劉 鑫 綜述 丁士剛 審校

(北京大學第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

胃癌目前是世界范圍內(nèi)重要的公眾健康問題之一，發(fā)病率居所有癌癥的第5位，病死率居所有癌癥的第3位[1]。發(fā)展中國家胃癌病例占70%以上，東亞地區(qū)胃癌病例占50%[1]。依照LAUREN分類標準[2]，將胃癌分為彌散型和腸型胃癌2種類型，腸型胃癌存在明確的組織學進展過程，即慢性胃炎-萎縮-腸上皮化生-異型增生-腸型胃癌[3]。其中胃上皮異型增生以細胞分化不良、腺體結(jié)構(gòu)紊亂等為特征，與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切，對其準確的診斷對于指導臨床有重要的意義。本文對胃上皮異型增生診斷與治療的進展進行文獻總結(jié)。

1 概述

西方和日本病理學家關(guān)于胃上皮異型增生的相關(guān)術(shù)語存在明顯分歧[4]。目前，按照組織學分級，胃上皮異型增生常被分為低級別上皮內(nèi)瘤變和高級別上皮內(nèi)瘤變[5]兩類。流行病學資料顯示，在性別方面，胃上皮異型增生常見于男性(男∶女=2.2∶1)，但形態(tài)表現(xiàn)男女間無明顯差別[6]。在年齡方面，胃上皮異型增生多見于50歲及以上的患者，該趨勢可能與胃部萎縮性病變好發(fā)于中老年人相關(guān)[7]。在地域方面，胃上皮異型增生的患病率存在明顯的差異，在胃癌高發(fā)地區(qū)，如東亞、南美[8]，患病率為9%～20%，在西方國家患病率為0.5%～3.8%[6]。

2 胃上皮異型增生的內(nèi)鏡診斷

隨著胃鏡技術(shù)的推廣，結(jié)合消化病理的結(jié)果，越來越多的患者被發(fā)現(xiàn)存在胃上皮異型增生。在傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡下，胃上皮異型增生的病灶形態(tài)多樣，缺乏特異性。一般而言，低級別胃上皮異型增生常表現(xiàn)為輕度隆起、白色外觀、表面光滑；高級別胃上皮異型增生常為凹陷改變、紅色外觀、結(jié)節(jié)狀表現(xiàn)[9]。對于病灶直徑在10 mm及以上、凹陷型、合并幽門螺桿菌感染的患者，須警惕存在早期胃癌的可能[10]。由于白光內(nèi)鏡診斷胃上皮異型增生的作用有限，近年來新興的內(nèi)鏡技術(shù)被應用到臨床中，顯示出良好的應用前景。

2.1 共聚焦激光內(nèi)鏡(confocal laser endoscopy，CLE)

CLE包括基于探針的pCLE和基于內(nèi)鏡的eCLE 2種，pCLE的優(yōu)勢在于系統(tǒng)幀速率更快，可達12張/s，且方便搭配多種內(nèi)鏡；eCLE可依據(jù)不同的病灶調(diào)整焦距，提供質(zhì)量更好的共聚焦圖片[11]。CLE對胃腸道病變提供實時、體內(nèi)組織學評估，利于觀察胃部陷窩形態(tài)，發(fā)現(xiàn)不典型細胞、不規(guī)則結(jié)構(gòu)或微血管，進而區(qū)分胃癌/高級別上皮內(nèi)瘤變和非癌病變。Li等[12]報道CLE診斷上皮內(nèi)瘤變的敏感性為77.8%，特異性為81.8%，陽性似然比為4.28，陰性似然比為0.27，CLE可作為診斷上皮內(nèi)瘤變的有效檢查手段。CLE的異常征象指：①細胞色暗，外形及大小不一，細胞極性消失，嚴重的細胞分層現(xiàn)象；②陷窩和腺體的紊亂或破壞；③微血管口徑、外形變化大，扭轉(zhuǎn)或有分支，微血管分布異常[13]。由于CLE視野受限，在傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡篩查胃部病變基礎(chǔ)上，結(jié)合CLE可提高癌性病變的診斷率。

2.2 窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)

