王靜華，李偉，岳玲，洪波，安娜，李冠軍，肖世富

1.背景

隨著人口的老齡化，老年人的各種精神疾病倍受關(guān)注。老年抑郁癥是老年人最常見且危害性大的精神疾病之一，國外報(bào)道≥65歲的老年人抑郁癥的患病率為3.7%～10%[1]。而我國相關(guān)研究報(bào)告老年抑郁患病率高達(dá)39.86%[2]，給家庭和社會帶來沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也是嚴(yán)峻公共衛(wèi)生問題之一。老年期首發(fā)的抑郁障礙，即晚發(fā)型老年抑郁癥（late-onset depression，LOD）作為抑郁障礙的一種特殊亞型，其特征為多種情緒癥狀合并認(rèn)知功能受損[3]。最新的研究指出，LOD常合并有多種與癡呆相關(guān)的病理改變，是阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）惡化的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[4]。目前對于LOD這個(gè)亞型研究較少，臨床上沒有專門用于治療LOD的藥物，更沒有用于診斷LOD的生物標(biāo)志物[5]。前期的研究發(fā)現(xiàn)，LOD患者常出現(xiàn)額葉白質(zhì)病變和基底節(jié)損傷[6]。但也有研究指出，腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity ,WMH）是LOD發(fā)病的核心機(jī)制[7]。與早發(fā)型抑郁癥（early onset depression, EOD）相比，LOD患者呈現(xiàn)出更嚴(yán)重的WMH與認(rèn)知功能障礙[8]。鑒于研究結(jié)論的不一致，且前期的研究并未全面的納入與抑郁相關(guān)的社會及心理學(xué)因素，因此，本研究將著重探討LOD患者的抑郁癥狀與腦結(jié)構(gòu)（包括腦白質(zhì)高信號及內(nèi)側(cè)顳葉萎縮）之間的內(nèi)在聯(lián)系，并試圖尋找影響LOD患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素。

2.方法

2.1 研究對象

研究流程表見圖1。選取2014-2016年間在上海市精神衛(wèi)生中心住院的晚發(fā)型老年抑郁患者作為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(a)符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(b)首發(fā)年齡>60歲；(c)17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表評分（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD-17)評分≥20分；(d)簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination, MMSE）評分：文盲≥17分；小學(xué)教育程度者≥20分，中學(xué)及以上文化程度者≥24分；(e)既往無輕躁狂、躁狂表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(i)精神活性物質(zhì)、軀體疾病、癡呆及其他精神疾病所導(dǎo)致的抑郁障礙；(ii)早發(fā)型抑郁障礙及雙相情感障礙；(iii)合并有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、糖尿病、內(nèi)分泌疾病、煙酒物質(zhì)依賴者；(iiii)體內(nèi)有金屬移植物不能完成MRI檢查者。所有病例需由2名副主任醫(yī)師以上的精神科醫(yī)師確診。共入組32例，其中5例首發(fā)年齡小于60歲，2例影像檢查分別為雙側(cè)頂葉軟化灶和左額葉軟化灶，另1例診斷更改為器質(zhì)性心境障礙（多系統(tǒng)萎縮）而排除，最終符合入組排除標(biāo)準(zhǔn)的共有24例。同時(shí)通過招募，納入了23名正常對照（healthy control, HC）作為研究對象，兩組間的性別（X2=1.705, p=0.244）、年齡（t=0.419, p=0.678）、文化程度（t=1.478, p=0.146）,軀體疾?。X血管高危因素X2=0.171, p=0.766；高血壓X2=1.733, p=0.248；心臟病X2=0.865, p=0.416；糖尿病X2=3.179, p=0.137；高血脂X2=0.865, p=0.416；腦卒中X2=0.001, p=1；惡性腫瘤X2=0.979, p=1）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究前已由患者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，本課題已獲上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會的批準(zhǔn)。

