陳天真，鐘娜，江海峰，趙敏，陳志康，孫海明

1.病例概況及診療經(jīng)過

患者男性，19歲，在校大學(xué)生。因吸食笑氣伴憑空聞聲、情緒不穩(wěn)、進(jìn)行性四肢無力半年于2017年03月31日輪椅推入院?；颊哂?016年10月起與朋友開派對(duì)時(shí)一起使用笑氣（N2O），使用完48支（8 g/支）“笑氣”，覺得興奮，開心，之后間斷吸入4-5次。2016年11月開始每天使用，分2-3次，每次使用120-150支，自述吸后如進(jìn)天堂般快感。伴有片段性耳聞人語，猜疑，覺得家人朋友針對(duì)自己，走在樓梯上有人議論自己。噩夢較多，分不清夢境與現(xiàn)實(shí)。此后，自覺身體無力，走路綿軟，雙足麻木。后身體無力進(jìn)行性加重，雙手麻木，雙上肢無力，活動(dòng)困難，握筆書寫不能。2017年2月患者吸食量明顯增加，每天1000支左右，使用從早到晚，生活疏懶，情緒不穩(wěn)加重，站立困難，同時(shí)出現(xiàn)勃起障礙，尿頻尿急表現(xiàn)。2017年3月初家屬發(fā)現(xiàn)異常后將患者帶回國內(nèi)，后患者未再吸食笑氣，但易怒、猜疑、生活疏懶、肢體無力表現(xiàn)仍然存在。2017年3月28日于外院查頭顱MRI及腦電未見異?！，F(xiàn)為求進(jìn)一步診治收入我院。患者發(fā)病以來，睡眠不規(guī)律，胃口尚可。既往身體健康，幾年前曾使用2-3次搖頭丸（具體不詳），2015年6月前偶用大麻半年，約1次/周，后停用。

入院時(shí)體格檢查：精神狀態(tài)差，神志可，體查合作，生命體征無異常。四肢近端肌力4級(jí)，遠(yuǎn)端肌力3級(jí)，伸側(cè)肌肌張力較大；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，快速輪替動(dòng)作笨拙，跟-膝-脛試驗(yàn)不能完成；全身“手套-襪套”樣痛覺過敏，T12平面以下粗觸覺略減退，位置覺、精細(xì)觸覺減退；雙側(cè)腱反射均減退，下腹壁反射減退，雙側(cè)Babinski征陽性。精神科?？茩z查：意識(shí)清，儀態(tài)欠整，定向全。對(duì)答切題。未及幻覺、錯(cuò)覺等感知障礙，邏輯思維差，存在猜疑、關(guān)系妄想、被害妄想，情緒尚平穩(wěn)，偶有消極觀念。意志減退，自知力部分缺失。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.94X1012/L[（4.09～5.74）X1012/L]，血紅蛋白 157 g/L（131～172 g/L），白細(xì)胞總數(shù) 10.37X109/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 164 U/L（0-50 U/L），維生素B12 602.1 pmol/L，余血常規(guī)、生化、心電圖及腦電圖等檢查未見明顯異常。入院后行脊髓MRI檢查發(fā)現(xiàn)頸髓C2-C6節(jié)段后索存在“倒V型”長T2信號(hào)影。進(jìn)一步邀請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科專家會(huì)診。結(jié)合病史與檢查結(jié)果，根據(jù)ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為精神活性物質(zhì)（一氧化二氮）依賴綜合征；精神活性物質(zhì)（一氧化二氮）所致精神病性障礙；脊髓亞急性聯(lián)合變性。

考慮患者存在脊髓變性及物質(zhì)依賴問題，脊髓變性主要是一氧化氮濫用引起的維生素B12代謝障礙，采用如下治療策略：大劑量維生素肌注，營養(yǎng)神經(jīng)，結(jié)合運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療治療脊髓變性；小劑量抗精神病藥控制精神病性癥狀；認(rèn)知行為治療、家庭治療增加戒斷動(dòng)機(jī)，保持長期康復(fù)。診療經(jīng)過：予維生素B12 1000 mg/d肌肉注射，維生素B1 100 mg/天肌注，葉酸片15 mg/天口服。并給予奧氮平5 mg/天控制其精神病性癥狀，結(jié)合保肝、助眠等對(duì)癥治療14天。運(yùn)動(dòng)康復(fù)教練3次/周，指導(dǎo)肌肉訓(xùn)練及精細(xì)運(yùn)動(dòng)。認(rèn)知行為治療2次/周學(xué)習(xí)識(shí)別高危情境、拒絕成癮物質(zhì)技巧訓(xùn)練，增強(qiáng)戒斷動(dòng)機(jī)。患者自幼家境好，家庭支持一般，家庭治療提升家庭支持。治療5天后，患者精神病性癥狀好轉(zhuǎn)，情緒平穩(wěn)，日夜顛倒消失。四肢近端肌力有所恢復(fù)，但無法獨(dú)立坐起。治療14天后，患者精神癥狀完全消失，情緒穩(wěn)定，配合治療。遠(yuǎn)端肌力也顯著改善，能在輔助下站立行走短暫距離。手指靈活度改善，能完成簡單的精細(xì)運(yùn)動(dòng)，四肢遠(yuǎn)端痛覺過敏癥狀消失。2個(gè)月后，精神狀態(tài)好，能在無輔助下獨(dú)立行走短暫距離，查體示雙足足背屈活動(dòng)度減小，小腿伸側(cè)肌張力仍較高。

