劉程程，謝苗榮

高血脂、高血壓與高血糖統(tǒng)稱為“三高”，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）患病率持續(xù)升高，中國(guó)成年人群HUA患病率為8.4%～13.3%［1］，中老年男性和絕經(jīng)后女性為高發(fā)人群，并有年輕化趨勢(shì)，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病［2］。當(dāng)前，人們對(duì)血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平的關(guān)注增加，越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)HUA可能會(huì)增加高血壓、糖尿病、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文總結(jié)歸納HUA和降尿酸治療（urate-lowering therapy，ULT）與高血壓、糖尿病、CKD及CVD的相互關(guān)系，并為其防治提供依據(jù)。

1 尿酸（UA）

UA是一種弱有機(jī)酸，被認(rèn)為是體內(nèi)嘌呤（腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤）分解代謝的最終產(chǎn)物。體內(nèi)嘌呤來(lái)源分為內(nèi)源性生物合成和外源性攝入兩部分，內(nèi)源性生物合成量較為穩(wěn)定，而外源性攝入則主要視食物中所含嘌呤量而定。腸道微生物對(duì)UA的降解被稱為腸道UA分解，幾乎消除了人體1/3的UA。腎臟近端小管的分泌和再吸收之間的復(fù)雜交換負(fù)責(zé)其余2/3UA的每日排泄［3］。除痛風(fēng)外，UA也是多個(gè)疾病可能的遞質(zhì)。

HUA是由于長(zhǎng)期嘌呤代謝障礙致UA產(chǎn)生增多及UA排泄減少而引起的代謝性疾病。國(guó)際上將HUA定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，男性非同日2次空腹SUA水平＞420 μmol/L，女性＞357 μmol/L［4］。未出現(xiàn)痛風(fēng)時(shí)，稱為無(wú)癥狀HUA。

2 ULT

臨床常用的ULT藥物包括抑制UA生成和促進(jìn)UA排泄兩類，需根據(jù)病因、合并癥及肝腎功能選擇藥物。抑制UA生成的藥物主要包括別嘌呤醇和非布司他，苯溴馬隆是常見(jiàn)的促進(jìn)UA排泄類藥物，此外還有新型的ULT藥物，如尿酸酶和選擇性UA重吸收抑制劑［2］。別嘌呤醇是推薦的一線ULT用藥，非布司他可作為二線ULT藥物，用于不能耐受別嘌呤醇或腎功能不全的患者預(yù)防別嘌呤醇劑量增加以達(dá)到治療目標(biāo)［5］。

3 高血壓

3.1 HUA與 高 血 壓 的 發(fā) 生 早 在 1879年，MOHAMED［6］首次注意到，部分高血壓患者來(lái)自痛風(fēng)家庭。自此，越來(lái)越多的研究進(jìn)一步證實(shí)HUA為高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)在日本東京進(jìn)行的對(duì)5 899例參與者的研究顯示，在沒(méi)有超重/肥胖且血壓正常的HUA成年患者中，經(jīng)過(guò)為期5年的隨訪，發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加2.7倍［7］。最近進(jìn)行的一項(xiàng)納入了25項(xiàng)研究，包括97 824例參與者的Meta分析評(píng)估了HUA與高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果證實(shí)，HUA增加了高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，HUA是高血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。同時(shí)，一項(xiàng)納入8個(gè)橫斷面研究，總計(jì)21 832例高血壓前期患者的Meta分析顯示，SUA水平升高與高血壓前期風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)〔OR=1.84，95%CI（1.42，2.38）〕，亞組分析顯示，SUA水平升高均顯著增加男性〔OR=1.60，95%CI（1.12，2.21）〕 和 女 性〔OR=1.59，95%CI（1.17，2.16）〕高血壓前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，即SUA水平升高與普通人群高血壓前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［9］。YOKOKAWA等［10］對(duì)日本東京85 286例患者進(jìn)行的大規(guī)模橫斷面研究顯示，HUA與男性、女性的高血壓患病率均有關(guān)，且通過(guò)調(diào)整年齡、體質(zhì)指數(shù)、血脂異常、糖尿病、飲酒、吸煙和估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）等混雜因素后，男性SUA≥5.3 mg/dl（315 μmol/L），女性SUA≥4.3 mg/dl（256 μmol/L）時(shí)，高血患病率增加，因此作者強(qiáng)調(diào)維持正常的SUA水平以預(yù)防或控制高血壓的重要性，同時(shí)在制定降低SUA計(jì)劃時(shí)，應(yīng)將性別差異考慮在內(nèi)。CUI等［11］對(duì)河北省唐山市開(kāi)灤社區(qū)年齡18～98歲的39 233例受試者組成的隊(duì)列進(jìn)行了為期5年（2007—2011年）的前瞻性研究，結(jié)果表明，SUA水平升高是成年人群高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其在女性人群中；同時(shí)，作者指出進(jìn)一步的研究重點(diǎn)是SUA對(duì)高血壓的潛在病理作用，以及ULT對(duì)高血壓發(fā)病的影響。SCHEEPERS等［12］對(duì)荷蘭南部2 555例患者進(jìn)行橫斷面分析，首次探討24 hUA排泄（作為UA產(chǎn)生的替代）與24 h平均動(dòng)脈壓（MAP）、高血壓的關(guān)系。研究結(jié)果表明，SUA水平與24 hUA排泄彼此獨(dú)立，均與MAP、高血壓有關(guān)，作者指出該研究通過(guò)分析24 hUA排泄，目的是調(diào)查是否UA產(chǎn)生的增加與血壓有關(guān)，且獨(dú)立于SUA本身，同時(shí)強(qiáng)調(diào)需進(jìn)一步研究UA產(chǎn)生的增加對(duì)UA排泄及血壓的影響。

