徐曼曼，張久亮，范書英

心力衰竭一種由心臟結(jié)構(gòu)和功能紊亂引起的復(fù)雜臨床綜合征，其是世界范圍內(nèi)危及生命的疾?。?］，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，包括呼吸困難、疲勞、運(yùn)動(dòng)耐量差和液體潴留。心力衰竭的發(fā)病原因包括性別、年齡、種族、合并癥和環(huán)境等因素，近年來(lái)發(fā)展的心肌血運(yùn)重建治療降低了急性心肌梗死（AMI）患者突然死亡的發(fā)生率，但AMI發(fā)展成心力衰竭的數(shù)量穩(wěn)步增加［2］。據(jù)估計(jì)，全球心力衰竭患者超過(guò)3 770萬(wàn)人，且每年有87萬(wàn)人被新診斷為心力衰竭［3］，盡管藥物治療和技術(shù)設(shè)備也取得了飛速的發(fā)展，但仍有約50%的心力衰竭患者在5年內(nèi)死亡［4］。在美國(guó)，2030年心力衰竭患者的總醫(yī)療費(fèi)用預(yù)計(jì)將從2012年的209億美元上升到531億美元［5］。如今，心力衰竭診治仍是世界性的難題。如何通過(guò)早期診斷、早期治療來(lái)控制和延緩心力衰竭病情發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量成為當(dāng)務(wù)之急。

MicroRNAs（miRNAs）在心力衰竭中的調(diào)控機(jī)制成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一，隨著研究深入，miRNAs家族中眾多miRNA被證明在心力衰竭發(fā)展過(guò)程中起到了重要作用［6］。miRNAs在心力衰竭的診斷、治療和預(yù)后中的作用為臨床提供了一條新的思路，有望成為新的生物學(xué)標(biāo)志物，用于心力衰竭的早期診斷和治療。

1 miRNAs和心力衰竭

1.1 miRNAs 生成成熟的miRNAs是一個(gè)單鏈小分子（19～23個(gè)核酸片段）內(nèi)源性非編碼RNA，其轉(zhuǎn)錄后可水平調(diào)控基因表達(dá)，廣泛存在于動(dòng)植物中。miRNAs的生成過(guò)程非常復(fù)雜，初始miRNA是在內(nèi)轉(zhuǎn)子或基因間區(qū)內(nèi)，通過(guò)RNA酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄形成，長(zhǎng)度為1～3 kb。而后，初始miRNAs在細(xì)胞核內(nèi)由RNA酶Ⅲ Drosha和雙鏈RNA結(jié)合蛋白質(zhì)Pasha作用下，形成莖環(huán)狀結(jié)構(gòu)的前體miRNAs（pre-miRNAs），長(zhǎng)度為70～100個(gè)核苷酸。Pre-miRNAs在Exportin-5作用下，從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中，并在RNAs酶ⅢDicer酶作用下，裂解成為長(zhǎng)度為18～24的雙鏈寡核苷酸——成熟雙鏈miRNA。成熟miRNA參與一系列的生命進(jìn)程，并且調(diào)控各個(gè)階段的基因表達(dá)，與多種心血管疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

1.2 心臟重塑與心力衰竭 心力衰竭是各種心臟病發(fā)生發(fā)展的終末節(jié)段，心臟重塑是其發(fā)生和發(fā)展的基本機(jī)制。心臟重塑是心肌對(duì)各種外部刺激的一個(gè)自適應(yīng)性改變過(guò)程，以維持心臟功能及外部刺激下的血流動(dòng)力學(xué)平衡。當(dāng)外部刺激持續(xù)存在時(shí)，心臟重塑就變成了一個(gè)不可逆的過(guò)程，并逐步惡化，最后導(dǎo)致心臟衰竭。

心臟重塑的3個(gè)主要特征包括過(guò)度的心臟細(xì)胞外基質(zhì)纖維化、病理性心肌細(xì)胞肥大以及心肌細(xì)胞凋亡。

正常的心肌細(xì)胞被膠原纖維網(wǎng)包圍，其中成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，以應(yīng)對(duì)病理壓力或心肌梗死。但是過(guò)度的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分泌將導(dǎo)致心肌纖維化，引起機(jī)械僵硬，產(chǎn)生收縮性功能紊亂［7］。心肌細(xì)胞肥大是在多種病理狀態(tài)下形成的，比如慢性超載、缺血性損傷和神經(jīng)內(nèi)分泌失衡。早期心肌細(xì)胞肥大是一個(gè)自適應(yīng)性過(guò)程，主要是在應(yīng)激狀態(tài)下通過(guò)增強(qiáng)心肌壁的張力和收縮來(lái)保證心臟的排血功能，但是這種過(guò)程終會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。因此，病理性的心肌細(xì)胞肥大是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素且多提示預(yù)后不良。心肌細(xì)胞的凋亡可通過(guò)多種通路發(fā)生，是細(xì)胞的程序性凋亡，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞的大量喪失，從而加速心力衰竭的進(jìn)程［8］。

