信豐智綜述，曹海霞，范建高審校

隨著生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為我國乃至全球慢性肝病的首要病因。然而，目前國內(nèi)外指南均缺乏可靠的藥物治療建議。近期研究表明，胰高血糖素樣肽-1長效類似物（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）可有效控制NAFLD患者體重，改善其肝臟組織病理學(xué)，有望成為NAFLD藥物治療新選擇。因此，進(jìn)一步明確GLP-1RAs改善NAFLD相關(guān)作用機(jī)制對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制闡釋、藥物治療靶點(diǎn)探索具有非常重要的意義。

1 GLP-1RAs概述

機(jī)體對(duì)胰高血糖素原的轉(zhuǎn)錄后修飾具有組織特異性，通過不同的剪切方式可獲得不同功能的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。如在胰島細(xì)胞中可獲得胰高血糖素、主要胰高血糖素原片段（major proglucagon fragment，MPGF)。腸道L細(xì)胞可對(duì)MPGF進(jìn)一步剪切，生成胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、胰高血糖素樣肽 -2（glucagon-like peptide 2，GLP-2）等多肽。GLP-1是一長度為30個(gè)氨基酸的短肽，進(jìn)化上相對(duì)保守。進(jìn)食等因素可刺激腸道L細(xì)胞合成并分泌GLP-1。GLP-1作用于屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族（G-protein-coupled receptors， GPCRs） 的 GLP-1 受 體（GLP-1 receptor，GLP-1R），促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，調(diào)節(jié)餐后血糖水平；抑制腸道蠕動(dòng)，起到“回腸剎車”作用；同時(shí)還可作用于下丘腦及腦干傳入神經(jīng)元，調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)射，參與調(diào)節(jié)食欲與進(jìn)食量。

生理性GLP-1迅速被二基肽酶IV（enzyme dipeptidyl peptidase IV，DDPIV）降解滅活，不足25%的GLP-1來自腸道分泌，又因肝臟滅活作用，最終只有10-15%GLP-1進(jìn)入外周循環(huán)[1]。故生理性GLP-1穩(wěn)定性差，難以用于臨床，通過化學(xué)修飾或分子模擬得到GLP-1RAs，使其在具有與天然GLP-1相似生理功能的同時(shí)具有更好的穩(wěn)定性、更高的血漿蛋白結(jié)合率及更長的半衰期。如用精氨酸取代GLP-1第34位賴氨酸，并于第26位賴氨酸上增加由谷氨酸介導(dǎo)的16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈獲得利拉魯肽（Liraglutide，LRG），而艾塞那肽則是從墨西哥巨蜥蜴毒液中分離出來的一種含有39個(gè)氨基酸的多肽序列，與GLP-1具有53%同源性。臨床研究提示GLP-1RAs可模擬天然GLP-1功能，同胰島素聯(lián)用不增加嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。GLP-1RAs還可顯著控制體重，降低標(biāo)準(zhǔn)化治療2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]，這提示GLP-1RAs在糖尿病并發(fā)癥控制中起著重要作用。

2 GLP-1與NAFLD

NAFLD是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、非酒精性脂肪性肝纖維化及肝硬化等類型。NAFLD發(fā)病率為15%-40%[4]，近二十年亞太地區(qū)NAFLD亦呈迅速增長。目前已出版的NAFLD指南仍無可信程度高的標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療推薦方案[5]，諸如飲食控制、運(yùn)動(dòng)處方及外科手術(shù)等治療手段均存在一定不足，這使得NAFLD的綜合管理存在一定困難。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是NAFLD的核心機(jī)制，且糖尿病和NAFLD密切相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1（RAs）可以改善NAFLD患者脂質(zhì)代謝，減輕炎癥反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)展。

2.1 GLP-1與NAFL 肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變，伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變是NAFL典型病理表現(xiàn)[6]。在GLP-1（RAs）應(yīng)用于T2DM治療中，人們發(fā)現(xiàn)了其潛在的肝臟獲益。Dutour et al[7]證實(shí)同標(biāo)準(zhǔn)化口服降糖藥治療相比，單用艾塞那肽可顯著降低T2DM患者心外膜脂肪組織及肝細(xì)胞甘油三酯含量。聯(lián)用吡格列酮及艾塞那肽較單用吡格列酮可顯著降低T2DM患者肝臟脂肪含量，且這種獲益獨(dú)立于減重之外，這提示GLP-1RAs可能對(duì)肝臟存在直接作用[8]。Gupta et al[8]發(fā)現(xiàn)人肝細(xì)胞表面表達(dá)有GLP-1R，Den Besten[9]證實(shí)NAFL及NASH人群存在葡萄糖介導(dǎo)的GLP-1分泌異常，與對(duì)照組相比，NAFL及NASH組分泌水平顯著下降，這對(duì)上述假說提供了進(jìn)一步理論支持。但考慮到NAFL本身進(jìn)展緩慢，如何界定NAFL中相對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群以及確定合適藥物干預(yù)時(shí)機(jī)、藥物干預(yù)劑量尚需大規(guī)模臨床研究深入探索。