2.討論

一氧化二氮被當(dāng)做麻醉劑使用已有很久的歷史，近幾十年來，由于其確切的抑菌，無色帶甜味等性質(zhì)，笑氣也作為混合劑和發(fā)泡劑應(yīng)用于食品行業(yè)。笑氣作為娛樂性物質(zhì)使用更可追溯到19世紀(jì)，當(dāng)時(shí)主要提供給紳士開派對(duì)娛樂消遣[1]。隨著笑氣所致神經(jīng)系統(tǒng)損害的病例報(bào)道越來越多，笑氣濫用問題也得到更的重視。2016年世界毒品調(diào)查報(bào)告顯示笑氣已經(jīng)成為全球第七大流行藥物，且流行趨勢越發(fā)嚴(yán)重[2]。檢索未發(fā)現(xiàn)我國的笑氣使用流行病學(xué)調(diào)查研究，時(shí)有新聞等刊物報(bào)道。笑氣濫用主要在娛樂場所里，通過吹打笑氣至氣球內(nèi)進(jìn)行吸食，這種吸食方式占所有吸食方式的80.6%[3]。而食品級(jí)的笑氣罐（8 g/支），俗稱“奶油氣彈”，是主要的笑氣娛樂性使用來源之一。本病例中，患者亦通過吸食食品添加劑包裝的“奶油氣彈”獲取笑氣。目前國內(nèi)外大多缺乏有效的管制措施將醫(yī)療、汽車和工業(yè)等合理應(yīng)用與娛樂性吸食區(qū)分開。笑氣購買程序簡易且價(jià)格較低。這可能是流行的重要原因之一。使用人群年齡平均為24.3歲[3]，提示在學(xué)校及及公眾科普中除需要開展已被明確列為非法毒品物質(zhì)的宣傳教育外，對(duì)于具有危害性的娛樂性物質(zhì)，也需要加強(qiáng)青少年宣傳教育工作。目前中國藥物依賴領(lǐng)域重要學(xué)術(shù)團(tuán)體-中國藥物濫用防治協(xié)會(huì)正著手呼吁有關(guān)單位關(guān)注笑氣濫用問題，于近期將刊登相關(guān)內(nèi)容于協(xié)會(huì)會(huì)刊上。

笑氣濫用后可產(chǎn)生一系列癥狀。其中，精神心理癥狀方面，人格改變、情感障礙（焦慮、抑郁、躁狂）、沖動(dòng)攻擊性行為、幻覺和妄想等精神病性癥狀都曾有文獻(xiàn)提及[4]。神經(jīng)癥狀包括中樞神經(jīng)損害和周圍神經(jīng)損害癥狀，主要是肌力下降、麻木、深感覺減退、共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)損害和深反射亢進(jìn)等[5,6]。此外，還可能導(dǎo)致心肌梗死、肺栓塞和巨細(xì)胞貧血等。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究提示已經(jīng)存在多例由于采用面罩或塑料袋等封閉式吸食方式致死的病例報(bào)道[6]。但上述癥狀既可以單獨(dú)也可以同時(shí)出現(xiàn)。笑氣致病機(jī)理并不完全清楚，研究發(fā)現(xiàn)主要與笑氣對(duì)維生素B12代謝過程的干擾相關(guān)。正常情況下，維生素B12的體內(nèi)形式參與甲基四氫葉酸向四氫葉酸的轉(zhuǎn)變過程，也是同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼岬闹匾o酶因子[5]。這兩個(gè)過程與體內(nèi)DNA形成和髓鞘的修復(fù)和形成密切相關(guān)。笑氣通過不可逆氧化維生素B12，使得體內(nèi)維生素B12失活，進(jìn)而造成神經(jīng)髓鞘脫失、巨幼紅細(xì)胞性貧血等。此外，由此所致的同型半胱氨酸堆積與血管內(nèi)皮損傷和血栓形成密切相關(guān)[7]。也有研究指出精神癥狀的產(chǎn)生可能還與笑氣具有NMDA受體非競爭性拮抗作用相關(guān)[4]。笑氣還能激活突觸前膜的一氧化氮合酶，增加的一氧化氮與氧自由基反應(yīng)生成具有神經(jīng)毒性的過氧亞硝基[8]。