2 心力衰竭相關(guān)的miRNAs

自2006年miRNAs與心力衰竭的關(guān)系首次被報(bào)道以來(lái)［9］，miRNAs家族中大量miRNA被證明在心力衰竭發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，例如miRNA-21、miRNA-1、miRNA-133、miRNA-208、miRNA-499等。

2.1 miRNA-21 THUM 等［10］研究表明，在心力衰竭小鼠模型的心肌細(xì)胞中，與其他心臟細(xì)胞類型相比，miRNA-21選擇性的在成纖維細(xì)胞中有較高表達(dá)水平。miRNA-21可通過(guò)抑制Spry1，使ERK-MAP激酶活性增加，從而調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和生長(zhǎng)因子的分泌，促進(jìn)心肌纖維化和肥大［11］。miRNA-21受多個(gè)調(diào)節(jié)因素的影響。YANG等［11］證明抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）信號(hào)通路和抑制前纖維化的miRNA-21，可增強(qiáng)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)通路，以防止心肌纖維化。而過(guò)度表達(dá)的TGF-β可以抑制miRNA-21表達(dá)，減少心肌纖維化中膠原蛋白的產(chǎn)生［12］。miRNA-21也可由血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生。另一方面，寡核苷酸介導(dǎo)的miRNA-21抑制可通過(guò)增加目標(biāo)PTEN和SMAD7（均是心肌纖維化中的基因）以阻止心肌纖維化發(fā)展［13］。

miRNA-21可通過(guò)抑制PDCD4的表達(dá)來(lái)減緩心肌細(xì)胞的凋亡，HUANG等［14］研究表明miRNA-21的過(guò)表達(dá)可顯著地抑制細(xì)胞自噬活性并且減少細(xì)胞凋亡，主要針對(duì)部分由蛋白激酶B（AKT）/mTOR通路激活并介導(dǎo)的路徑。DONG等［15］研究也表明miRNA-21可以通過(guò)調(diào)控抗凋亡基因B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）的表達(dá)抑制心肌細(xì)胞凋亡。HUANG等［16］發(fā)現(xiàn)在心肌細(xì)胞缺血、低氧條件下，miRNA-21和miRNA-146a在協(xié)同作用下可以更有效地發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。

心房纖維化是心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）結(jié)構(gòu)重構(gòu)的標(biāo)志，也是心律失常維持和惡化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究顯示，miRNA-21與心律失常有關(guān)［17］。研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死小鼠心房組織中，隨著靶基因Sprouty-1、重組人膠原蛋白1、膠原蛋白3的表達(dá)異常，miRNA-21的表達(dá)出現(xiàn)上調(diào)，可介導(dǎo)心房纖維化［15］。HUANG等［16］發(fā)現(xiàn)，miRNA-21可特異性降解Smad7，并降低Smad7對(duì)TGF-β1/SMAD信號(hào)通路的抑制性反饋調(diào)節(jié)，而下調(diào)Smad7也會(huì)促進(jìn)心房纖維化的發(fā)展，從而成為房顫患者心房纖維化的新機(jī)制。以上結(jié)果表明，miRNA-21可能代表一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

2.2 miRNA-1 miRNA-1專門表達(dá)心肌，是最豐富的心臟miRNAs之一，參與心臟的病理生理過(guò)程。miRNA-1缺少可引起嚴(yán)重的心臟缺陷。

miRNA-1可以通過(guò)NFAT信號(hào)通路影響心肌細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)蛋白依賴的核因子的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。除了針對(duì)鈣調(diào)蛋白，在心肌細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中，miRNA-1還作用于數(shù)個(gè)重要基因轉(zhuǎn)錄因子的非翻譯區(qū)，包括肌細(xì)胞增強(qiáng)因子（Mef2a）和GATA結(jié)合蛋白4（Gata4），也作用于其他轉(zhuǎn)錄因子，如Notch配體、Twf1、G3bp1 和 Hand2［18］。