3.2 ULT與高血壓的預(yù)防 高血壓與HUA間的關(guān)聯(lián)已在流行病學(xué)和臨床試驗(yàn)研究中顯示出來(lái)。然而，降低SUA是否會(huì)降低血壓尚不清楚。2013年，一項(xiàng)包含10個(gè)臨床研究，738例參與者的Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，別嘌呤醇治療可使收縮壓下降3.3 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〔95%CI（1.4，5.3），P=0.001〕，使舒張壓下降 1.3 mm Hg〔95%CI（0.1，2.5），P=0.030〕；當(dāng)Meta分析僅限于高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）時(shí)，收縮壓、舒張壓有相似的變化。該項(xiàng)Meta分析指出，別嘌呤醇的降壓效應(yīng)雖小，但其價(jià)值重要，這種效應(yīng)可能有助于控制伴有HUA的高血壓患者血壓［13］。最近一項(xiàng)納入15個(gè)研究的Meta分析顯示，接受別嘌呤醇治療的高血壓患者收縮壓、舒張壓降低幅度較對(duì)照組更大，同時(shí)劑量≤300 mg/d的別嘌呤醇在降低收縮壓方面的效果可能優(yōu)于高劑量（＞300 mg/d），而別嘌呤醇劑量對(duì)舒張壓的影響沒(méi)有差別［14］。LIU等［15］進(jìn)行的為期3年的RCT結(jié)果表明，別嘌呤醇治療可通過(guò)維持SUA水平低于360 μmol/L，降低2型糖尿病和無(wú)癥狀HUA患者的收縮壓、舒張壓，此外，別嘌呤醇組新發(fā)高血壓的發(fā)病率與常規(guī)治療組相比有降低趨勢(shì)。同時(shí)，一項(xiàng)對(duì)2 939例白人進(jìn)行的研究指出，SUA水平逐漸惡化的受試者收縮壓升高，在4年的隨訪后，經(jīng)別嘌呤醇治療的HUA患者舒張壓、SUA水平明顯低于未經(jīng)治療者［16］。

然而，也有研究得出了不同的結(jié)論。一項(xiàng)在波士頓進(jìn)行的包含149例超重/肥胖患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中顯示，超重/肥胖者SUA水平更高，使用丙磺舒或別嘌呤醇降低SUA水平的同時(shí)并沒(méi)有顯示出對(duì)血壓降低的任何益處［17］。另一項(xiàng)對(duì)美國(guó)120例受試者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，作者發(fā)現(xiàn)降低SUA水平并不能改善血管內(nèi)皮功能［18］。盡管HUA與內(nèi)皮功能障礙、高血壓有關(guān)，該研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)降低SUA水平與超重/肥胖個(gè)體（高血壓高危人群）內(nèi)皮功能障礙的改善相關(guān)，而內(nèi)皮功能障礙正是高血壓發(fā)生的潛在機(jī)制。