2.2 研究方法

2.2.1 頭顱MRI檢查

采用德國西門子公司3.0 Tesla高場強(qiáng)MRI檢測儀對受試者進(jìn)行MRI掃描。掃描線圈為12 通道線圈。MRI 檢測時(shí)包括T1，T2 加權(quán)及FLAIR加權(quán)像掃描，觀察受試者腦形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，排除有明顯腦器質(zhì)性疾病的患者。參數(shù)如下：自旋回波(spin-echo，SE)序列橫斷面T2加權(quán)像(T2WI)：重復(fù)時(shí)間(repetition time，TR)/回波時(shí)間 ( time of echo，TE)=4000/117 ms，層厚5.0 mm，層間隙1.5 mm，視野(Field of view，F(xiàn)OV)=230 mm，矩陣(Matrix)=320；FLAIR加權(quán)像：重復(fù)時(shí)間(TR)/回波時(shí)間(TE)=8500/94 ms，層厚5.0 mm，層間隙1.5 mm，視野(Field of view，F(xiàn)OV)=230 mm，矩陣(Matrix)=256。

2.2.2 腦白質(zhì)變性分級

根據(jù)T2WI及FLAIR序列行視覺量表評估，選擇Fazekas量表作為評估腦白質(zhì)變性程度的方法，國內(nèi)外的研究結(jié)果顯示該量表信效度較好，適用于臨床[9]。Fazekas量表將腦室旁高信號（Periventricular white matte rhyperintensity，PWMH）和深部白質(zhì)高信號（Deep white matter hyperintensity, DWMH）病變分開評分。評分標(biāo)準(zhǔn)如下：腦室旁高信號評分：(a) 0分：無病變；(b) 1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；(c) 2分：病變呈光滑的暈圈；(d) 3分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)；深部白質(zhì)信號：(a) 0分：無病變；(b) 1分：點(diǎn)狀病變；(c) 2分：病變開始融合；(d) 3分：病變大面積融合。Fazekas評分：0級:沒有或一個(gè)WMH病變信號斑點(diǎn)；1級：多個(gè)病變信號；2級：病灶開始相互融合（橋形成）；3級：融合成大的病灶。多數(shù)研究認(rèn)為Fazekas 2和3級是病理性的，有殘疾的高風(fēng)險(xiǎn)。按照國外對腦白質(zhì)研究的方法[9]，認(rèn)為Fazekas0-1分為正常；2-3分認(rèn)為存在腦白質(zhì)高信號。

圖1.流程圖

2.2.3 顳葉萎縮分級

根據(jù)T1W1層面行視覺量表評估，以內(nèi)側(cè)顳葉萎縮評定量表[10]（Medial temporal lobes Atrophy, MTA-scale）作為評估顳葉萎縮的方法：在腦橋前面水平選擇一層通過海馬體部的冠狀位層面，評分標(biāo)準(zhǔn)：0級：無萎縮；1級：僅有脈絡(luò)膜裂的增寬；2級：同時(shí)伴有側(cè)腦室顳角的擴(kuò)大；3級：海馬高度下降；4級：海馬體積重度縮小。

2.2.4 抑郁癥狀的評估及相關(guān)因素的調(diào)查

兩組受試者均需完成抑郁癥狀的評估，所采用的評估工具為漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[11]。除此以外，我們還調(diào)查了可能與抑郁相關(guān)的影響因素，如日常生活方式（是否飲酒、吸煙等）、宗教信仰、家庭收入、家庭是否和睦等。調(diào)查的方式為標(biāo)準(zhǔn)化的問卷調(diào)查，包括性別（男性、女性），年齡（年），受教育程度（年），職業(yè)（體力勞動(dòng)、腦力勞動(dòng)），宗教信仰（有、無），婚姻狀況（已婚、離異、喪偶），人格類型（外向型、內(nèi)向型、混合型），吸煙（是、否），飲酒（是、否），固定收入（是、否），居住地（農(nóng)村、城市）以及家庭是否和睦（是、否）。

2.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用描述性的分析方法，連續(xù)變量以均值（標(biāo)準(zhǔn)差）的形式進(jìn)行表達(dá)，分類變量表以百分比（%）的形式進(jìn)行表達(dá)。所采用的統(tǒng)計(jì)工具為SPSS 20。兩組間的連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，分類變量以Pearson x2或者Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行分析，p<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)篩選出兩組有差異的變量后，我們以HAMD總分作為因變量，采用逐步線性回歸分析來篩選有抑郁相關(guān)的影響因素，同樣p<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.結(jié)果