腺病毒誘導(dǎo)的miRNA-1的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致Mef2a和Gata4表達(dá)下調(diào)，而敲除miRNA-1基因后，上述因子表達(dá)上調(diào)［19］。研究表明，miRNA-1可以阻止心肌細(xì)胞肥大的進(jìn)展，主要是通過(guò)抑制Hand2蛋白、拮抗GF-1和細(xì)胞外基質(zhì)重塑因子——雙解絲蛋白1（Twf1）的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)［20］。另外，有研究發(fā)現(xiàn)GTP酶激活蛋白結(jié)合蛋白1（G3bp1）在心肌細(xì)胞肥大中是上調(diào)的，可以通過(guò)綁定的公式序列pre-miRNA-1-2莖環(huán)結(jié)構(gòu)來(lái)限制miRNA-1的表達(dá)進(jìn)程［20-21］。G3bp1具有下調(diào)成熟miRNA-1的作用，在心臟肥大發(fā)生過(guò)程中，用于抑制靶向目標(biāo)和增強(qiáng)相關(guān)基因表達(dá)。研究顯示，向左心室肥大（由壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)）的小鼠中靜脈注射類miRNA-1物質(zhì)可以減慢心肌纖維化、心臟肥大和心肌細(xì)胞凋亡的進(jìn)展，并且可以改善鈣信號(hào)［20］，這說(shuō)明miRNA-1在心肌細(xì)胞肥大的進(jìn)程中扮演著重要角色，且該進(jìn)程可以被類miRNA-1物質(zhì)所逆轉(zhuǎn)。

2.3 miRNA-133 miRNA-133同 miRNA-1一樣存在于同樣的轉(zhuǎn)錄單元中，大量存在于心肌細(xì)胞中。不管是在動(dòng)物模型還是人體試驗(yàn)中，miRNA-133均被認(rèn)為是心臟肥大的調(diào)節(jié)器，并發(fā)現(xiàn)其在心力衰竭和心臟肥大中低表達(dá)［22］。基于分子水平的研究顯示，miRNA-133可作用于多個(gè)抗心臟肥大基因［23］。MATKOVICH等［24］觀察到穩(wěn)定的miRNA-133水平可以減少心肌纖維化、改善心臟的舒張功能，并且抑制心臟肥大的進(jìn)展，得出在轉(zhuǎn)基因小鼠中miRNA-133具有保護(hù)心肌的作用。研究顯示，miRNA-133的低表達(dá)可以加速糖尿病合并心臟病患者心肌肥大的形成，而其過(guò)表達(dá)則對(duì)糖尿病患者的心肌纖維化有拮抗作用［25］。DINIZ等［26］研究表明在由甲狀腺激素誘導(dǎo)產(chǎn)生的心肌細(xì)胞肥大中，miRNA-133的表達(dá)是降低的，并且miRNA-133類似物可以在體外應(yīng)對(duì)三碘甲狀腺原氨酸（T3）以阻止心肌細(xì)胞肥大的進(jìn)一步發(fā)展。而另一項(xiàng)研究則是由腺病毒所誘導(dǎo)miRNA-133過(guò)量表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miRNA-133a在Akt通路中具有監(jiān)管作用，并且可以通過(guò)激活A(yù)kt通路來(lái)減少心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生，表明在心力衰竭小鼠中模擬miRNA-133a對(duì)心臟功能產(chǎn)生了積極作用［27］。

總之，miRNA-133的高表達(dá)可抑制心肌細(xì)胞凋亡起到保護(hù)心肌的作用。在單個(gè)miRNA-1或miRNA-133集群基因敲除的小鼠中，可在心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)心室動(dòng)作電位的延長(zhǎng)，表明其對(duì)正常心臟電生理學(xué)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要［28］。功能獲得性研究證實(shí)，誘導(dǎo)miRNA-133特異性表達(dá)可以減少心肌細(xì)胞凋亡和膠原沉積，并且促進(jìn)慢性壓力超負(fù)荷后心功能恢復(fù)［29］。miRNA-133還可以對(duì)Casp3、Casp8進(jìn)行反向調(diào)控并且保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡［29］。