ME-NBI通過觀察消化道黏膜微結(jié)構(gòu)和微血管形態(tài)，可用于區(qū)分癌性病變與非癌性病變，也可用于明確腫瘤的邊界[14]。在胃黏膜結(jié)構(gòu)上，胃上皮異型增生患者的隱窩上皮可以是不規(guī)則的管狀、線狀、弧狀、乳頭型或絨毛型；在微血管結(jié)構(gòu)上，可以有閉環(huán)型、開環(huán)型、扭曲型、分支型、不規(guī)則型，伴或不伴網(wǎng)狀等多種血管改變。高級別胃上皮異型增生的胃黏膜結(jié)構(gòu)、微血管形態(tài)的不規(guī)則程度高于低級別胃上皮異型增生，Wang等[15]報道診斷高級別上皮內(nèi)瘤變的敏感性(89.83%)高于低級別上皮內(nèi)瘤變(69.57%)。Zhang等[16]研究表明ME-NBI結(jié)合內(nèi)鏡下活檢有助于診斷胃上皮異型增生，可提高活檢與內(nèi)鏡切除二者間病理診斷的一致性。如果內(nèi)鏡下活檢未提示高級別胃上皮異型增生而ME-NBI提示典型的癌性病變表現(xiàn)，建議行內(nèi)鏡切除，以便制定合適的治療方案[16]。

2.3 CLE與ME-NBI的比較

在診斷胃癌前病變方面，CLE和ME-NBI的優(yōu)劣尚無定論[10，13]。Wang等[17]報道對于胃上皮內(nèi)瘤變，CLE準確性為88%，高于ME-NBI的81%，然而，Gong等[14]報道在區(qū)分胃部癌性病變和非癌性病變方面，CLE的準確性為91.86%，敏感性為90%，特異性為93.48%，ME-NBI的準確性為93.75%，敏感性為91.67%，特異性為95.45%，二者無統(tǒng)計學上差異。經(jīng)傳統(tǒng)內(nèi)鏡篩查胃淺表病變后，內(nèi)鏡醫(yī)師可結(jié)合自身臨床經(jīng)驗進一步選擇ME-NBI或CLE。建議以下情況選用CLE：①病灶表面覆蓋有厚而污濁的潰瘍性質(zhì)組織，以致黏膜微結(jié)構(gòu)及微血管無法清晰觀察；②黏膜脆弱，易于出血；③活檢或內(nèi)鏡治療后存在纖維化。ME-NBI適用于不宜接受靜脈鎮(zhèn)靜藥物或?qū)晒馑剽c過敏者[14]。

2.4 智能分光比色內(nèi)鏡(flexible spectral imaging color enhancement，F(xiàn)ICE)

FICE是一種新興的數(shù)字內(nèi)鏡技術(shù)，利用圖像后處理系統(tǒng)來重建圖像，增強表面對比，顯示血管模式及陷窩形態(tài)[18]。相比于傳統(tǒng)的染色方法，其侵入性小、耗時少，能夠改善病變的可視化特征，更有利于檢測微小病變或平坦型病變。對于區(qū)分非癌病變、腺瘤、胃癌，F(xiàn)ICE聯(lián)合放大內(nèi)鏡的內(nèi)鏡診斷與病理結(jié)果符合率達0.91[16]。FICE系統(tǒng)一般預先設(shè)置10種不同的頻道，每個頻道可獲得不同組合的吸收波長。Jung等[19]研究指出530 nm波長的光可在最大程度上區(qū)分胃癌和正常黏膜的光譜反射，而組合520 nm紅光、500 nm綠光、405 nm藍光的頻道4更有助于區(qū)別非瘤病變、腺瘤和胃癌病變。目前，國外FICE研究多集中在Barrett食管、食管鱗癌、早期胃癌方面，尚缺乏對由胃炎到胃癌的整個胃部疾病譜的系統(tǒng)研究[20]。

