仇志富 吳曉光

(承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000)

抑制缺血半暗帶神經(jīng)元凋亡和血管損傷是對(duì)缺血性腦血管病治療的重點(diǎn)。腦缺血發(fā)生時(shí)，在腦室下區(qū)、海馬、大腦皮層等處的神經(jīng)干細(xì)胞能夠自主增殖、遷移、分化成為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，將神經(jīng)缺損區(qū)填補(bǔ)，形成新神經(jīng)環(huán)路，同時(shí)新神經(jīng)元能夠部分取代受損的神經(jīng)元行使其功能，由此觀之內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞能夠修復(fù)腦缺血損傷。但是，腦缺血之后被激活的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)目極少，約有0.2%的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞分化成新神經(jīng)元；因而能夠?qū)π律窠?jīng)元的遷移、分化及存活進(jìn)行調(diào)節(jié)的因子分泌不夠充足，導(dǎo)致該自身修復(fù)作用不能夠完全發(fā)揮作用。近期發(fā)現(xiàn)小腦中的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1能夠?qū)ν挥|傳遞進(jìn)行調(diào)節(jié)，SDF-1 mRNA和趨化因子受體(CXCR)4神經(jīng)元也在成人大腦皮質(zhì)和海馬中被表達(dá)，此發(fā)現(xiàn)提示大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)的SDF-1很可能發(fā)揮著神經(jīng)調(diào)節(jié)的功效。神經(jīng)再生的同時(shí)往往意味著血管也在新生，因而SDF-1/CXCR4信號(hào)軸在腦缺血中對(duì)神經(jīng)修復(fù)和血管新生都有著潛在的作用〔1～3〕。

1 SDF-1/CXCR4信號(hào)軸簡(jiǎn)介

1.1SDF-1的結(jié)構(gòu)與功能 SDF-1被在1994年從小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞中克隆出來(lái)〔4〕。SDF-1是基質(zhì)細(xì)胞衍生因子，別名前B細(xì)胞刺激因子，屬于趨化因子CXC超家族，系統(tǒng)命名是CXCL12，為一個(gè)標(biāo)記CXCR4的自身穩(wěn)定趨化因子。其屬于小分子量(8～10 kD)細(xì)胞因子。分子結(jié)構(gòu)：N端兩個(gè)半胱氨酸間被另一個(gè)氨基酸殘基分隔，由一個(gè)能變形的、可球形折疊N末端區(qū)、與其緊密連接的環(huán)狀結(jié)構(gòu)、反式平行鏈3個(gè)、一個(gè)C末端以螺旋形式形成〔5〕。SDF-1亞型有兩種：SDF-1α、SDF-1β，前者是重要亞型，同時(shí)血中的酶易將其降解。SDF-1α的首次獲得是從骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分離實(shí)現(xiàn)的，其廣泛表達(dá)于多種組織中〔6〕。SDF-1α能使內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCS)的遷移、黏附及成血管能力增強(qiáng)〔7〕， SDF-1α水平與早期外周血EPCS數(shù)目關(guān)系很大已在腦缺血模型大鼠的實(shí)驗(yàn)中得到印證〔8〕。

1.2CXCR4的結(jié)構(gòu)與功能 雖然CXCR7，CXCR4 皆是SDF-1的受體，可CXCR7是通過(guò)CXCR4來(lái)對(duì)SDF-1進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的。所以我們認(rèn)為CXCR4為SDF-1的唯一特異性受體〔9〕，CXCR4高度保守，作為一類G蛋白耦聯(lián)受體，它由7個(gè)疏水性跨膜區(qū)組成，能表達(dá)于不同細(xì)胞膜上。CXCR4在細(xì)胞表面和胞質(zhì)中都可以檢測(cè)到其表達(dá)，CXCR4在免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用，能夠?qū)?nèi)源性神經(jīng)干/祖細(xì)胞向組織損傷處遷移和歸巢發(fā)揮正向誘導(dǎo)作用。所謂歸巢，即是指EPCs隨著骨髓內(nèi)外SDF-1濃度梯度變化，向骨髓外缺血區(qū)損傷的高濃度SDF-1處遷移的過(guò)程。