4 糖尿病

4.1 HUA與糖尿病的發(fā)生 2015年國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）報(bào)道，全球有4.15億人被診斷患有糖尿病，進(jìn)一步預(yù)測(cè)，糖尿病患者將于2040年超過(guò)6.4億人［19］。越來(lái)越多的證據(jù)表明，HUA是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入8個(gè)前瞻性隊(duì)列研究的Meta分析指出，SUA每增加1 mg/dl，2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加6%〔RR=1.06，95%CI（1.04，1.07）〕［20］。VAN DER SCHAFT等［21］對(duì)荷蘭鹿特丹8 367例參與者進(jìn)行了平均7.5年的隨訪研究，旨在探討SUA與糖尿病前期、2型糖尿病發(fā)病率的關(guān)系，結(jié)果顯示，SUA水平的升高與正常血糖個(gè)體發(fā)展成為糖尿病前期有關(guān)，但與糖尿病前期患者發(fā)生2型糖尿病無(wú)關(guān)，該研究表明，SUA在導(dǎo)致2型糖尿病方面可能與早期致病機(jī)制更緊密，而非晚期機(jī)制。胰島素抵抗通常會(huì)損害胰腺B細(xì)胞的生理和代償機(jī)制，從而導(dǎo)致B細(xì)胞功能障礙。因此，胰島素抵抗可被看做是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)展的早期機(jī)制的反映，而B(niǎo)細(xì)胞功能障礙反映了晚期機(jī)制［20］。而我國(guó)HAN等［22］證實(shí)了該結(jié)論，其對(duì)8 543例20～74歲受試者組成的隊(duì)列進(jìn)行平均5.3年的隨訪研究，采用交叉滯后路徑分析提供了HUA與胰島素抵抗之間時(shí)間關(guān)系的令人信服的證據(jù)，即HUA發(fā)生在胰島素抵抗之前，HUA可能導(dǎo)致胰島素抵抗。

4.2 ULT與糖尿病的預(yù)防 近期在北京朝陽(yáng)醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，在使用非布司他降低原發(fā)性痛風(fēng)患者SUA的同時(shí)，患者空腹血糖（FBG）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法測(cè)定胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）顯著降低，即患者胰島素抵抗水平降低，研究指出，非布司他可能通過(guò)降低hs-CRP水平，來(lái)達(dá)到改善胰島素抵抗的效果，但具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究證實(shí)［23］。一項(xiàng)RCT將176例2型糖尿病合并無(wú)癥狀HUA患者隨機(jī)分配到常規(guī)組或別嘌呤醇治療組，經(jīng)過(guò)3年隨訪后，別嘌呤醇組HOMA-IR低于常規(guī)組（兩組HOMA-IR分別為3.49、3.57），即別嘌呤醇在降低SUA的同時(shí)也明顯改善了胰島素抵抗；經(jīng)過(guò)3年的常規(guī)治療后，2型糖尿病合并無(wú)癥狀HUA患者的hs-CRP水平顯著升高，然而別嘌呤醇組hs-CRP水平顯著下降［24］。這一發(fā)現(xiàn)也見(jiàn)于一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，該研究將73例無(wú)癥狀HUA患者置于別嘌呤醇或?qū)φ战M，并隨訪3個(gè)月。與對(duì)照組比較，經(jīng)別嘌呤醇治療的患者HOMA-IR、FBG、空腹胰島素顯著改善［25］。上述研究說(shuō)明ULT可預(yù)防糖尿病的發(fā)生，但各研究樣本量較小，該結(jié)論尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

5 CKD

5.1 HUA與CKD的發(fā)生 最近，多項(xiàng)研究證實(shí)了SUA水平變化與eGFR變化之間的相互影響。一項(xiàng)納入了13個(gè)觀察性研究，共190 718例參與者的Meta分析提示，隨訪期間SUA水平升高與新發(fā)CKD有關(guān)〔OR=1.15，95%CI（1.05，1.25）〕，HUA是非CKD患者新診斷CKD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔OR=2.35，95%CI（1.59，3.46）〕，并且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度也隨之增加，在男性、女性參與者中均存在這種關(guān)聯(lián)［26］。有研究分析了1993年、2003年日本沖繩綜合健康維護(hù)協(xié)會(huì)（OGHMA）篩選的16 630例參與者數(shù)據(jù)，結(jié)果說(shuō)明SUA變化與eGFR變化相互影響，同時(shí)證實(shí)了維持參考范圍內(nèi)的SUA水平對(duì)于維持參考范圍內(nèi)eGFR是重要的［27］。NAGANO等［28］對(duì)407例血壓正常受試者進(jìn)行了10年縱向研究，評(píng)估了SUA水平對(duì)腎功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)，基線SUA水平較高的受試者隨訪結(jié)束時(shí)eGFR較低，提示10年期間升高的SUA水平可能與正常血壓受試者腎功能的下降有關(guān)。KAWAMOTO等［29］對(duì)1 420例中年和老年人進(jìn)行的橫斷面研究結(jié)果也顯示，SUA與eGFR獨(dú)立相關(guān)。邊素艷等［30］選擇2007年5月—2009年9月北京城鎮(zhèn)3個(gè)大型社區(qū)（石景山、大興和某軍隊(duì)院校）的體檢數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探討社區(qū)老年居民SUA水平與CKD的關(guān)系，結(jié)果提示，SUA水平與eGFR呈負(fù)相關(guān)，Logistic回歸分析顯示HUA是CKD的顯著危險(xiǎn)因素，且無(wú)論男女，HUA增加CKD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，提示對(duì)SUA水平升高者采用eGFR評(píng)估腎功能的必要性，建議將SUA作為老年人腎功能損害的預(yù)警指標(biāo)。

