李國華 綜述 鮑時(shí)華 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院生殖免疫科，上海 201204)

人絨毛膜促性腺激素 (Human chorionic gonado- tropin，HCG)是妊娠期的重要激素，同時(shí)可異位表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，并且是治療自身免疫疾病的潛在藥物。本文對HCG在腫瘤和自身免疫疾病中的免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行綜述。

HCG是一種二聚體糖蛋白，由兩個(gè)糖基化的亞單位組成：α和β亞單位，兩者通過非共價(jià)鍵結(jié)合，全分子HCG是具有生物活性的HCG分子[1]， 但只有β亞基具有激素特異性。就人類而言，編碼了HCG的β亞基的基因位于19號染色體的長臂上。包括有四個(gè)高度同源的絨毛膜促性腺激素基因(Chorionic gonadotropin beta gene，CGB)，即CGB3、CGB5、CBG7和CGB8，其中CGB5和CGB8占整個(gè)轉(zhuǎn)錄池的82%，以及兩個(gè)功能尚不明確的基因CGB1和CGB2[2]。

HCG分子在人的血液中有多種存在形式，除了同時(shí)含有α亞基和β亞基的完整HCG分子，即普通HCG外，還有其他幾種不同形式的HCG分子。如普通hCG游離α亞單位、高糖基化hCG、高糖基化hCG游離α亞單位。完整hCG分子可降解為游離β亞單位、游離α亞單位、缺口游離β亞單位、尿β核心片段等。妊娠狀態(tài)主要為普通HCG，腫瘤細(xì)胞，包括生殖細(xì)胞腫瘤及一些非生殖細(xì)胞腫瘤，如上皮性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、膀胱癌、腎癌和多種肉瘤等主要以分泌游離亞單位分子、異常的缺口HCG為主，此外，尚存在無妊娠狀態(tài)、癌癥等疾病證據(jù)的垂體來源的硫酸化HCG[1]。

1 HCG在腫瘤中的作用

1.1HCG對腫瘤發(fā)生的作用 HCG不僅僅由妊娠時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞合成分泌，某些腫瘤細(xì)胞也異位合成HCG[3]。編碼HCG β亞單位的基因CGB1和CGB2原來被認(rèn)為是假基因，有研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)基因在卵巢癌形成過程中被激活。在尚無癌癥的正常卵巢組織無法檢測到CGB1和CGB2的表達(dá)，它們的轉(zhuǎn)錄僅僅存在于發(fā)生癌變的卵巢組織中。因此檢測CGB1和CGB2的表達(dá)可能預(yù)測卵巢組織中的癌變[2]。然而HCG在乳腺癌的發(fā)生中具有不同作用，有證據(jù)表明[4]，妊娠后HCG通過降調(diào)雌激素受體而增加乳腺癌組織的分化、降低乳腺組織對毒物的易感性，對乳腺癌產(chǎn)生保護(hù)作用。未來可能利用HCG的抗癌作用來開發(fā)藥物預(yù)防乳腺癌，從而降低乳腺癌的死亡率。

1.2HCG在腫瘤發(fā)展中的作用 盡管HCG可表達(dá)于某些腫瘤組織中，但HCG與腫瘤進(jìn)展有關(guān)的分子機(jī)制并不清楚。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)HCG對腫瘤具有生長因子樣的特性。動物實(shí)驗(yàn)顯示外源的HCG提高結(jié)腸癌和肺癌細(xì)胞的活力，促進(jìn)小鼠同源腫瘤的生長。通過免疫組化和免疫印跡的方法，檢測HCG與其受體在外周血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HCG通過LH/HCG 受體以劑量依賴的方式促進(jìn)血管植入，并誘導(dǎo)血管形成的相關(guān)分子：HIF- 1、CXCL2和CXCR4[5]。VEGF可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增殖，抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成具有抑制腫瘤增殖的作用，而HCG可誘導(dǎo)VEGF合成[6]。IL- 8在內(nèi)皮細(xì)胞增殖和侵襲中的作用也越來越得到認(rèn)識。侵襲主要由基質(zhì)金屬蛋白酶 (Matrix metalloprotease)MMP- 2和MMP- 9介導(dǎo)，釋放VEGF所致。而HCG可誘導(dǎo)IL- 8、MMP- 2、MMP- 9合成[6]，介導(dǎo)TLR- 2產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從外周血黏附細(xì)胞中產(chǎn)生腫瘤相關(guān)的細(xì)胞因子TNF- α和IL- 6[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)與HCG孵化后，腫瘤細(xì)胞的侵襲能力得到提高，進(jìn)一步證明HCG在腫瘤的增殖和侵襲中發(fā)揮重要作用。這一過程伴有這些蛋白酶的增加，令人感興趣的是，這一現(xiàn)象與侵蝕性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中HCG、MMP- 2/MMP- 9分泌類似。而抗HCG抗體限制種植在裸鼠內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的生長，為抗HCG疫苗用來治療Gn敏感的腫瘤提供理論依據(jù)[6]。