1.3SDF-1/CXCR4信號(hào)軸的激活與生物效應(yīng) SDF-1/CXCR4信號(hào)軸是指趨化因子SDF-1結(jié)合其特異性受體CXCR4的N端，同時(shí)CXCR4和第二胞外環(huán)相互作用而形成的耦聯(lián)分子對(duì)，后者和細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞遷移息息相關(guān)，能夠?qū)XCR4二聚體形成、空間構(gòu)象內(nèi)化發(fā)揮促進(jìn)作用，且可以通過(guò)將與CXCR4耦聯(lián)的G蛋白改變或激活等多重作用方式來(lái)實(shí)現(xiàn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。如磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、核因子(NF)-κB通路等，從而影響細(xì)胞的趨化、運(yùn)動(dòng)、黏附、分泌、血管生成、生長(zhǎng)等生物效應(yīng)。SDF-1/CXCR4信號(hào)軸生物效應(yīng)很廣泛：促進(jìn)血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)祖細(xì)胞的遷移，參與血管重構(gòu)；參與EPCS相關(guān)的生物學(xué)反應(yīng)，如動(dòng)員、遷移、歸巢等，其廣泛的生物效應(yīng)在腦缺血疾病中越來(lái)越受到人們的重視〔10～12〕。

2 SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸與腦缺血

2.1SDF-1/CXCR4生物學(xué)軸對(duì)于腦缺血的作用 該信號(hào)軸作用大致分成3方面：①對(duì)內(nèi)源性祖細(xì)胞遷移進(jìn)行調(diào)控：研究〔13〕證實(shí)可以將外源性神經(jīng)祖細(xì)胞引入到腦組織內(nèi)來(lái)治療腦卒中，說(shuō)明外源性神經(jīng)祖細(xì)胞對(duì)腦組織的修復(fù)有一定作用。此外，人們已發(fā)現(xiàn)腦損傷處出現(xiàn)了可以表達(dá) CXCR-4 的神經(jīng)祖細(xì)胞，這更有力的說(shuō)明該信號(hào)軸能定向的調(diào)控神經(jīng)祖細(xì)胞的遷移，來(lái)修復(fù)損傷的腦組織。②促進(jìn)血管新生：研究〔13〕發(fā)現(xiàn)SDF-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)都能夠促進(jìn)血管新生，且二者之間起著協(xié)同作用，可能與二者都能夠相互誘導(dǎo)對(duì)方的表達(dá)有關(guān)。③增強(qiáng)機(jī)體抗缺氧的能力〔13〕?？傊琒DF-1在腦缺血后內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞遷移中起重要作用， 可以促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)增殖，是重要的干細(xì)胞歸巢因子。正常生理?xiàng)l件時(shí)SDF-1一直以低水平表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中，病理狀態(tài)時(shí)(腦缺血)其上調(diào)自身的表達(dá)，通過(guò)結(jié)合CXCR4來(lái)發(fā)揮對(duì)內(nèi)源性神經(jīng)干/祖細(xì)胞向組織損傷處遷移和歸巢的生物學(xué)效應(yīng)。SDF-1量的增加有利于促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)干細(xì)胞向缺血區(qū)的遷移，進(jìn)而分化為神經(jīng)元。還可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞成血管作用，此效應(yīng)可促進(jìn)損傷部位血流的重建。SDF-1/CXCR4信號(hào)軸通過(guò)增殖、遷移EPCS參與血管網(wǎng)絡(luò)的重建，來(lái)促進(jìn)血管新生，從而發(fā)揮了缺血性損傷的腦保護(hù)作用〔14～19〕。