5.2 ULT與CKD的預(yù)防 SUA可能是腎功能不全發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，因此，降低SUA水平可能代表CKD治療的新方法。一項(xiàng)對(duì)19個(gè)RCT進(jìn)行的Meta分析顯示，與對(duì)照組比較，別嘌呤醇可顯著降低SUA水平和血壓，并且對(duì)eGFR更有利［31］。近期一項(xiàng)納入16項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共1 211例CKD患者的Meta分析指出，與安慰劑或常規(guī)護(hù)理比較，ULT可使腎衰竭事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低55%，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低60%，蛋白尿輕度降低（0.2個(gè)單位的標(biāo)準(zhǔn)差），并且eGFR每年下降速率放慢4.10 ml·min-1·（1.73 m2）-1［32］。另外一項(xiàng)包含 214 例受試者為期12個(gè)月的臨床試驗(yàn)指出，低劑量的別嘌呤醇可能是控制CKD 3期和4期患者SUA水平的有效藥物，同時(shí)也可提高CKD 3期患者的eGFR。因此，作者提出別嘌呤醇可預(yù)防CKD進(jìn)展，由于別嘌呤醇對(duì)減緩腎病進(jìn)程的積極作用，建議將該藥物與CKD其他藥物同時(shí)應(yīng)用以減緩CKD發(fā)展［33］。最近一項(xiàng)對(duì)93例CKD 3期和4期患者的RCT（非布司他45例，安慰劑48例）顯示，與安慰劑相比，非布司他減緩了eGFR的下降［34］。一項(xiàng)納入了1 676例來(lái)自俄亥俄州的CKD 3期和4期患者的研究提示，HUA與CKD 3期、4期患者進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但是ULT并未顯示出可降低終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)［35］。SUA是腎臟疾病進(jìn)展的可能遞質(zhì)的假說(shuō)已有一個(gè)多世紀(jì)的歷史，盡管最近ULT的藥物干預(yù)研究顯示有延緩CKD進(jìn)展的結(jié)果，但尚無(wú)法定論，因此，需要更大的、精心設(shè)計(jì)的RCT來(lái)評(píng)估ULT更準(zhǔn)確的腎臟保護(hù)作用［36］。

6 CVD

6.1 HUA與CVD的發(fā)生 2007年6月—2010年6月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院健康檢查中心進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究，納入年齡40～60歲、體質(zhì)指數(shù)＜25 kg/m2的3 152例男性參與者，研究結(jié)果顯示，SUA與心腦血管事件（包括心肌梗死、心絞痛血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中）獨(dú)立相關(guān)，并可作為心腦血管事件的指示器［37］。一項(xiàng)對(duì)隨機(jī)選取的1 175例參與者進(jìn)行了為期10年的隨訪研究顯示，發(fā)生主要心血管事件（major cardiovascular events，MACE）的人群SUA水平明顯高于未發(fā)生MACE者，同時(shí)證實(shí)HUA是MACE強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；作者指出HUA應(yīng)納入CVD的預(yù)防策略［38］。另一項(xiàng)對(duì)251例男性痛風(fēng)患者長(zhǎng)達(dá)7年的前瞻性隨訪研究結(jié)果提示，高SUA水平可能解釋CVD的高發(fā)病率［39］。大阪醫(yī)科大學(xué)YAMAUCHI等［40］對(duì)未接受過(guò)ULT的219例女性和519例男性HUA患者進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示，SUA水平與左心室質(zhì)量指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)以及血漿B型腦鈉肽水平相關(guān)；排除混雜因素后，SUA與左心室肥大相關(guān)，但降低SUA水平是否會(huì)影響心臟重塑尚待進(jìn)一步研究。最近一項(xiàng)在韓國(guó)首爾進(jìn)行的回顧性橫斷面研究，將4 188例相對(duì)健康無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈疾病和癥狀性尿酸鹽沉積病的受試者納入分析，結(jié)果顯示，SUA水平與多層螺旋CT測(cè)量的冠狀動(dòng)脈鈣化嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)；對(duì)已存在心腦血管疾病的患者，SUA對(duì)其預(yù)后也有一定影響［41］。MAGNONI等［42］對(duì)1 548例全部由急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者組成的多民族國(guó)際化隊(duì)列進(jìn)行回顧性分析，以調(diào)查住院180 d中SUA與MACE之間的關(guān)系，研究結(jié)果顯示，在ACS患者中，高于目前國(guó)際參考限值（6.0 mg/dl）的UA水平與住院病死率有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)獨(dú)立于種族和腎功能。由于有多種因素和疾病影響心房纖顫的發(fā)生，目前SUA與心房纖顫的關(guān)系尚未闡明。為此，KUWABARA等［43］回顧性分析了2004年1月—2010年6月在東京圣路加國(guó)際醫(yī)院進(jìn)行年度定期健康檢查的90 117例參與者的數(shù)據(jù)，通過(guò)該項(xiàng)研究作者得出結(jié)論，在表面健康人群中，無(wú)論是否伴有競(jìng)爭(zhēng)性疾病（高血壓、糖尿病、血脂異常和CKD），HUA均是心房纖顫明顯的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)因素。該研究是首次在排除高血壓、糖尿病、血脂異常和CKD的人群中，闡明了HUA與心房纖顫呈正相關(guān)的研究。作者指出，檢查和檢測(cè)心房纖顫患者的SUA水平是有必要的，但尚需進(jìn)一步的前瞻性干預(yù)試驗(yàn)證明降低SUA水平是否對(duì)預(yù)防心房纖顫有益。