兩組間的性別、年齡、職業(yè)性質(zhì)、婚姻狀況、病前性格、吸煙、飲酒、固定收入和居住地之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與LOD組相比，正常對照組中有更多的人具有宗教信仰（Fisher精確檢驗(yàn)：p=0.002），而且家庭也更和睦（Fisher精確檢驗(yàn)：p=0.050），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，正常對照組的HAMD總分要顯著的低于LOD組（t=17.381, p<0.001）。其統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果如表1所示。

如表2 所示。兩組在腦室旁高信號(PWMH)評分和腦白質(zhì)高信號(WMH)評級上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher精確檢驗(yàn)：p=0.031；X2=7.817，p=0.008），而其深部腦白質(zhì)高信號（DWMH）和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮的評分則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher精確檢驗(yàn)：p=0.265；p=0.253）。兩組典型病例Fazekas評分見圖2，圖3。對LOD組腦室旁高信號(PWMH)評分和腦白質(zhì)高信號(WMH)評級與發(fā)病年齡作進(jìn)一步Pearson相關(guān)分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示無相關(guān)性（t= -0.035，p=0.881；t= -0.342，p= 0.129），見表3。

如表4所示。逐步線性回歸（因變量為HAMD量表總分，自變量為宗教信仰、家庭和睦和白質(zhì)異常評分總分）的結(jié)果顯示宗教信仰、家庭是否和睦和腦白質(zhì)異常評分是抑郁癥狀的影響因素（t=3.347，p=0.002；t=3.164，p=0.003；t=3.404，p=0.001）。

4.討論

4.1 主要發(fā)現(xiàn)

LOD與早發(fā)型抑郁癥既有一些相同的發(fā)病因素，但前者還包括了老年人本身器質(zhì)性因素（腦退行性變與腦血管病變等）以及這個(gè)年齡階段相關(guān)的特殊社會心理因素。本研究通過LOD組和相匹配的正常組的比較，發(fā)現(xiàn)LOD組中有更多的個(gè)體存在著嚴(yán)重的腦白質(zhì)損傷（72.9%），同時(shí)逐步線性回歸的結(jié)果表明腦白質(zhì)評級異常是抑郁癥狀的相關(guān)因素。前期研究指出，腦白質(zhì)高信號是LOD的影響因素[12]，甚至在排除年齡、高血壓、糖尿病和缺血性心臟病等因素后，LOD患者額葉白質(zhì)損害體積仍顯著高于對照組[13]；彌散張量成像（di ff usion tensor imaging,DTI）也顯示LOD在額葉、顳葉和中腦區(qū)的白質(zhì)纖維完整性受損，發(fā)病過程中邊緣-眶額網(wǎng)絡(luò)破壞，其白質(zhì)異常比早發(fā)型抑郁癥（EOD）更常見、更明顯[14]。而Maillard[15]等進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號可以導(dǎo)致LOD患者認(rèn)知功能下降。老年人小血管和微小血管累積損傷是普遍的神經(jīng)病理過程，導(dǎo)致抑郁和認(rèn)知功能下降。深部白質(zhì)高信號是LOD發(fā)作的一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。本結(jié)論與我們以前的發(fā)現(xiàn)腦室旁白質(zhì)高信號是影響LOD的因素不一致?？赡茉从谖覀兊难芯繕颖玖勘容^小的原因。