2.2 GLP-1RAs與NASH 同NAFL不同，NASH患者因反復(fù)肝臟炎癥活動(dòng)所致肝臟損傷，具有更高肝纖維化及肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。NASH患者具有更高的肝臟相關(guān)疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)。故對(duì)NASH患者人群及時(shí)進(jìn)行綜合干預(yù)，對(duì)延緩疾病進(jìn)展及改善預(yù)后至關(guān)重要。而藥物干預(yù)往往是此階段患者的良好選擇。

體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)應(yīng)用GLP-1RAs可顯著改善游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FAs）誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞系脂肪變程度，降低胞內(nèi)甘油三酯水平[10]。Ding[11]證實(shí)艾塞那肽可有效改善ob/ob小鼠高胰島素血癥及肝臟組織學(xué)病變；Mells[12]證實(shí)LRG可顯著緩解肥胖模型小鼠肝臟炎癥程度及血脂水平；Gao[13]證實(shí)LRG可顯著緩解高脂誘導(dǎo)脂肪肝模型大鼠肝臟脂質(zhì)沉積及血清ALT水平。

Armstrong et al[14]開展的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。該臨床試驗(yàn)為多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，52例合并超重的NASH患者隨機(jī)分為兩組，分別接受LRG或安慰劑治療48周，結(jié)果提示同安慰劑組相比，LRG可顯著降低NASH患者血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma glutamyl transpeptidase，GGT）水平，改善包括氣球樣變及脂肪性肝炎在內(nèi)的組織學(xué)損傷，延緩NASH患者肝纖維化進(jìn)展。這是首個(gè)從組織學(xué)水平上驗(yàn)證GLP-1RAs對(duì)NASH影響的臨床試驗(yàn)，對(duì)GLP-1（RAs）與NAFLD關(guān)系的探討具有重大意義。該試驗(yàn)揭示了GLP-1RAs在NAFLD中的潛在應(yīng)用價(jià)值，但GLP-1RAs對(duì)肝細(xì)胞具體的作用機(jī)制仍不明確。進(jìn)一步探索有助于明確改善NASH組織學(xué)損傷、延緩病情進(jìn)展的合理用量，探索超過治療T2DM常規(guī)劑量是否可能帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)是決定GLP-1RAs能否真正用于臨床，同時(shí)也是尋找新的NASH藥物靶點(diǎn)的關(guān)鍵。

2.3 GLP-1RAs與肝纖維化和肝硬化 肝纖維化及肝硬化是包括NAFLD在內(nèi)眾多慢性肝病的終末期表現(xiàn)，已進(jìn)展至肝纖維化及肝硬化患者更易出現(xiàn)代謝異常，約80%肝硬化患者存在糖代謝異常，30%合并有糖尿病。而糖尿病會(huì)顯著增加肝硬化患者肝臟并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]，故改善肝硬化患者代謝紊亂對(duì)延緩其疾病進(jìn)展，提高生存質(zhì)量十分關(guān)鍵。

Junker et al[16]對(duì)不合并糖尿病Child-Pugh A或B級(jí)肝硬化病人進(jìn)行50g口服糖耐量實(shí)驗(yàn)，雖肝硬化組GLP-1分泌水平提高，但其腸促胰素效應(yīng)明顯受損，提示肝硬化病人糖代謝紊亂與GLP-1分泌異常及敏感性改變相關(guān)。GLP-1（RAs）可能通過調(diào)節(jié)肝硬化患者代謝狀態(tài)改善其預(yù)后。

肝星形細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)LRG可抑制肝星形細(xì)胞增殖，且該效應(yīng)具有劑量依賴性。Kahal[17]發(fā)現(xiàn)LRG可降低肥胖女性血清肝纖維化指標(biāo)Ⅲ型前膠原氨基末端肽（procollagen type 3 amino-terminal peptide，PⅢNP）水平。但GLP-1（RAs）是否可以有效延緩有組織學(xué)證實(shí)的肝纖維化進(jìn)展尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3 GLP-1RAs改善NAFLD作用機(jī)制

3.1 GLP-1與脂質(zhì)代謝 肝臟在脂質(zhì)代謝中起著重要作用，長期游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FAs）沉積可干擾多條代謝通路并誘發(fā)外周IR；其作為“第一次打擊”還可介導(dǎo)促炎因子分泌，加重肝細(xì)胞損傷、促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。