6.2 ULT與CVD的預(yù)防 有研究將英國(guó)臨床試驗(yàn)研究 數(shù) 據(jù) 庫(kù)（UK Clinical Practice Research Database，CPRD）的10年數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，與未使用別嘌呤醇者比較，使用別嘌呤醇的成年患者發(fā)生腦卒中〔HR=0.50，95%CI（0.32，0.80）〕和心臟事件〔HR=0.61，95%CI（0.43，0.87）〕的風(fēng)險(xiǎn)降低，但僅限于高劑量（≥300 mg/d）別嘌呤醇治療。該研究突出了ULT在預(yù)防CVD方面的潛力［44］。一項(xiàng)使用美國(guó)2007—2010年多付款人理賠數(shù)據(jù)庫(kù)（MPCD）進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究指出，在同時(shí)患有痛風(fēng)及糖尿病的患者中，目前正在服用別嘌呤醇者發(fā)生腦卒中或急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較之前使用過(guò)別嘌呤醇者降低33.3%〔HR=0.67，95%CI（0.53，0.84）〕，本項(xiàng)研究結(jié)果為別嘌呤醇對(duì)痛風(fēng)和糖尿病患者（心血管事件高危患者）的潛在心血管保護(hù)作用提供了證據(jù)，未來(lái)的研究需探索介導(dǎo)這種保護(hù)作用的因素［45］。一項(xiàng)隨機(jī)選取2006—2012年美國(guó)5%的醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，別嘌呤醇的使用與老年人發(fā)生心房纖顫的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，使用別嘌呤醇6個(gè)月后，這種潛在的保護(hù)作用特別明顯，并且在別嘌呤醇使用2年后更為顯著，作者指出未來(lái)的研究應(yīng)評(píng)估別嘌呤醇有利作用的機(jī)制［46］。當(dāng)前一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)ALLHEART，將5 215例年齡≥60歲的缺血性心臟病患者隨機(jī)分配到別嘌呤醇或不進(jìn)行額外治療組，該研究的主要目的是確定加入別嘌呤醇治療是否改善心血管預(yù)后，試驗(yàn)為期5年，可為CVD患者是否應(yīng)接受別嘌呤醇治療提供依據(jù)［47］。

7 小結(jié)與展望

大量研究證實(shí)，HUA是高血壓、糖尿病、CKD和CVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且隨著SUA水平的增加，高血壓、糖尿病、CKD和CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)亦增加，提醒廣大醫(yī)護(hù)工作者應(yīng)重視SUA水平，其可作為多種代謝性疾病的預(yù)警指標(biāo)，因此要及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)。然而，SUA處于何種水平時(shí)需干預(yù)，采取何種藥物實(shí)施ULT，降至何值時(shí)才對(duì)患者最有益，均有待于進(jìn)一步研究。盡管有證據(jù)支持ULT可降低高血壓、糖尿病、CKD和CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但目前進(jìn)行的一些RCT具有樣本量小、治療時(shí)間短的缺點(diǎn)，因此期待大型前瞻性RCT為ULT的施行提供更有說(shuō)服力的證據(jù)。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、Web of Science、PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，分別以“尿酸、高尿酸血癥、高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、腎功能、心血管疾病、降尿酸治療、別嘌呤醇、非布司他、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“hyperuricemia、HUA、uric acid、UA、urate-lowering therapy、uric-acid-lowering、hypouricemic therapy、hypertension、blood pressure、diabetes mellitus、chronic kidney disease、CKD、cardiovascular disease、CVD、cardiovascular event、allopurinol、febuxostat、RCT、randomized controlled trial”等為檢索詞進(jìn)行組合檢索，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：劉程程進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析、文獻(xiàn)/資料收集及整理，撰寫(xiě)論文及修訂；謝苗榮負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

