骨組織重建等的直接和間接影響仍是目前學(xué)者們研究的熱點[13,14]。

1 CTLA- 4抑制T細(xì)胞活化作用及作為新型免疫抑制劑的應(yīng)用

CTLA- 4是表達(dá)于T細(xì)胞表面的配體，傳遞的是陰性第二信號,抑制T細(xì)胞活化。雖然T細(xì)胞表面的CTLA- 4表達(dá)非常少,但CTLA- 4與B7分子的親和力明顯高于CD28數(shù)十倍,因此,CTLA- 4具有優(yōu)先結(jié)合B7分子的特性[15]。CTLA- 4- Ig是依據(jù)CTLA- 4蛋白結(jié)構(gòu)基因克隆出來的融合蛋白,其對B7的競爭親和力明顯高于CD28,由于其為一段蛋白分子,與細(xì)胞表面的B7分子結(jié)合后不產(chǎn)生生物效應(yīng),可以起到封閉作用[16,17]。利用多種方法研究表明,CTLA4- Ig融合蛋白可以作為一種新型的免疫抑制劑,對臨床過度免疫反應(yīng)性疾病有明顯的抑制作用[15,18,19]。CTLA- 4的相關(guān)融合蛋白生物制劑已經(jīng)作為抗腫瘤藥物、器官移植免疫用藥、抗癌藥物以及更多應(yīng)用的控制自身免疫性的RA藥物應(yīng)用于臨床[20- 25]。

國內(nèi)的學(xué)者同樣非常關(guān)注有關(guān)CTLA- 4 的生物制劑的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化應(yīng)用的研究進(jìn)展，研究領(lǐng)域涉及廣泛，主要有RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝癌、肺癌、惡性黑色素瘤以及乳腺癌等這些疾病，包括CTLA- 4的表達(dá)機(jī)制研究與治療應(yīng)用各方面，而且已經(jīng)證實了CTLA- 4作為免疫調(diào)控點抑制劑可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境,增加特異性的抗腫瘤生長作用，不僅為既往上市的藥品進(jìn)行了驗證與總結(jié)，而且為進(jìn)一步研究新的免疫抑制生物制劑提供大量的基礎(chǔ)研究證據(jù)[26- 28]。

2 CTLA- 4參與抑制骨吸收的作用

2.1炎癥反應(yīng)中CTLA- 4的產(chǎn)生及抑制骨吸收的作用 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CTLA- 4基因敲除小鼠數(shù)周內(nèi)即可死于大量淋巴組織增生和重要組織及器官損傷，其結(jié)果提示出CTLA- 4在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中起重要的負(fù)性調(diào)控作用，能夠抑制T細(xì)胞活化、增殖及細(xì)胞因子的產(chǎn)生[29]。CD4(+)/CD25(+)Treg細(xì)胞在體內(nèi)的免疫抑制功能依賴于通過T細(xì)胞活化的CTLA- 4這類負(fù)調(diào)節(jié)因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。而CTLA- 4的表達(dá)主要限于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，這表明這些細(xì)胞的CTLA- 4表達(dá)參與其免疫抑制功能。這些發(fā)現(xiàn)提示Treg細(xì)胞功能有助于CTLA- 4信號傳導(dǎo)的免疫抑制特性，對Treg細(xì)胞表達(dá)共刺激分子的鑒定，可以用于探尋治療炎性疾病的新的策略[30]。另有學(xué)者認(rèn)為誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞和腸黏膜炎癥需要B7- CD28共刺激途徑，CTLA- 4信號在維持黏膜淋巴細(xì)胞耐受中起關(guān)鍵作用，最有可能的原因是通過激活Treg細(xì)胞[31]。類似的報道，學(xué)者潘婷婷[32]和Imoue[33]總結(jié)CTLA- 4在膿毒癥中的作用發(fā)現(xiàn)，同樣通過Treg細(xì)胞參與免疫抑制，而且有實驗證明，在低劑量CTLA- 4抗體處理的小鼠膿毒癥模型中可明顯地改善小鼠的生存。CTLA- 4參與炎癥反應(yīng)中對骨重建的免疫調(diào)控作用主要是通過對細(xì)胞因子的影響，進(jìn)而影響下游RANKL等對破骨細(xì)胞成熟有誘導(dǎo)作用的因子，以減少炎癥導(dǎo)致的最終骨破壞[13,14]。Fedele等[34]的研究中，證明了CTLA- 4能夠協(xié)同通過拮抗T細(xì)胞，進(jìn)而減少CD4+T細(xì)胞在關(guān)節(jié)腔和滑膜組織中的浸潤，起到了防止軟骨和骨受炎癥的侵蝕與破壞作用，提出CTLA- 4與TNF- α拮抗劑聯(lián)合使用是治療關(guān)節(jié)炎癥的新策略。目前CTLA- 4針對炎癥性骨吸收研究主要集中在RA及病毒性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性相關(guān)疾病為主，將CTLA- 4用于治療其他疾病的基礎(chǔ)研究仍有待完善[35- 37]。