既往研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)GLP-1（RAs）對(duì)脂質(zhì)氧化的作用，Mells et al[12]已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平上證實(shí)LRG可上調(diào)長鏈脂酰輔酶 A 脫氫酶（long-chain acyl-CoA dehydrogenase，LCAD）、過氧化物酶?；o酶A氧化酶2（ACOX2）等脂肪酸β氧化相關(guān)蛋白mRNA表達(dá)。研究結(jié)果提示GLP-1（RAs）可能通過促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)長鏈脂肪酸代謝，進(jìn)而緩解肝臟脂質(zhì)沉積及其帶來的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等細(xì)胞損傷。而近年來人們開始關(guān)注GLP-1（RAs）對(duì)脂質(zhì)從頭合成（De novo lipogenesis，DNL）的影響。DNL指利用葡萄糖、氨基酸等非脂質(zhì)前體合成脂肪酸的過程，高胰島素血癥可上調(diào)肝臟DNL并加重肝臟IR，形成惡性循環(huán)。故DNL對(duì)NAFLD脂質(zhì)沉積及疾病進(jìn)展起重要作用[18]。Armstrong et al[10]臨床試驗(yàn)證實(shí)了LRG可顯著下調(diào)經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的NASH患者DNL水平，且此種獲益可獨(dú)立于減重之外。有趣的是，該試驗(yàn)利用同位素示蹤法并未發(fā)現(xiàn)GLP-1RAs可提高肝細(xì)胞脂肪酸β氧化水平。上述結(jié)果提示GLP-1RAs可調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

3.2 GLP-1RAs與炎癥因子 “二次打擊”學(xué)說是闡釋NAFLD病理生理機(jī)制的經(jīng)典假說。炎癥刺激作為“第二次打擊”會(huì)加重NAFLD患者肝臟病變，促進(jìn)疾病進(jìn)展。已有研究證實(shí)長期輕度炎癥刺激與NASH發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[19]，降低NALFD患者炎癥因子，平，控制肝臟炎癥反應(yīng)，不僅有助于改善組織學(xué)病理改變，更可延緩疾病進(jìn)展，改善患者預(yù)后。

已有研究證實(shí)肝細(xì)胞腫瘤壞死因子相關(guān)受體3（tumour necrosis factor receptor-associated factor 3，TRAF3） 可 與TGF-β 激酶 -1（TGF-β-activated kinase 1，TAK1）結(jié)合，介導(dǎo)TAK1泛素化及自身磷酸化，從而促進(jìn)下游IKKβ-NF-κB及MKK-JNK-IRS1信號(hào)通路表達(dá)，在高脂誘導(dǎo)脂肪肝模型發(fā)病中發(fā)揮重要作用[19]。

Hirataet et al[20]證實(shí)艾塞那肽可顯著降低脂多糖誘導(dǎo)體外平滑肌細(xì)胞TNF-α表達(dá)；Solmaz[21]證實(shí)艾塞那肽可下調(diào)鏈脲佐菌素（STZ）處理SD大鼠腦TNF-α水平；Zhang等[22]證明了LRG可顯著下調(diào)ApoE基因敲除小鼠肝臟TNF-α mRNA表達(dá)，Chen等[23]發(fā)現(xiàn)高脂飲食可上調(diào)SD大鼠TNF-α mRNA表達(dá)，應(yīng)用艾塞那肽6周可以顯著下調(diào)TNF-α mRNA水平。上述結(jié)果提示GLP-1RAs可通過下調(diào)TNF-α水平，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，改善NAFLD。

IL-6是一種具有多種功能的細(xì)胞因子，其與增殖、分化等多種細(xì)胞活動(dòng)密切相關(guān)。在糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、各種類型肝炎、肝細(xì)胞癌等多種疾病中均可發(fā)現(xiàn)IL-6表達(dá)及調(diào)節(jié)異常[24]。He等[25]發(fā)現(xiàn)GLP-1可降低外周脂肪組織IL-6水平，Kugelmas[26]發(fā)現(xiàn)同對(duì)照組相比，NASH患者人群血清IL-6水平升高。Chen證實(shí)應(yīng)用艾塞那肽9周可以顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)脂肪肝小鼠模型肝臟IL-6 mRNA表達(dá)。這提示GLP-1RAs可通過抑制炎癥水平起到預(yù)防及控制肝脂肪變進(jìn)展。

3.3 GLP-1與自噬 自噬是一類將受損或多余細(xì)胞器靶向運(yùn)輸至溶酶體進(jìn)行降解的受到嚴(yán)格調(diào)控的細(xì)胞內(nèi)生命活動(dòng)，在真核細(xì)胞中廣泛存在，常于饑餓及損傷等應(yīng)激條件下激發(fā)，是生命體的一種自我保護(hù)機(jī)制。