［1］中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會(huì).中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南（2017版）［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97（25）：1927-1936.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.003.Branch of Nephrology，Chinese Medical Doctor Association.Practice guideline for the diagnosis of kidney disease and hyperuricemia in China（2017）［J］.National Medical Journal of China，2017，97（25）：1927-1936.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.003.

［2］高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科共識(shí)專家組.中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)［J］.中華內(nèi)科雜志，2017，56（3）：235-248.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.03.021.Multi-disciplinary Expert Task Force on Hyperuricemia and Its Related Diseases.Chinese multi—disciplinary consensus on the diagnosis and treatment of hyperuricemia and its related diseases［J］.Chinese Journal of Internal Medicine，2017，56（3）：235-248.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.03.021.

［3］MAIUOLO J，OPPEDISANO F，GRATTERI S，et al.Regulation of uric acid metabolism and excretion［J］.Int J Cardiol，2016，213：8-14.DOI：10.1016/j.ijcard.2015.08.109．

［4］中國(guó)慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治共識(shí)專家組.中國(guó)慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識(shí)［J］.中華腎 臟 病 雜 志，2017，33（6）：235-248.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-7097.2017.06.012.Expert Task Force on Chronic Kidney Disease Complicated with Hyperuricemia.Diagnosis and treatment expert consensus on chronic kidney disease complicated with hyperuricemia［J］.Chinese Journal of Nephrology，2017，33（6）：235-248.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-7097.2017.06.012.

［5］HUI M，CARR A，CAMERON S，et al.The British Society for Rheumatology guideline for the management of gout［J］.Rheumatology（Oxford），2017，56（7）：1246.DOI：10.1093/rheumatology/kex250.

［6］MOHAMED F A.On chronic Bright's disease，and its essential symptoms［J］.Lancet,1879,113（2889）：46-47.

［7］KUWABARA M，NIWA K，HISATOME I，et al.Asymptomatic hyperuricemia without comorbidities predicts cardiometabolic diseases：five-year Japanese cohort study［J］.Hypertension，2017，69（6）：1036-1044.DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08998.

［8］WANG J，QIN T，CHEN J，et al.Hyperuricemia and risk of incident hypertension：a systematic review and meta-analysis of observational studies［J］.PLoS One，2014，9（12）：e114259.DOI：10.1371/journal.pone.0114259.

［9］JIANG M，GONG D，F(xiàn)AN Y.Serum uric acid levels and risk of prehypertension：a meta-analysis［J］.Clin Chem Lab Med，2016，55（3）：314-321.DOI：10.1515/cclm-2016-0339.

［10］YOKOKAWA H，F(xiàn)UKUDA H，SUZUKI A，et al.Association between serum uric acid levels/hyperuricemia and hypertension among 85,286 Japanese workers［J］.J Clin Hypertens（Greenwich），2016，18（1）：53-59.DOI：10.1111/jch.12627.

［11］CUI L F，SHI H J，WU S L，et al.Association of serum uric acid and risk of hypertension in adults：a prospective study of Kailuan Corporation cohort［J］.Clin Rheumatol，2017，36（5）：1-8.DOI：10.1007/s10067-017-3548-2.

［12］SCHEEPERS L E J M，BOONEN A，DAGNELIE P C，et al.Uric acid and blood pressure：exploring the role of uric acid production in the Maastricht study［J］.J Hypertens，2017，35（10）：1968-1975.DOI：10.1097/HJH.0000000000001417.

［13］AGARWAL V，HANS N，MESSERLI F H.Effect of allopurinol on blood pressure：a systematic review and meta‐analysis［J］.J Clin Hypertens（Greenwich），2013，15（6）：435-442.DOI：10.1111/j.1751-7176.2012.00701.x.

［14］QU L H，JIANG H，CHEN J H.Effect of uric acid-lowering therapy on blood pressure：systematic review and metaanalysis［J］.Ann Med，2016，49（2）：1-30.DOI：10.1080/07853890.2016.1243803.

［15］LIU P，WANG H，ZHANG F，et al.The effects of allopurinol on the carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes and asymptomatic hyperuricemia：a three-year randomized parallelcontrolled study［J］.Intern Med，2015，54（17）：2129-2137.DOI：10.2169/internalmedicine.54.4310.