3 胃上皮異型增生的病理特點

低級別異型增生的形態(tài)學特征表現(xiàn)為有小分支的簡單腺管、有濃染核質(zhì)的高柱狀上皮、豐富的雙嗜性胞漿、稀疏的有絲分裂相；高級別異型增生的形態(tài)學特征表現(xiàn)為核漿比增加，顯著的雙嗜性核仁，無數(shù)的有絲分裂相，并且核常會延伸至細胞的腔面，核極性常常消失[21]。歐洲胃腸道內(nèi)鏡學會等制定的指南建議胃鏡鉗夾活檢取材時宜取4塊活檢，其中2塊來自胃體，2塊來自胃竇，以獲得明確的分期，但角切跡活檢對于明確病變的延伸程度意義不大[21]。然而，由于取材量小、異型增生與高分化腺癌之間結(jié)構(gòu)差異較小、有時胃癌分布范圍很小[9]等因素干擾，胃鏡鉗夾活檢病理有時也難以做出準確診斷。Zhao等[22]報道內(nèi)鏡鉗夾活檢診斷低級別異型增生經(jīng)內(nèi)鏡切除后約25%病理診斷升級，其中16.7%升級為高級別異型增生，6.9%升級為胃癌。為減少對胃部病變低估的情況發(fā)生，必要時可行內(nèi)鏡下大塊切除送檢病理，從而減少部分患者因反復內(nèi)鏡檢查而產(chǎn)生的生理、心理及經(jīng)濟負擔[9]。

4 胃上皮異型增生的治療

胃上皮異型增生因分級的不同，治療策略存在差異。低級別上皮內(nèi)瘤變包括輕中度異型增生，其惡性潛能低，在組織學上進展為重度異型增生甚至胃癌的發(fā)生率不足10%[23]。重度異型增生病灶的逆轉(zhuǎn)率小，癌變率高，組織學上不易與黏膜內(nèi)癌鑒別。從初次診斷重度異型增生至發(fā)現(xiàn)癌變時間為4～23個月，提示部分初始診斷為重度異型增生的病例已同時存在癌變病灶。因此，對重度異型增生需采取積極的內(nèi)鏡切除甚至手術(shù)治療。目前，針對異型增生的治療，主要有以下幾種措施。

4.1 內(nèi)鏡隨訪

對于輕中度異型增生，可采取內(nèi)鏡隨訪及活檢進行定期觀察[9]。優(yōu)勢在于避免手術(shù)治療引起的出血、穿孔風險，缺點是因反復多次接受內(nèi)鏡檢查給患者帶來身心壓力和經(jīng)濟負擔。歐洲共識意見指出對于輕度異型增生合并腸化生的患者，建議1年內(nèi)再次行胃鏡及活檢檢查。若連續(xù)2次內(nèi)鏡隨訪的病理結(jié)果提示異型增生消退，可以暫停內(nèi)鏡隨訪觀察。最佳的內(nèi)鏡隨訪頻率尚未確定。

4.2 藥物治療

幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，HP)是胃癌的第一類致病因子，根除HP可能有助于預防胃癌的發(fā)生，但其治療異型增生的效果目前存在爭議。一項納入7955例的meta分析顯示,經(jīng)根除HP治療后非萎縮性胃炎和萎縮性胃炎患者發(fā)生胃癌的風險明顯減小，但腸化生和異型增生患者不能從中獲益[24]。然而，Mansour-Ghanaei等[25]對27例低級別異型增生進行10 d的四聯(lián)根除HP治療，2年后復查成功根除HP患者的異型增生數(shù)量顯著減少。Shin等[26]回顧分析282例異型增生內(nèi)鏡切除且隨訪時間2年以上的資料，成功根除HP的患者較HP持續(xù)感染的患者發(fā)生異時胃癌的幾率明顯下降。此外，朱舜時等[27]報道長期服用葉酸可能促進異型增生病灶發(fā)生逆轉(zhuǎn)，維生素E、C和大蒜素等抗氧化劑對胃癌前病變的干預效果有待進一步驗證[23]。

4.3 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療的主要方式有內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)2種。二者在治療重度異型增生方面起到重要作用，不僅是切除病變的治療手段，而且能取整塊病灶送檢，提高病理診斷的準確性。一項納入5242處病灶的meta分析[28]對EMR和ESD治療早期胃癌的效果進行比較，提示ESD的整塊切除率、完全切除率、復發(fā)率等療效指標均顯著優(yōu)于EMR。吳正奇等[29]對內(nèi)鏡治療的安全性進行分析，EMR或ESD治療85例高級別上皮內(nèi)瘤變和早期胃癌，術(shù)中出血3例，術(shù)中穿孔3例，術(shù)后遲發(fā)型出血7例，均經(jīng)治療后緩解，無死亡，提示EMR和ESD的安全性高。