2.2CTLA- 4對破骨細(xì)胞成熟過程的間接與直接的影響作用 破骨細(xì)胞的分化成熟至活化發(fā)揮作用是一個復(fù)雜的多級調(diào)控過程，受到RANKL等系列細(xì)胞因子的調(diào)控[38,39]。Axmann等[40]的研究結(jié)果顯示，CTLA- 4劑量依賴性地直接抑制體外無T細(xì)胞存在下的RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成。此外還證明了CTLA- 4在TNF誘導(dǎo)的體內(nèi)炎癥性骨質(zhì)侵蝕關(guān)節(jié)炎模型中能夠起到有效的抑制作用。這些數(shù)據(jù)表明 CTLA- 4是一種抗破骨細(xì)胞生成分子，能夠直接影響破骨細(xì)胞前體細(xì)胞并抑制它們分化。同時也進(jìn)一步提供了TNF和CTLA- 4免疫球蛋白制劑用于治療關(guān)節(jié)炎等疾病及抑制炎癥性骨吸收的證據(jù)[35,36,41,42]。在石東文博士[43]和Axmann等[40]的研究中，顯示了CTLA- 4的直接作用影響了抗酒石酸酸性磷酸酶這一作為破骨細(xì)胞數(shù)量與骨再吸收的標(biāo)志物的改變。這些體內(nèi)體外實驗的結(jié)果，從不同層次證實了CTLA- 4能夠通過多種通路直接或間接地抑制破骨細(xì)胞的成熟與分化，這為減緩骨吸收、控制骨重建的相關(guān)學(xué)科提供了新的研究思路。

3 CTLA- 4在局部組織中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用對骨重建的影響

3.1CTLA- 4在局部RA中減緩骨破壞的應(yīng)用 CTLA- 4在RA的相關(guān)研究與臨床治療藥物的研發(fā)中已經(jīng)得到了大量的證據(jù)[44]。RA被認(rèn)為是一種慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，近年來的研究表明，自身免疫過程參與著疾病的發(fā)生、發(fā)展，被抗原激活的T細(xì)胞在RA的激發(fā)和維持中起著十分重要的作用。在其滑膜中有大量的T淋巴細(xì)胞浸潤，而且大部分都處于活化狀態(tài)。活化的T細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，刺激滑膜細(xì)胞釋放膠原酶和蛋白酶，造成軟骨和骨質(zhì)的破壞[45- 47]。T細(xì)胞與特異性抗原遞呈細(xì)胞相互作用導(dǎo)致多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，作用于關(guān)節(jié)中的各種細(xì)胞，引起B(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白和類風(fēng)濕因子，造成免疫性復(fù)合物沉淀和補(bǔ)體介導(dǎo)性損傷。在RA的免疫治療中，抗TNF- α生物制劑的使用已經(jīng)取得一定成效，得到了明顯的減緩骨破壞的結(jié)果[48- 50]。但是美國FDA提示經(jīng)常服用TNF抑制劑容易誘發(fā)腫瘤，所以，促使聯(lián)合TNF抑制劑使用的抑制CD4+T細(xì)胞浸潤的CTLA- 4免疫球蛋白生物制劑越來越受到關(guān)注[34,51]。Miner等[52]的研究中指出，CTLA- 4在病毒性關(guān)節(jié)炎炎癥期能夠有效地減輕急性期水腫，而且聯(lián)合抗病毒單克隆抗體應(yīng)用病毒性關(guān)節(jié)炎治療，優(yōu)于單純作用，具有顯著性的差異。在治療RA的方式中，靶向T細(xì)胞抑制劑聯(lián)合其他生物制劑或者藥物的使用，能夠很好地起到減少自身反應(yīng)性T細(xì)胞的浸潤與抑制滑膜增生作用，這將對RA炎癥急性期骨破壞與炎癥后期的骨重建產(chǎn)生積極的治療性意義。