［16］CICERO A F，ROSTICCI M，BOVE M，et al.Serum uric acid change and modification of blood pressure and fasting plasma glucose in an overall healthy population sample：data from the Brisighella heart study［J］.Ann Med，2016，49（4）：275-282.DOI：10.1080/07853890.2016.1222451.

［17］MCMULLAN C J，BORGI L，F(xiàn)ISHER N，et al.Effect of uric acid lowering on renin-angiotensin-system activation and ambulatory BP：a randomized controlled trial［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2017，12（5）：807-816.DOI：10.2215/CJN.10771016.

［18］BORGI L，MCMULLAN C，WOHLHUETER A，et al.Effect of uric acid-lowering agents on endothelial function：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Hypertension，2017，69（2）：243-248.DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08488.

［19］PRADEEPA R，MOHAN V.Prevalence of type 2 diabetes and its complications in India and economic costs to the nation［J］.Eur J Clin Nutr，2017，71（7）：816-824.DOI：10.1038/ejcn.2017.40.

［20］LV Q，MENG X F，HE F F，et al.High serum uric acid and increased risk of type 2 diabetes：a systemic review and metaanalysis of prospective cohort studies［J］.PLoS One，2013，8（2）：e56864.DOI：10.1371/journal.pone.0056864.

［21］VAN DER SCHAFT N，BRAHIMAJ A，WEN K X，et al.The association between serum uric acid and the incidence of prediabetes and type 2 diabetes mellitus：The Rotterdam Study［J］.PLoS One，2017，12（6）：e0179482.DOI：10.1371/journal.pone.0179482.

［22］HAN T，LAN L，QU R，et al.Temporal relationship between hyperuricemia and insulin resistance and its impact on future risk of hypertension［J］.Hypertension，2017，70（4）：703-711.DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09508.

［23］MENG J，LI Y，YUAN X，et al.Effects of febuxostat on insulin resistance and expression of high-sensitivity C-reactive protein in patients with primary gout［J］.Rheumatol Int，2017，37（2）：299-303.DOI：10.1007/s00296-016-3612-2.

［24］LIU P，WANG H，ZHANG F，et al.The effects of allopurinol on the carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes and asymptomatic hyperuricemia：a three-year randomized parallelcontrolled study［J］.Intern Med，2015，54（17）：2129-2137.DOI：10.2169/internalmedicine.54.4310.

［25］TAKIR M，KOSTEK O，OZKOK A，et al.Lowering uric acid with allopurinol improves insulin resistance and systemic inflammation in asymptomatic hyperuricemia［J］.J Investig Med，2015，63（8）：924-929.DOI：10.1097/JIM.0000000000000242.

［26］LI L，CHEN Y，ZHAO Y，et al.Is hyperuricemia an independent risk factor for new-onset chronic kidney disease?：a systematic review and meta-analysis based on observational cohort studies［J］.BMC Nephrology，2014，15（1）：122.DOI：10.1186/1471-2369-15-122.

［27］ISEKI K，ISEKI C，KINJO K.Changes in serum uric acid have a reciprocal effect on eGFR change：a 10-year follow-up study of community-based screening in Okinawa，Japan［J］.Hypertens Res，2013，36（7）：650-654.DOI：10.1038/hr.2013.11.

［28］NAGANO S，TAKAHASHI M，MIYAI N，et al.Association of serum uric acid with subsequent arterial stiffness and renal function in normotensive subjects［J］.Hypertens Res，2017，40（6）：620-624.DOI：10.1038/hr.2017.10.

［29］KAWAMOTO R，NINOMIYA D，SENZAKI K，et al.Interactive association of serum uric acid and total bilirubin with renal dysfunction among community-dwelling subjects［J］.Int Urol Nephrol，2017，49（8）：1439-1446.DOI：10.1007/s11255-017-1633-8.

［30］邊素艷，劉宏斌，劉宏偉,等.北京社區(qū)老年居民血清尿酸水平與代謝綜合征和慢性腎病的關(guān)系［J］.中華老年心腦 血 管 病 雜 志，2017，19（5）：452-456.DOI：10.3969/j.issn.1009-0126.2017.05.002.BIAN S Y，LIU H B，LIU H W，et al.Relationship of serum uric acid level with metabolic syndrome and chronic kidney disease in elderly residents of Beijing communities［J］.Chinese Journal of Geriatric Heart Brain and Vessel Diseases，2017,19（5）：452-456. DOI：10.3969/j.issn.1009-0126.2017.05.002.