2.4 miRNA-208 miRNA-208家 族 由 miRNA-208a、miRNA-208b和miRNA-499組成，其編碼基因分別位于(Myh)6/a組織相容性復(fù)合體（MHC）、Myh7/βMHC、Myh7b的內(nèi)含子內(nèi)，在調(diào)節(jié)肌肉肌凝蛋白含量、肌纖維的屬性和肌肉性能方面發(fā)揮重要作用［30］。眾所周知，對(duì)于miRNAs來(lái)說(shuō)，組織和細(xì)胞的特異性至關(guān)重要，通過(guò)實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（qPCR）分析各種器官中的miRNAs含量，包括心、腦、腎、肺、肝和骨骼肌，發(fā)現(xiàn)miRNA-208a只在心臟中表達(dá)，但是miRNA-208b和miRNA-499在胚胎期的心臟和骨骼肌中均有表達(dá)［31］。miRNA-208a和miRNA-208b的過(guò)表達(dá)可以導(dǎo)致這些基因轉(zhuǎn)錄后抑制，包括與腫瘤壞死因子（TNF）受體相關(guān)聯(lián)的蛋白1（Trap1）、肌肉生長(zhǎng)抑制素（MSTN）以及轉(zhuǎn)錄因子Gata4，表明miRNA-208家族參與心肌肌凝蛋白的形成和血清效應(yīng)因子依賴的啟動(dòng)子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄基因的激活。miRNA-208基因敲除小鼠通過(guò)減弱同源域蛋白質(zhì)和心肌細(xì)胞連接蛋白Cx-40的表達(dá)，可以導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)缺陷，說(shuō)明miRNA-208a也是傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中的重要因子［31］。目前為止，許多研究顯示miRNA-208家族的異位表達(dá)與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，HUANG等［32］認(rèn)為miRNA-208a的表達(dá)水平與受SRYBox6（SOX6）負(fù)調(diào)控的心肌細(xì)胞相關(guān)聯(lián)，心臟特異性miRNA-208a超表達(dá)足以引起心臟肥大小鼠的心律失常，且miRNA-208a在患者外周血中表達(dá)水平的上升還會(huì)增加心臟肥大的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［33］。在Dahl高血壓小鼠實(shí)驗(yàn)中，miRNA-208a水平的抑制不僅可以阻止病理性肌凝蛋白的轉(zhuǎn)換，還可以提高心臟功能和生存率［34］。

2.5 miRNA-499 miRNA-499也在心肌細(xì)胞中大量存在，miRNA-499與miRNA-208含有共同的mRNA靶基因，并且其中一些靶基因也與miRNA-1的靶基因相重疊，均與心肌分化有關(guān)［35］。在小鼠和人類胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)中，miRNA-499的消融可以阻止心肌細(xì)胞的分化，但是miRNA-499的過(guò)表達(dá)卻可以促進(jìn)擬胚體集群的早期形成，表明其可以增強(qiáng)肌原性分化［36］。miRNA-499的目標(biāo)基因是鈣調(diào)磷酸酶基因（CnA），與線粒體裂變和細(xì)胞凋亡相關(guān)。CHUA等［37］研究表明miRNA-499通過(guò)控制含有CnA和發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)性蛋白1（Drp1）的凋亡通道，調(diào)控PDCD4以抑制心力衰竭時(shí)的心肌細(xì)胞凋亡。

3 miRNAs與心力衰竭的診斷、預(yù)后與治療

盡管目前腦鈉肽（BNP）和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）被視為心力衰竭的首選標(biāo)志物，但是越來(lái)越多的研究證實(shí)miRNAs可作為潛在的生物學(xué)標(biāo)志物［38］。在心力衰竭的診斷中，BNP靈敏度高，但特異度差，且某些心肺疾病、腎衰竭、肝硬化等也可以使血漿BNP水平升高。此外BNP水平還可受到年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)等因素的影響。