自噬標(biāo)記蛋白LC3-Ⅱ的表達(dá)在肝脂肪變中明顯增加。Singhet et al[27]發(fā)現(xiàn)自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可以顯著上調(diào)肝細(xì)胞脂肪變細(xì)胞模型細(xì)胞內(nèi)甘油三酯水平，而自噬激活劑雷帕霉素則可有效緩解肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積。長期高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝小鼠存在肝臟自噬紊亂，其可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，加重胰島素抵抗，同時(shí)自噬與FFAs誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡亦存在交互作用，這提示自噬對(duì)NAFLD發(fā)生進(jìn)展具有重要作用。

細(xì)胞營養(yǎng)狀態(tài)是調(diào)節(jié)自噬水平的關(guān)鍵因子，營養(yǎng)狀態(tài)的改變可誘導(dǎo)相關(guān)激素及神經(jīng)遞質(zhì)分泌，調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬水平。近年研究發(fā)現(xiàn)GPCRs可作為營養(yǎng)狀態(tài)感受器調(diào)節(jié)自噬。GLP-1作為餐后血糖調(diào)節(jié)激素，其分泌與營養(yǎng)狀態(tài)改變密切相關(guān)。Yin et al[28]證實(shí)LRG可通過促進(jìn)胰島細(xì)胞系INS-1細(xì)胞自噬改善FFAs介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Abe et al[29]證實(shí)艾塞那肽可改善存在自噬損傷的胰島β細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)高脂飲食誘導(dǎo)小鼠血糖、胰島素水平。Zhou et al[30]發(fā)現(xiàn)LRG可通過提高細(xì)胞自噬水平改善體外FFAs誘導(dǎo)的永生化肝細(xì)胞系L-02細(xì)胞脂質(zhì)沉積。上述結(jié)果提示GLP-1RAs可通過調(diào)節(jié)肝臟自噬改善NAFLD，但其具體作用靶點(diǎn)尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

3.4 GLP-1改善NAFLD相關(guān)信號(hào)通路 NAFLD疾病進(jìn)程受多條信號(hào)通路調(diào)控，已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)GLP-1RAs可通過調(diào)節(jié)代謝相關(guān)信號(hào)通路分子改善NAFLD。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵分子，對(duì)機(jī)體維持正常葡萄糖代謝至關(guān)重要，其激活受到胞內(nèi)AMP/ATP影響。Xu et al[31]認(rèn)為，GLP-1RAs通過NAD+依賴去乙?；讣易宄蓡TSIRT1介導(dǎo)AMPK磷酸化，下調(diào)肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)。Ben-Shlomo et al[32]證實(shí)GLP-1可通過升高肝細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，介導(dǎo)AMPK磷酸化，抑制下游脂質(zhì)合成基因表達(dá)，下調(diào)肝細(xì)胞脂質(zhì)合成水平。AMPK同樣參與調(diào)節(jié)自噬水平，其活化后可通過mTOR通路上調(diào)自噬水平。He[33]證實(shí)LRG可通過介導(dǎo)AMPK磷酸化，抑制下游mTOR磷酸化水平，上調(diào)自噬水平，改善FFAs介導(dǎo)的甘油三酯堆積及HFD介導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)沉積。

JNK屬于絲裂素化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族成員，其被特異性的JNK激酶-1或絲裂素化蛋白激酶-4（mitogen-activated protein kinase kinase 4，MKK4）磷酸化激活并活化下游通路，最終促進(jìn)包括TNF-α、IL-6在內(nèi)的多種促炎因子表達(dá)，介導(dǎo)多種胞內(nèi)及胞外應(yīng)激反應(yīng)，已有研究證實(shí)了JNK信號(hào)通路在NAFLD中的作用[34]。Zhang[22]證實(shí)GLP-1RAs可下調(diào)MKK4 mRNA表達(dá)水平，抑制JNK磷酸化從而抑制JNK信號(hào)通路激活，改善肝臟炎癥反應(yīng)。

綜上所述，目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均提示GLP-1（RAs）具有改善NAFLD的作用。明確NAFLD患者使用GLP-1RAs適應(yīng)癥及禁忌癥，確定合理用量，監(jiān)控藥物不良反應(yīng)是決定其能否用于臨床治療NAFLD的關(guān)鍵。進(jìn)一步探索GLP-1改善NAFLD的分子機(jī)制，不僅可以為GLP-1在NAFLD領(lǐng)域臨床應(yīng)用提供理論支持，更有助于明確NAFLD發(fā)病機(jī)制、尋找嶄新的藥物作用靶位。

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