2.2SDF-1/CXCR4信號(hào)軸與缺血性腦病的作用機(jī)制

2.2.1SDF-1/CXCR4信號(hào)軸與神經(jīng)元形成 調(diào)節(jié)干細(xì)胞的動(dòng)員是SDF-1/CXCR4信號(hào)軸的一個(gè)突出作用。干細(xì)胞的遷移(動(dòng)員)和SDF-1濃度梯度的趨化作用相關(guān)。正常生理?xiàng)l件時(shí)，骨髓中的缺氧環(huán)境使骨髓內(nèi)皮細(xì)胞中SDF-1持續(xù)表達(dá)，僅有少量的造血干細(xì)胞持續(xù)地從骨髓釋放到外周血循環(huán)之外，其余大部分干細(xì)胞在骨髓內(nèi)高濃度SDF-1作用下存于骨髓中。倘若將骨髓內(nèi)的SDF-1濃度下調(diào)或?qū)⒐撬柰獾腟DF-1濃度上升，那么由此一來(lái)形成的骨髓內(nèi)外SDF-1濃度梯度落差將會(huì)使骨髓造血干細(xì)胞從骨髓中釋放出來(lái)，進(jìn)而參與外周血循環(huán)，再遷移至靶器官，即受損部位。但是若將SDF-1或CXCR4阻斷，此定向遷移也將完結(jié)。SDF-1可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的動(dòng)員、遷移、歸巢。而CXCR4的存在略為廣泛，不僅分布在造血干細(xì)胞中，亦可在CD34+等細(xì)胞中尋找到。組織所釋放的趨化因子及相關(guān)物質(zhì)若想發(fā)揮生物作用，必須借助位于干細(xì)胞表面的黏附分子與CXCR4信號(hào)途徑方可實(shí)現(xiàn)，CXCR4不僅是干細(xì)胞歸巢的最終指導(dǎo)者，更是在干細(xì)胞歸巢過(guò)程中成功跨越內(nèi)皮細(xì)胞的最佳協(xié)助者。SDF-1不單單能夠?qū)w移中的造血干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)捕捉，而且能夠通過(guò)CXCR4介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)，激活干細(xì)胞進(jìn)一步穿越內(nèi)皮細(xì)胞層完成遷移過(guò)程。換言之，缺血組織不但能夠介導(dǎo)炎性細(xì)胞的黏附，還能夠使組織缺血處對(duì)干細(xì)胞的捕獲能力提升，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)于局部損傷處結(jié)構(gòu)與功能修復(fù)效果。歸根結(jié)底，SDF-1/CXCR4軸對(duì)于組織損傷和修復(fù)的最重要作用就是指導(dǎo)、啟動(dòng)干細(xì)胞的歸巢過(guò)程。即缺血損傷發(fā)生后，可以上調(diào)SDF-1表達(dá)水平，使其從損傷組織中快速釋放，形成SDF-1的濃度落差，來(lái)發(fā)揮引導(dǎo)干細(xì)胞向損傷組織處動(dòng)員、遷移的生物學(xué)效應(yīng)。干細(xì)胞可以通過(guò)修復(fù)和旁分泌雙重作用來(lái)發(fā)揮缺血組織保護(hù)功效。SDF-1與CXCR4結(jié)合形成信號(hào)軸后，下游信號(hào)分子被激活，包括血小板原位蛋白激酶(PKC)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路〔20〕、NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、ERK-1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等，激活的下游信號(hào)分子通過(guò)調(diào)節(jié)干細(xì)胞的遷移、細(xì)胞的骨架重構(gòu)和細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞黏附，從而來(lái)參與干細(xì)胞的黏附、存活及增殖的任何一個(gè)環(huán)節(jié)。簡(jiǎn)而言之，SDF-1/CXCR4信號(hào)軸對(duì)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞遷移及歸巢和神經(jīng)再生等起著重要作用，能夠促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移，最終在缺血損傷區(qū)分化為神經(jīng)元，修復(fù)神經(jīng)功能缺損，實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)作用〔21，22〕。