3.2CTLA- 4在局部調(diào)節(jié)牙周組織中免疫反應(yīng)以及牙槽骨骨重建的作用 牙周膜是牙齒發(fā)生移動的解剖學(xué)基礎(chǔ)，牙周膜產(chǎn)生的RANKL、OPG及各種細(xì)胞因子參與了骨重建過程。正畸移牙是頜骨在外力作用下發(fā)生骨重建的過程，正畸牙齒的移動依賴于壓力側(cè)破骨細(xì)胞產(chǎn)生的骨吸收和張力側(cè)成骨細(xì)胞所產(chǎn)生的新骨形成，其中破骨細(xì)胞的數(shù)量及功能是決定正畸牙齒移動效率的主要影響因素之一[53,54]。牙周膜含有成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等等，它們在外力作用下能夠進(jìn)一步分化或募集大量成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞，同時分泌RANKL、OPG及多種細(xì)胞因子如IL- 1、IL- 2、IL- 8、TNF- α及TNF- β等[55,56]。牙周炎性牙槽骨吸收是牙周致病菌感染導(dǎo)致的炎癥性損傷性疾病，是機(jī)體抵抗菌斑微生物及其代謝產(chǎn)物的炎癥反應(yīng)。在牙齦卟啉單胞菌主導(dǎo)的牙周炎牙槽骨吸收患者的牙周組織中，會有大量的CD4+T細(xì)胞浸潤[57,58]。Ueki等[59]發(fā)現(xiàn)的牙周組織中浸潤T細(xì)胞占45%，而且這些T細(xì)胞中的50%以上會聯(lián)合B細(xì)胞表達(dá)RANKL,而RANKL不僅能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞成熟，還能促使破骨細(xì)胞內(nèi)迅速形成肌動蛋白環(huán)發(fā)揮生物學(xué)破骨作用。在CTLA- 4參與牙周炎的研究中，已經(jīng)有文獻(xiàn)證明CTLA- 4直接參與并影響了牙周組織的炎性反應(yīng)過程[60]。有學(xué)者將CTLA- 4免疫球蛋白加入到含有牙齦卟啉單胞菌及T細(xì)胞的培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn) CTLA- 4免疫球蛋白能明顯抑制T細(xì)胞對抗原的免疫反應(yīng)[61]。另有Schmalz等[62]的研究結(jié)果認(rèn)為，T細(xì)胞具有雙重調(diào)節(jié)作用，靜止期的T細(xì)胞通過細(xì)胞因子途徑抑制破骨細(xì)胞生長，而CD4+T細(xì)胞則可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化成熟和骨吸收活性。以往的研究讓我們認(rèn)識到CTLA- 4作為免疫抑制劑可直接抑制破骨細(xì)胞的成熟，同時亦可作為免疫負(fù)調(diào)節(jié)因子可直接抑制反應(yīng)性T細(xì)胞的進(jìn)一步活化，調(diào)控炎癥反應(yīng)，進(jìn)而阻斷下游信號對破骨細(xì)胞的誘導(dǎo)作用[40,63,64]。但在口腔醫(yī)生正畸排牙需要快速骨重建的情況時，能否將CTLA- 4作為精準(zhǔn)靶向生物制劑應(yīng)用在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域來進(jìn)行把控牙齒移動速度，將是口腔正畸醫(yī)師未來研究的重點方向之一。

4 結(jié)語

作為靶向、副作用低的新型生物制劑，CTLA- 4未來的研究還有更多的應(yīng)用方向需要探索。在RA的聯(lián)合用藥治療中，需要更多的基礎(chǔ)研究進(jìn)行完善佐證，藥物的使用還需要大量的臨床證據(jù)與長期的隨訪來進(jìn)行總結(jié)。在器官移植、抗腫瘤治療中，CTLA- 4與其他新型生物制劑相比較的優(yōu)缺點仍需要探討，如何做到精準(zhǔn)與靶向，開發(fā)出更有價值的藥物，也仍是各大生物公司與醫(yī)學(xué)界需要攻關(guān)的課題。在局部組織如口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，不同類型的牙周炎患者中，免疫調(diào)控紊亂、T細(xì)胞的過度作用最終致使牙周組織喪失，牙槽骨吸收，如果能夠通過免疫抑制生物制劑合理調(diào)控免疫反應(yīng)，做到精準(zhǔn)治療與最低副作用地使用藥物，這將是我國數(shù)千萬牙周病患者的福音。在正畸牙移動過程中，牙槽骨重建速度的調(diào)節(jié)以往主要是生物力學(xué)的考慮，在靶向生物制劑的領(lǐng)域，仍未見相關(guān)研究報道。應(yīng)用調(diào)控破骨細(xì)胞成熟的生物制劑，能夠在牙移動模型的壓力側(cè)調(diào)控合適的骨吸收，在張力側(cè)促進(jìn)新骨成骨是理想的藥物選擇方向，將能夠為日益增多的高齡正畸患者減少治療時間、控制疼痛反應(yīng)等提供新的輔助策略。

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