大多數(shù)miRNAs具有診斷價(jià)值，但很少有預(yù)后價(jià)值，換言之，這些miRNAs可以從一組呼吸困難患者中識(shí)別出心力衰竭患者，或?qū)⑵渑c健康對(duì)照組區(qū)分開(kāi)來(lái)，但很少能預(yù)測(cè)出不利的預(yù)后情況。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)miR-423-5p具有很高的潛在診斷價(jià)值［39］。TIJSEN等［40］通過(guò)miRNA芯片技術(shù)觀察12例正常人和12例心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)miR-423-5p特異性的廣泛存在于心力衰竭患者中，并且在50例原因不明的呼吸困難患者中，根據(jù)miR-423-5p水平準(zhǔn)確地分辨出其中30例心力衰竭患者。此外，DUYGU等［38］在30例慢性穩(wěn)定型心力衰竭患者與30例健康門診對(duì)照者的研究中也證實(shí)了miR-423-5p的診斷價(jià)值；miR-423-5p可聯(lián)合升高的miR-320a、miR-22和miR-92b來(lái)診斷心力衰竭患者，其靈敏度和特異度均可達(dá)90%；此外，上述4種miRNAs也與升高的BNP水平、寬QRS波群、增加的左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和增加的左心室直徑（LAD）呈明顯的相關(guān)性。另外，其他miRNAs對(duì)心力衰竭的診斷也存在一定價(jià)值，CHEN等［25］、DUYGU等［38］發(fā)現(xiàn)在不同呼吸困難患者中，miRNAs存在差異性表達(dá)，并且與NT-proBNP和肌鈣蛋白相比較，確定miR-103、miR-142-3p、miR-23a、miR-27b、miR-324-5p、miR-342-3p與心力衰竭的診斷具有相關(guān)性，其中3種（miR-103、miR-142-3p、miR-342-3p）和 miR-30b在心力衰竭患者組、對(duì)照組、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）組和其他呼吸困難疾病組之間有差異性表達(dá)。與NT-proBNP相比，雖然以上單個(gè)miRNA診斷心力衰竭的靈敏度和特異度均較低，但與NT-proBNP聯(lián)合應(yīng)用可增加診斷心力衰竭的準(zhǔn)確性［41］。另外有研究確定了8種miRNAs（miR-558、miR-122、miR-520d-5p、miR-200b、miR-622、miR-519e、miR-1231、miR-1228）聯(lián)合應(yīng)用在識(shí)別心力衰竭患者時(shí)表現(xiàn)出較高的精確度、特異度和靈敏度，其中miR-520d-5p、miR-558、miR-122具有最高的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。miR-622、miR-520d-5p、miR-519e、miR-200b與左心室功能的惡化也有較大相關(guān)性，但以上miRNAs沒(méi)有任何一種被證實(shí)與美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)具有相關(guān)性［42］。但是FUKUSHIMA等［43］發(fā)現(xiàn)在心力衰竭患者中，miRNA-126的血漿濃度與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)miRNA-126的血漿濃度隨著NYHA心功能分級(jí)的改善（Ⅳ-Ⅲ）而升高，證明其與NYHA心功能分級(jí)具有相關(guān)性。

一些急性心肌損傷，例如心肌梗死的出現(xiàn)可能會(huì)削弱miRNAs對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值。BAUTERS等［44］從WILSON等［35］和DUYGU等［38］的大型研究中篩選心力衰竭患者，這些患者均是因心肌梗死住院（Killip分級(jí)＞2），在對(duì)這246例心肌梗死患者的隨訪中，進(jìn)一步的證實(shí)miR-423-5p與不良左心室重構(gòu)程度沒(méi)有明顯的相關(guān)性。

2013年MATSUMOTO等［45］第一次證實(shí)了miRNAs可能也具有預(yù)測(cè)心力衰竭患者的預(yù)后價(jià)值，其研究了心肌梗死1年后發(fā)展為心力衰竭的患者的miRNAs，并將其與1年內(nèi)沒(méi)有發(fā)生心力衰竭的患者的miRNAs譜進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)miR-192、miR-194、miR-34a在心力衰竭急性期的表達(dá)水平與急性心肌梗死1年內(nèi)心力衰竭發(fā)生率顯著相關(guān)。而后，CAKMAK等［46］也證實(shí)了miR-182的預(yù)后價(jià)值，其調(diào)查了20例臨床穩(wěn)定型心力衰竭患者（NYHA Ⅱ），22例失代償心力衰竭患者（NYHAⅢ級(jí)和Ⅳ級(jí)）和15例健康對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭患者中，部分miRNAs水平升高（miR-21、miR-650、miR-744、miR-516-5p、miR-1292、miR-182、miR-1228、miR-595、miR-663b、miR-1296、miR-1825、miR-299-3p、miR-662、miR-122、miR-3148、miR-518e），而部分miRNAs水平降低（miR-129-3p、miR-3155、miR-3175、miR-583、miR-568、miR-30d、miR-200a、miR-1979、miR-371-3p、miR-155、miR-502-5P）；此外，在6個(gè)月隨訪中，其發(fā)現(xiàn)miR-182預(yù)測(cè)心血管病死率優(yōu)于NT-proBNP和C反應(yīng)蛋白（CRP）［46］。然而，沒(méi)有一個(gè)標(biāo)志物能夠預(yù)測(cè)繼發(fā)性臨床終點(diǎn)，如住院失代償性心力衰竭或室性心律失常。