2.2.2信號(hào)軸對(duì)血管的作用機(jī)制 血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及多細(xì)胞因子參與的、動(dòng)態(tài)、協(xié)調(diào)，血管生成中最關(guān)鍵的步驟是血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成，所以說(shuō)血管生成的最根本機(jī)制是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生存的同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷發(fā)生時(shí)， 血管內(nèi)皮細(xì)胞中SDF-1的表達(dá)增加，提示SDF-1在腦損傷發(fā)生后對(duì)于血管新生可能起到促進(jìn)作用〔17〕。除SDF-1外，EPCS、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BFGF)、VEGF等都和血管新生關(guān)系密切〔23〕。

2.2.2.1信號(hào)軸與EPCS EPCS主要存在于骨髓之內(nèi)，SDF-1/ CXCR4信號(hào)軸可以有效動(dòng)員骨髓內(nèi)的EPCS 遷移至外周血循環(huán)中參與缺血組織的血管新生。SDF-1/CXCR4信號(hào)軸作為EPCS動(dòng)員的重要調(diào)控因素之一，增加外周血 SDF-1濃度時(shí)，則能夠促進(jìn) EPCS的分化，動(dòng)員EPCS 入外周血循環(huán)；此外，CXCR4 表達(dá)增加，也可以促進(jìn) EPCS 歸巢到缺血損傷組織，促進(jìn)局部損傷的血管內(nèi)膜進(jìn)行修復(fù)，實(shí)現(xiàn)了維持血管系統(tǒng)功能修復(fù)的生物效應(yīng)〔24〕。

2.2.2.2信號(hào)軸與BFGF SDF-1還與許多其他的促血管生成因子相關(guān)，如實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BFGF能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)SDF-1的表達(dá)，SDF-1能增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)等，基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)上升能夠促進(jìn)血管損傷的修復(fù)。SDF-1/CXCR4就是通過(guò)對(duì)這些因子的相互影響與作用，來(lái)發(fā)揮對(duì)血管新生的調(diào)控作用〔25〕。

2.2.2.3信號(hào)軸與VEGF 參與血管生成的細(xì)胞因子中最重要的一類是促進(jìn)血管生成的生長(zhǎng)因子，即VEGF，該類細(xì)胞因子從根本上決定著血管新生。SDF-1/CXCR4信號(hào)軸通路在內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，是多種血管生成因子影響血管生成的最關(guān)鍵性通路。眾所周知，大鼠皮下注射VEGF可起到促皮下血管生成作用，然而當(dāng)同樣于大鼠皮下注射SDF-1，亦可發(fā)揮相同作用，效果不相上下。不僅如此，對(duì)于皮膚創(chuàng)面的血管，SDF-1亦可起到促其新生的效應(yīng)。SDF-1/CXCR4信號(hào)軸與VEGF間存有相互作用，VEGF可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的SDF-1和CXCR4的表達(dá)；同時(shí) SDF-1/CXCR4也可以誘導(dǎo)VEGF 的高分泌。VEGF上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞CXCR4的表達(dá)既與血管新生相關(guān)又與血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移相關(guān)。SDF-1可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞 VEGF mRNA 的轉(zhuǎn)錄，且可以與VEGF起到協(xié)同作用共同促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。換句話說(shuō)， 機(jī)體內(nèi)應(yīng)該含有一個(gè)VEGF和SDF-1/CXCR4通路的調(diào)節(jié)鏈：即SDF-1使VEGF表達(dá)上調(diào)，而VEGF使CXCR4表達(dá)上調(diào)。倘若在微血管的發(fā)生及形成過(guò)程中探究該聯(lián)系性，就會(huì)觀察到VEGF對(duì)CXCR4的表達(dá)有顯著的促進(jìn)作用。當(dāng)阻斷SDF-1/CXCR4通路時(shí)，則可起到抑制血管生成的效果。此研究提示VEGF可通過(guò)SDF-1/CXCR4通路影響血管生成〔26〕?？傊捎赩EGF是一種高度特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，不但能夠特異地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，高效的促進(jìn)后者增殖、分化，誘發(fā)缺損部位血管新生，而且可以增多內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)囊泡，進(jìn)而使微血管通透性提高，提高血漿纖維蛋白外滲程度，還可以起到對(duì)血管結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分化、改建、維持穩(wěn)定的作用，因而我們認(rèn)為SDF-1/CXCR4信號(hào)軸和VEGF協(xié)同作用參與了血管新生〔27，28〕。