EMR最常用的是套扎器法和透明帽法，對直徑<5 mm且局限于黏膜層的病灶能整塊切除。與ESD相比，EMR操作簡單，穿孔和出血并發(fā)癥的風險小，但較大病灶的完全切除率和整塊切除率均低。

ESD適用于直徑>2 cm的高級別胃黏膜上皮內(nèi)瘤變和EMR術(shù)后殘留及復發(fā)病變[29]。術(shù)前明確病灶邊界和病灶深度是治療成功的關(guān)鍵。ESD的優(yōu)勢在于通過微創(chuàng)手段治療局限于黏膜層或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黏膜下層早期癌，可以達到與手術(shù)同樣的效果[23]。ESD的缺點在于對內(nèi)鏡醫(yī)師操作技術(shù)要求高，存在出血、穿孔、病變殘留等并發(fā)癥風險。

5 胃上皮異型增生的預后

胃上皮異型增生作為重要的癌前病變之一，不同組織學分級的異型增生，進展為胃癌的風險也存在差異。Sung等[30]研究顯示低級別異型增生38%～75%消退，19%～50%持續(xù)存在，0%～23%惡變，高級別異型增生60%～85%會發(fā)生惡變，中位間隔時間為48個月。對接受內(nèi)鏡切除的149例異型增生長期隨訪顯示，同時胃癌發(fā)生率為8.7%，異時胃癌發(fā)生率為5.4%[31]。因此，低級別胃上皮異型增生的預后優(yōu)于高級別異型增生，前者可接受長期的內(nèi)鏡隨訪，評估病變消退或進展情況，后者需要及時內(nèi)鏡切除，并警惕基于鉗夾活檢的病理診斷造成低估病情的風險。在隨訪過程中，由于2/3的同時及異時病變再發(fā)于原發(fā)灶的相似部位，因此，建議復查內(nèi)鏡時仔細檢查原發(fā)病變部位，以避免漏診[9]。

總之，隨著人們對胃上皮異型增生認識的不斷加深，其作為重要的癌前病變之一，在國際上常被分為低級別異型增生和高級別異型增生兩類。除傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡及鉗夾活檢技術(shù)，ME-NBI和CLE的應用對于提高胃上皮異型增生診斷的準確性提供了很大的幫助。臨床上對于胃上皮異型增生的患者應當予以重視，及時行內(nèi)鏡治療，從而減少胃癌的發(fā)生。

1 Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R,et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012.Int J Cancer,2015,136(5):E359-E386.

2 Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. an attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand,1965,64:31-49.

3 Valenzuela MA, Canales J, Corvalan AH,et al. Helicobacter pylori-induced inflammation and epigenetic changes during gastric carcinogenesis. World J Gastroenterol,2015,21(45):12742-12756.

4 Sicinschi LA, Correa P, Peek RM, et al. CagA C-terminal variations in Helicobacter pylori strains from Colombian patients with gastric precancerous lesions.Clin Microbiol Infect,2010,16(4):369-378.

5 Kim JM, Cho MY, Sohn JH, et al. Diagnosis of gastric epithelial neoplasia: dilemma for Korean pathologists.World J Gastroenterol,2011,17(21):2602-2610.

6 Baek DH, Kim GH, Park DY, et al. Gastric epithelial dysplasia: characteristics and long-term follow-up results after endoscopic resection according to morphological categorization. BMC Gastroenterol, 2015,15:17-25.

7 Kamiya T, Morishita T, Asakura H, et al. Long-term follow-up study on gastric adenoma and its relation to gastric protruded carcinoma. Cancer,1982,50(11):2496-503.

8 de Vries AC, Meijer GA, Looman CW, et al. Epidemiological trends of pre-malignant gastric lesions: a long-term nationwide study in the Netherlands. Gut, 2007,56(12):1665-1670.

9 Kato M. Diagnosis and therapies for gastric non-invasive neoplasia. World J Gastroenterol,2015,21(44):12513-12518.

10 Yu CH, Jeon SW, Kim SK, et al. Endoscopic resection as a first therapy for gastric epithelial atypia: is it reasonable? Dig Dis Sci,2014,59(12):3012-3020.

11 Pittayanon R, Rerknimitr R. Role of digital chromoendoscopy and confocal laser endomicroscopy for gastric intestinal metaplasia and cancer surveillance. World J Gastrointest Endosc,2012,4(10):472-478.