本例患者同時(shí)出現(xiàn)明顯的神經(jīng)損傷癥狀和精神癥狀，精神癥狀上表現(xiàn)為偏執(zhí)性被害妄想、幻聽和情緒不穩(wěn)。神經(jīng)癥狀表現(xiàn)為肌力顯著減退、肢體麻木和“手套-襪套樣”痛覺過敏。體格檢查示位置覺、振動(dòng)覺等深感覺障礙及病理征陽性，脊髓MRI示典型“V型”T2長信號(hào)影。符合較為常見的維生素B12缺乏神經(jīng)損害表現(xiàn)-亞急性脊髓聯(lián)合變性。一般來說，血清低維生素B12水平也是一個(gè)重要診斷證據(jù)，但本例患者入院前已自行口服小劑量維生素B12補(bǔ)充，可能會(huì)干擾診斷。另一方面，Garakani等人進(jìn)行的文獻(xiàn)回顧表明，即使患者未進(jìn)行維生素B12補(bǔ)充，維生素B12也可能顯示為正常水平[6]，這類患者癥狀的產(chǎn)生可能與功能性維生素B12缺乏相關(guān)[9]，可進(jìn)一步測定同型半胱氨酸和甲基丙二酸等更為敏感的指標(biāo)[10]。報(bào)道本病例的重要原因之一是，既往鮮見短期內(nèi)大劑量吸食笑氣達(dá)1000支/天（8 g/支）的病例，這使得我們可以對(duì)這類患者有更多的了解并采取合適的治療措施。

該病例中，最為迫切需要治療的是患者的精神癥狀和軀體癥狀。治療方案上主要給予高劑量（1000 mg/d）維生素B12補(bǔ)充和小劑量奧氮平（25 mg/d），維生素B12先肌注后改口服。其他藥物包括葉酸和蛋氨酸，同時(shí)立即停止接觸笑氣。同時(shí)進(jìn)行一周三次的運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療，幫助恢復(fù)運(yùn)動(dòng)機(jī)能并減少臥床過久肌肉萎縮的風(fēng)險(xiǎn)。治療2個(gè)月后，患者精神狀態(tài)好，能在無輔助下獨(dú)立行走短暫距離。值得重視的是，對(duì)于不同患者，尤其需要注意個(gè)體化治療策略。包括本病例在內(nèi)的大多數(shù)病例報(bào)道支持了大劑量維生素B12補(bǔ)充的有效性，但也有部分報(bào)道表明單用維生素B12治療不能改善甚至加重病情。Morris等人報(bào)道的一例病例在糾正維生素B12水平后，出現(xiàn)了下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害癥狀，提示笑氣存在其他不容忽視的致病機(jī)理[11]。Lin等人則發(fā)現(xiàn)，單純給予維生素B12補(bǔ)充治療效果差的患者，予以血漿置換后再進(jìn)行維生素B12補(bǔ)充方案可能有奇效[12]。除外短期內(nèi)對(duì)精神癥狀和神經(jīng)癥狀的治療康復(fù)外，對(duì)于具有依賴性特點(diǎn)的物質(zhì)，還需要考慮采用成癮綜合干預(yù)措施，包括醫(yī)學(xué)生理、心理行為和社會(huì)環(huán)境三個(gè)方面。本例患者既往吸食依賴性物質(zhì)，“心癮”較強(qiáng)，治療動(dòng)機(jī)不足，存在家庭沖突與矛盾，缺乏家庭支持，是出院后可能復(fù)吸的重要因素[13]。故應(yīng)給予對(duì)應(yīng)的動(dòng)機(jī)強(qiáng)化治療和家庭治療，強(qiáng)化戒除動(dòng)機(jī)和修復(fù)家庭關(guān)系，以減少復(fù)吸可能，優(yōu)化回歸社會(huì)后的綜合結(jié)局。

總之，該病例提示(1)對(duì)于存在精神癥狀，以及明確神經(jīng)損害癥狀體征的患者，應(yīng)考慮接觸毒性物質(zhì)如笑氣的可能性。(2)笑氣主要影響了體內(nèi)維生素B12代謝，故治療上應(yīng)予足量維生素B12治療，同時(shí)實(shí)行個(gè)體化的診療方案。(3)治療上除了注重短期神經(jīng)精神癥狀的改善以外，還應(yīng)考慮使用依賴性物質(zhì)治療綜合策略，最優(yōu)化患者遠(yuǎn)期治療結(jié)局。

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