［31］KANJI T，GANDHI M，CLASE C M，et al.Urate lowering therapy to improve renal outcomes in patients with chronic kidney disease：systematic review and meta-analysis［J］.BMC Nephrol，2015，16（1）：58.DOI：10.1186/s12882-015-0047-z.

［32］SU X，XU B，YAN B，et al.Effects of uric acid-lowering therapy in patients with chronic kidney disease：a meta-analysis［J］.PLoS One，2017，12（11）：e0187550.DOI：10.1371/journal.pone.0187550.

［33］GOLMOHAMMADI S，ALMASI A，MANOUCHEHRI M，et al.Allopurinol against progression of chronic kidney disease［J］.Iran J Kidney Dis，2017，11（4）：286-293.

［34］DIPANKAR S，SOUMYA C，RAJESH W，et al.Efficacy of febuxostat for slowing the GFR decline in patients with CKD and asymptomatic hyperuricemia：a 6-month，double-blind，randomized，placebo-controlled trial［J］.Am J Kidney Dis，2015，66（6）：945-950.DOI：10.1053/j.ajkd.2015.05.017.

［35］RINCON-CHOLES H，JOLLY S E，ARRIGAIN S，et al.Impact of uric acid levels on kidney disease progression［J］.Am J Nephrol，2017，46（4）：315-322.DOI：10.1159/000481460.

［36］KUMAGAI T，OTA T，TAMURA Y，et al.Time to target uric acid to retard CKD progression［J］.Clin Exp Nephrol，2017，21（2）：182-192.DOI：10.1007/s10157-016-1288-2.

［37］LI Z J，YI C J，LI J，et al.Serum uric acid level as a cardiocerebrovascular event risk factor in middle-aged and non-obese Chinese men［J］.Oncotarget，2017，8（15）：24110-24118.DOI：10.18632/oncotarget.15902.

［38］CAPUANO V，MARCHESE F，CAPUANO R，et al.Hyperuricemia as an independent risk factor for major cardiovascular events：a 10-year cohort study from Southern Italy［J］.J Cardiovas Med（Hagerstown），2017，18（3）：159-164.DOI：10.2459/JCM.0000000000000347.

［39］ELISEEV M S，DENISOV I S，MARKELOVA E I，et al.Independent risk factors for severe cardiovascular events in male patients with gout：results of a 7-year prospective study［J］.Ter Arkh，2017，89（5）：10-19.DOI：10.17116/terarkh201789510-19.

［40］YAMAUCHI Y，F(xiàn)UJITA S I，SHIBATA K，et al.Is serum uric acid independently associated with left ventricular mass index，ejection fraction，and B-type natriuretic peptide among female and male cardiac patients?［J］.Int Heart J，2017，258（4）：562-569.DOI：10.1536/ihj.16-359.

［41］KIM H，KIM S H，CHOI A R，et al.Asymptomatic hyperuricemia is independently associated with coronary artery calcification in the absence of overt coronary artery disease：a single-center crosssectional study［J］.Medicine（Baltimore），2017，96（14）：e6565.DOI：10.1097/MD.0000000000006565.

［42］MAGNONI M，BERTEOTTI M，CERIOTTI F，et al.Serum uric acid on admission predicts in-hospital mortality in patients with acute coronary syndrome.［J］.Int J Cardiol，2017，240：25-29.DOI：10.1016/j.ijcard.2017.04.027.

［43］KUWABARA M，NIWA K，NISHIHARA S，et al.Hyperuricemia is an independent competing risk factor for atrial fibrillation［J］.Int J Cardiol，2017，231：137-142.DOI：10.1016/j.ijcard.2016.11.268.

［44］MACISAAC R L，SALATZKI J，HIGGINS P，et al.Allopurinol and cardiovascular outcomes in adults with hypertension［J］.Hypertension，2016，67（3）：535-540.DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06344.

［45］SINGH J A，RAMACHANDARAN R，YU S，et al.Allopurinol use and the risk of acute cardiovascular events in patients with gout and diabetes［J］.BMC Cardiovasc Disord，2017，17（1）：76.DOI：10.1186/s12872-017-0513-6.

［46］SINGH J A，YU S.Allopurinol and the risk of atrial fibrillation in the elderly：a study using Medicare data［J］.Ann Rheum Dis，2017，76（1）：72-78.DOI：10.1136/annrheumdis-2015-209008.

［47］MACKENZIE I S，F(xiàn)ORD I，WALKER A，et al.Multicentre，prospective，randomised，open-label，blinded end point trial of the efficacy of allopurinol therapy in improving cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease：protocol of the ALLHEART study［J］.BMJ Open，2016，6（9）：e013774.DOI：10.1136/bmjopen-2016-013774.