HCG促進(jìn)腫瘤生長的另一個(gè)可能的機(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究人員建立兩個(gè)模型：體外模型：卵巢癌OVCAR- 3和SKOV- 3細(xì)胞株轉(zhuǎn)染了編碼HCG的β亞基的CGB5基因；體內(nèi)模型：卵巢癌組織。檢測編碼凋亡因子BCLy2、BAX和BIRC5基因的表達(dá)水平變化，研究發(fā)現(xiàn)，與對照組細(xì)胞相比，B- HCG過度表達(dá)可導(dǎo)致轉(zhuǎn)染細(xì)胞中所分析的三種基因表達(dá)降低。因此研究者認(rèn)為HCG的β亞單位通過抑制凋亡在腫瘤的生長中發(fā)揮重要生物活性[7]。此外，與妊娠中HCG抑制T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞生成相類似，HCG上調(diào)腫瘤細(xì)胞Treg相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子FOXP3，增加TGT- β和IL- 10的分泌，抑制T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)FOXP3-CD4+CD25-細(xì)胞分化成FOXP3+CD4+CD25+抑制細(xì)胞[6]。

1.3HCG在腫瘤預(yù)后中的作用 HCG的分泌往往存在于分化差、高級別腫瘤中，其預(yù)后也較差，對化療及放療不敏感。一項(xiàng)納入235例研究對象的回顧性分析結(jié)果提示血清B- HCG水平是膀胱移行細(xì)胞癌患者化療后結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因素，HCG高的患者生存率低于HCG水平低的患者，因此,HCG可作為某些腫瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素[8]。生殖細(xì)胞腫瘤患者在腦脊液中分泌HCG高者相比低者腫瘤更容易復(fù)發(fā)[9],也同樣證實(shí)了HCG在腫瘤預(yù)后中的作用。

2 HCG與自身免疫病

HCG是一個(gè)天然的免疫調(diào)節(jié)劑，對多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子產(chǎn)生作用：誘導(dǎo)Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞[10]；誘導(dǎo)CD4+FOXP3-T細(xì)胞變成CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞[11]；外周血中B細(xì)胞表達(dá)HCG受體,與HCG共同培養(yǎng)的B細(xì)胞能夠分泌更多的IL- 10[12]；HCG還可以提高巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞的能力，改善炎癥[13]；HCG可通過樹突狀細(xì)胞阻斷MHCⅡ類分子的上調(diào)，增加IL- 10分泌，降低T細(xì)胞增殖[14]。

自身免疫疾病如:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)、干燥綜合征(Sicca syndrome，SS)和克隆病在妊娠期間可以得到改善，與妊娠期間母體免疫耐受有關(guān)，而HCG在此過程中發(fā)揮重要作用，自身免疫疾病需要長期應(yīng)用免疫抑制劑和抗炎藥物，而HCG具有免疫抑制和抗炎作用，與自身免疫疾病治療一致。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)采用HCG治療自身免疫疾病可帶來類似于妊娠的好處，HCG可以降低RA的關(guān)節(jié)炎，并呈劑量相關(guān)，阻斷病理變化，減輕癥狀，降低促炎癥因子的釋放[15]。有研究者采用干燥綜合征的雌性小鼠模型，在6～12周齡給予HCG治療，14周齡通過PCR的方法評價(jià)小鼠炎癥病損程度和各種細(xì)胞因子，18周齡評價(jià)唾液流出率，結(jié)果顯示HCG治療后明顯降低淋巴細(xì)胞浸潤和唾液腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷，而INF- γ、TNF- α、IL- 10，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，MMP- 9 等細(xì)胞因子均明顯降低，同時(shí)HCG治療后唾液腺腺分泌流速增加，所以HCG可能會成為一種免疫調(diào)節(jié)劑，阻止唾液腺病理的發(fā)展，從而對治療干燥綜合征和其他自身免疫疾病產(chǎn)生有利的影響[16]。因此,HCG可能會是治療自身免疫性疾病的潛在藥物，HCG和目前自身免疫疾病藥物的聯(lián)合治療可能更加有效，而且可降低藥物的副作用[17]。HCG的免疫調(diào)節(jié)作用不僅僅限于自身免疫疾病，有研究通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)雌性小鼠接受HCG治療后，異源皮膚移植的排斥反應(yīng)發(fā)生延遲，研究者認(rèn)為HCG在器官移植后誘導(dǎo)免疫耐受過程中發(fā)揮有益作用[18]。

副腫瘤綜合征(Paraneoplastic syndromes，PNS)是發(fā)生在某些惡性腫瘤患者體內(nèi)，在未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下，引起自身其他部分或器官的病變，如發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)，稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征。目前PNS尚無特效療法?？笻u抗體引起的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。有研究納入15例患者，采用前瞻性研究，給予1萬單位HCG/d，肌肉注射12周，結(jié)果顯示患者身體功能得到改善，神經(jīng)損害減輕，日常生活改善，提示HCG的免疫調(diào)節(jié)活性可以延緩此疾病的進(jìn)程[19]。

綜上所述，HCG在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中具有重要作用；作為天然的免疫調(diào)節(jié)劑，HCG的免疫抑制和抗炎作用使其在自身免疫疾病,甚至器官移植中的應(yīng)用具有一定前景。

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