腦白質(zhì)損傷對抑郁的影響機(jī)制可能包括以下兩個(gè)方面：1)首先，腦白質(zhì)病變多提示小血管病變，血供差從而抑制軸突的功能（影響某些神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生及釋放）[15]；2)其次，腦白質(zhì)內(nèi)有很多神經(jīng)纖維穿過，這些神經(jīng)纖維可構(gòu)成某些神經(jīng)環(huán)路，一旦腦白質(zhì)受損，這些神經(jīng)纖維也可能受到損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路的中斷，進(jìn)而促進(jìn)抑郁發(fā)病[16]。在本研究中，盡管LOD組與正常組的年齡、性別相匹配，但我們?nèi)园l(fā)現(xiàn)正常老人中有部分人群存在腦白質(zhì)的重度受損。Vonetta[17]等認(rèn)為一方面由于老年人本身WMH的變異較大，另一方面認(rèn)為LOD與活動(dòng)性缺血引起的腦白質(zhì)損傷關(guān)系更大，而不是單純的WMH的負(fù)累程度；而“血管性抑郁假說”機(jī)制更是提出，LOD除了腦血管疾病和WMH的核心作用外，只有在與年齡，軀體疾病和社會心理因素共同作用達(dá)到一定嚴(yán)重程度時(shí)，才能導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)環(huán)路的異常和認(rèn)知改變[18]。所以腦白質(zhì)損傷是否為LOD的病理機(jī)制，還需要做進(jìn)一步的研究和探討。

表1.兩組間的人口學(xué)及社會學(xué)資料

表2.兩評分比較組間腦白質(zhì)高信號及顳葉萎縮視覺

圖2.一例健康老人，71歲，女，高血壓，F(xiàn)azekas量表評分:腦室周圍帽狀薄層病變（PWMH=1）；深部白質(zhì)點(diǎn)狀病變（DWMH=1）

圖3.一例晚發(fā)型老年抑郁癥，70歲，女，高血壓，F(xiàn)azekas量表評分: 不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)（PWMH=3）；皮質(zhì)下白質(zhì)點(diǎn)狀病變開始融合（DWMH=2）

表3.PWMH評分及WMH 評級與發(fā)病年齡的相關(guān)性分析

表4.可能與抑郁癥狀相關(guān)的因素

相比較本研究驗(yàn)證腦器質(zhì)性因素，即腦白質(zhì)高信號對LOD的影響，本研究發(fā)現(xiàn)的社會心理因素更值得我們關(guān)注，即宗教信仰和家庭和睦是LOD的保護(hù)性因素。有研究指出，宗教信仰有助于預(yù)防抑郁的復(fù)發(fā)，其效果甚至可媲美某些抗抑郁藥。這可能與宗教信仰能夠增加大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）的功能連接相關(guān)[19]。本課題組對這批患者的后續(xù)腦功能磁共振的數(shù)據(jù)（如靜息態(tài)、DTI等）分析或許能揭示有宗教信仰者在DMN及其他功能連接上的特征[19]。此外，家庭和睦也被證實(shí)是抑郁的保護(hù)性因素。這反映了老年抑郁癥的生活事件特點(diǎn)，老年人生活和社交范圍縮窄，家庭成為老年人生活的重心，家庭問題往往會對老年人產(chǎn)生重要影響，成為老年抑郁癥發(fā)病的重要影響因素之一。有研究指出[20,21]，良好的身體狀況及家庭的支持將有助于提升LOD患者的幸福感，并有助于減少抗抑郁藥的使用量及抑郁癥狀的復(fù)發(fā)。因此，與我們的研究結(jié)論相一致。

4.2 研究局限

本研究考慮的影響因素較少，無法對晚發(fā)型老年抑郁癥影響因素進(jìn)行總體分析。由于受收集樣本時(shí)間和空間的限制，老年首發(fā)抑郁癥患者的入組來源較少，導(dǎo)致本研究樣本量相對較小，特別是深部白質(zhì)高信號(DWMH）在老年抑郁癥和健康對照之間的差異分析，且研究組僅為住院患者，因此在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，規(guī)范入排標(biāo)準(zhǔn)，全面考慮可能的影響因素，做進(jìn)一步的研究和探索。

4.3 研究意義

本研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷與晚發(fā)型老年抑郁癥狀相關(guān)，但腦白質(zhì)損傷是LOD的風(fēng)險(xiǎn)因素還是LOD的發(fā)病機(jī)制之一尚不清楚，還需要做進(jìn)一步的研究和探討。而宗教信仰和家庭支持則可能是抑郁的保護(hù)性因素，因此在老年社會工作中，發(fā)揮宗教在老年抑郁的積極作用，同時(shí)提高家庭支持水平，維持和睦家庭關(guān)系對促進(jìn)老年人的心理衛(wèi)生，預(yù)防老年抑郁至關(guān)重要。

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