目前臨床基于miRNAs的治療方法主要有2種：miRNAs抑制劑和miRNAs類似物，這2種方法的目的均是使機(jī)體內(nèi)異常表達(dá)的miRNAs恢復(fù)正常，即沉默過(guò)度表達(dá)的miRNAs或交替缺失的miRNAs。miRNAs拮抗劑是一類人工合成的單鏈寡核苷酸，能夠與特異性成熟的miRNAs相匹配，在局部或者全身發(fā)揮作用，miRNAs拮抗劑進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與靶miRNAs特異性結(jié)合并產(chǎn)生降解作用。THUM等［47］應(yīng)用一個(gè)特定的miRNA-21干預(yù)治療（miRNA-21主要在心肌的成纖維細(xì)胞中過(guò)表達(dá)）通過(guò)增加后負(fù)荷誘導(dǎo)的小鼠心臟肥大模型，發(fā)現(xiàn)心臟肥大和心肌纖維化被明顯逆轉(zhuǎn)，并且減緩了心功能的惡化。MONTGOMERY等［48］在心肌肥厚誘導(dǎo)的心力衰竭模型中，應(yīng)用miRNA-208a拮抗劑抑制其表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miRNA-208a表達(dá)的抑制可避免心室重構(gòu)和肌凝蛋白的病理改變，從而改善心功能。以上研究均證實(shí)miRNAs拮抗劑能有效逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，但迄今為止大多數(shù)研究?jī)H對(duì)一個(gè)miRNA沉默，而多個(gè)miRNAs參與心室重構(gòu)過(guò)程，因此拮抗多個(gè)miRNAs后可能獲得更好的療效。

miRNAs類似物是一類人工制造的類似前體miRNA的雙鏈寡核苷酸，當(dāng)其進(jìn)入細(xì)胞時(shí)被miRNAs生物合成機(jī)制所識(shí)別。隨后，miRNAs類似物被Dicer酶作用替代內(nèi)源性miRNAs。但是在miRNAs替代療法中首先要確保組織的特異性，如果不能得到保證，miRNAs替代療法將觸發(fā)正常組織中的miRNAs的異常變化，從而引起一系列的不良反應(yīng)。因此，一個(gè)復(fù)雜的運(yùn)輸系統(tǒng)是實(shí)現(xiàn)這種療法的前提，目前病毒載體被認(rèn)為是一個(gè)很有潛力的運(yùn)輸系統(tǒng)［38］，這些載體主要源于病毒家族的致病病毒和具有高親和力的心肌細(xì)胞。SUCKAU等［49］通過(guò)增加后負(fù)荷來(lái)制造心力衰竭小鼠模型，應(yīng)用病毒載體進(jìn)行miRNAs模擬療法，結(jié)果表明其可以改善心肌纖維化和心室肥厚。

4 小結(jié)與展望

近年來(lái)，miRNAs引起了越來(lái)越多的關(guān)注，盡管對(duì)于其的起源和作用機(jī)制尚有許多不確定因素，但越來(lái)越多的研究對(duì)于其的轉(zhuǎn)運(yùn)功能和作用機(jī)制進(jìn)行了探究，并為今后的臨床應(yīng)用提供了重要線索。數(shù)個(gè)miRNAs已經(jīng)確定參與心力衰竭發(fā)生、發(fā)展，例如參與心臟肥大、纖維化和凋亡機(jī)制，是一類很有前景的新的生物學(xué)標(biāo)志物，同時(shí)也增加了人們對(duì)心力衰竭更深層面的病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)。此外，在對(duì)心力衰竭的診斷和治療方面，miRNAs可能是心力衰竭臨床診斷、治療干預(yù)甚至預(yù)后評(píng)估的一種新工具和新手段?；蛟S在不久的將來(lái)，以miRNAs介導(dǎo)的預(yù)防、診斷和治療心力衰竭將成為現(xiàn)實(shí)，以miRNAs為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的新藥物將為心血管疾病的治療打開(kāi)新篇章。

作者貢獻(xiàn)：范書英進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；徐曼曼、范書英負(fù)責(zé)撰寫論文、修訂論文；徐曼曼、張久亮、范書英負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張久亮、范書英對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，并進(jìn)行監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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