3 小結(jié)與展望

腦缺血可自行誘導(dǎo)神經(jīng)再生，有助于腦損傷后的神經(jīng)功能恢復(fù)，其中神經(jīng)干細(xì)胞(NSCS)扮演著相當(dāng)重要的角色。誘導(dǎo)NSCS定向遷移至缺血損傷區(qū)，是治療腦缺血損傷的重中之重。腦缺血后神經(jīng)發(fā)生可大體可以分成3個(gè)步驟，第一步：激活海馬齒狀回顆粒細(xì)胞層下區(qū)(SGZ)和室管膜下區(qū)(SVZ)的NSCS，促進(jìn)其發(fā)生增殖；第二步：NSCS增殖后遷移至缺血損傷區(qū)；第三步：NSCS遷移至特定部位后，分化為特定的經(jīng)元表型，繼續(xù)整合到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)發(fā)揮生物效應(yīng)〔29〕。而SDF-1/CXCR4信號(hào)軸通路的激活則可以實(shí)現(xiàn)這一效果。但是這種代償性反應(yīng)極為有限，因而急需尋找促進(jìn)NSCS增殖和遷移的藥物，也就是說(shuō)能夠快速激活生物學(xué)軸的藥物有待進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)。

缺血半暗帶的血管損傷修復(fù)也是腦缺血后的一大難題，然而令人欣慰的是新的神經(jīng)元形成的同時(shí)往往伴隨著血管的新生，生物學(xué)軸激活后不但能夠促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、遷移、分化成為神經(jīng)元，同時(shí)也能夠激活與血管生成相關(guān)的各類重要因子：VEGF、BFGF、EPCS等的增加，因而生物學(xué)軸的激活是解決血管損傷修復(fù)的一個(gè)重要手段與研究方向。生物學(xué)軸的生物效應(yīng)不單單的局限于腦缺血性疾病，而是涉及醫(yī)科領(lǐng)域的各個(gè)方面，其在腦缺血研究作用日益突出，可以將腦缺血后出現(xiàn)的神經(jīng)元凋亡與血管損傷全都解決。然而，我們對(duì)其作用機(jī)制的探索尚不夠深入、全面、透徹、需要更深層次的探究；同時(shí)能夠激活生物學(xué)軸的藥物并不是很多，有待人們不斷地探索、發(fā)現(xiàn)。生物學(xué)軸為人們治療缺血性疾病損傷提供了一個(gè)明確的靶點(diǎn)與研究方向，腦缺血后 EPCS的變化與SDF-1/CXCR4 軸密切相關(guān)，因而能夠作用于SDF-1/CXCR4生物學(xué)信號(hào)軸的治療藥物和方法一定能夠?qū)PCS的動(dòng)員、遷移及歸巢到缺血區(qū)域?qū)崿F(xiàn)促進(jìn)作用，會(huì)給我們今后的腦缺血治療提供新的作用靶點(diǎn)，其發(fā)展趨勢(shì)必然蒸蒸日上，相應(yīng)藥物的發(fā)現(xiàn)、合成與開(kāi)發(fā)必然前途美好。

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