12 Li Z, Yu T, Zuo XL, et al. Confocal laser endomicroscopy for in vivo diagnosis of gastric intraepithelial neoplasia: a feasibility study. Gastrointest Endosc,2010,72(6):1146-1153.

13 Li WB, Zuo XL, Li CQ, et al. Diagnostic value of confocal laser endomicroscopy for gastric superficial cancerous lesions. Gut, 2011,60(3):299-306.

14 Gong S, Xue HB, Ge ZZ, et al. Value of magnifying endoscopy with narrow-band imaging and confocal laser endomicroscopy in detecting gastric cancerous lesions. Medicine (Baltimore),2015,94(44):e1930-e1938.

15 Wang SF, Yang YS, Yuan J, et al. Magnifying endoscopy with narrow-band imaging may improve diagnostic accuracy of differentiated gastric intraepithelial neoplasia: a feasibility study. Chin Med J (Engl),2012,125(5):728-732.

16 Zhang Q, Lian ZY, Chen ZY, et al. Low Discrepancy between tissue biopsy plus magnifying endoscopy with narrow-band imaging and endoscopic resection in the diagnosis of gastric epithelial neoplasia(STROBE).Medicine(Baltimore),2015,94(27):e1092-e1098.

17 Wang SF, Yang YS, Wei LX, et al. Diagnosis of gastric intraepithelial neoplasia by narrow-band imaging and confocal laser endomicroscopy. World J Gastroenterol,2012,18(34):4771-4780.

18 Goetz M, Kiesslich R. Advanced imaging of the gastrointestinal tract: research vs. clinical tools?Curr Opin Gastroenterol,2009,25(5):412-421.

19 Jung SW, Lim KS, Lim JU, et al. Flexible spectral imaging color enhancement (FICE) is useful to discriminate among non-neoplastic lesion, adenoma, and cancer of stomach. Dig Dis Sci,2011,56(10):2879-2886.

20 Kikuste I, Marques-Pereira R, Monteiro-Soares M, et al. Systematic review of the diagnosis of gastric premalignant conditions and neoplasia with high-resolution endoscopic technologies. Scand J Gastroenterol,2013,48(10):1108-1117.

21 Dinis-Ribeiro M, Areia M, de Vries AC, et al. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG), European Society of Pathology (ESP), and the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). Endoscopy,2012,44(1):74-94.

22 Zhao G, Xue M, Hu Y, et al. How commonly is the diagnosis of gastric low grade dysplasia upgraded following endoscopic resection? A meta-analysis. PLoS One,2015,10(7):e0132699-e0132712.

23 張國新,黨旖旎,嚴 謹,等.胃癌前病變的治療.醫(yī)學與哲學,2015,36(22):19-21,87.

24 Chen HN, Wang Z, Li X, et al. Helicobacter pylori eradication cannot reduce the risk of gastric cancer in patients with intestinal metaplasia and dysplasia: evidence from a meta-analysis. Gastric Cancer.2016,19(1):166-175.

25 Mansour-Ghanaei F, Joukar F, Mojtahedi K, et al.Does treatment of helicobacter pylori infection reduce gastric precancerous lesions? Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(4):1571-1574.

26 Shin SH, Jung DH, Kim JH, et al. Helicobacter pylori eradication prevents metachronous gastric neoplasms after endoscopic resection of gastric dysplasia. PLoS One,2015,10(11):e0143257-e0143265.

27 朱舜時,Joel Mason,施 堯,等.葉酸對胃癌和其他胃腸道癌發(fā)生的干預作用——臨床試驗七年隨訪.胃腸病學,2002,7(2):73-78.

28 劉 嵐,王云霞,郭建強,等.內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)治療早期胃癌的Meta分析.中國老年學雜志,2015,35(7):1804-1808.

29 吳正奇,李世華,張志鎰,等.內(nèi)鏡下治療早期胃癌及癌前病變的安全性分析.中國微創(chuàng)外科雜志,2014,14(11):977-980.

30 Sung JK. Diagnosis and management of gastric dysplasia. Korean J Intern Med, 2016,31(2):201-209.

31 Baek DH, Kim GH, Park DY, et al. Gastric epithelial dysplasia: characteristics and long-term follow-up results after endoscopic resection according to morphological categorization.BMC Gastroenterol,2015,15:17-25.