【作 者】侯丹丹，儲云高，仲志真

上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，上海市，200020

0 引言

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[1]、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[2]、“關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告”[3]、《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》[4]和《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》[5]等相關(guān)法規(guī)和規(guī)范性文件，為醫(yī)療器械延續(xù)注冊的申報提供了有效的指導和參考。對于2014年10月1日前已獲準注冊的醫(yī)療器械，企業(yè)申請延續(xù)注冊時還應當提交原注冊產(chǎn)品標準、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品技術(shù)要求與原注冊產(chǎn)品標準的比對說明等資料。

第二類無源醫(yī)療器械主要包括非血管內(nèi)導（插）管、與非血管內(nèi)導管配套用體外器械、無源手術(shù)器械、不可吸收外科敷料、骨科類手術(shù)器械、義齒類口腔科器械等[6]。申報延續(xù)注冊時，產(chǎn)品往往已歷經(jīng)多年的市場考驗，具有可靠的安全性和有效性。但企業(yè)在產(chǎn)品符合現(xiàn)行法規(guī)和標準的要求、申報資料的規(guī)范性等方面仍存在較多問題，從而降低了醫(yī)療器械審評審批的效率。

1 延續(xù)注冊技術(shù)審評概況

2016年1月—2017年8月，審評中心共完成無源醫(yī)療器械延續(xù)注冊250件，其中發(fā)出補正資料通知書174件，發(fā)補率為69.6%。

2 延續(xù)注冊發(fā)補情況分析

2.1 延續(xù)注冊發(fā)補情況概況

通過對174件補正通知書進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)延續(xù)注冊過程中申報資料存在的主要問題是產(chǎn)品技術(shù)要求格式（發(fā)補率70%）、產(chǎn)品說明書和標簽（發(fā)補率59%）及產(chǎn)品技術(shù)要求內(nèi)容的規(guī)范表達（發(fā)補率49%）。此外還有執(zhí)行相關(guān)標準、產(chǎn)品檢驗報告、產(chǎn)品無變化說明、產(chǎn)品名稱、關(guān)鍵原材料清單等。

2.2 延續(xù)注冊發(fā)補情況分析

2.2.1 產(chǎn)品技術(shù)要求的格式

產(chǎn)品技術(shù)要求格式方面，主要問題在于未按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》中附件的格式要求進行編寫，具體如下：

（1）文字、字體不符合要求，章節(jié)標題名稱不正確；

（2）未標注引用標準的編號、年號，標準名稱不正確；

（3）附錄A的表述不規(guī)范。

2.2.2 產(chǎn)品說明書和標簽

醫(yī)療器械說明書涵蓋產(chǎn)品安全有效的基本信息，是用以指導正確安裝、調(diào)試、操作、使用、維護、保養(yǎng)的技術(shù)文件。說明書和標簽的主要問題是其內(nèi)容與原醫(yī)療器械注冊證和產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容不一致，具體如下：

（1）產(chǎn)品名稱不規(guī)范，如包含商品名或型號規(guī)格等；

（2）型號規(guī)格與原醫(yī)療器械注冊證或產(chǎn)品技術(shù)要求不一致；

（3）醫(yī)療器械說明書和標簽對疾病名稱、專業(yè)名詞、診斷治療過程和結(jié)果的表述不恰當，未采用國家統(tǒng)一發(fā)布或者規(guī)范的專用詞匯；

（4）產(chǎn)品適用范圍描述不具體，未明確所有適用部位，以“XXX等”概括；

（5）未寫明生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期或其標示位置信息，無說明書的編制或者修訂日期；

（6）說明書中未對醫(yī)療器械標簽中的圖形、符號、縮寫等內(nèi)容進行解釋；

（7）適用范圍有一定限制的產(chǎn)品，未描述產(chǎn)品的禁忌癥；

（8）注意事項、警示以及提示性內(nèi)容中，已滅菌產(chǎn)品應當注明采用的滅菌方式，使用前需要消毒或者滅菌的應當說明消毒或者滅菌的方法；

（9）注冊人、生產(chǎn)企業(yè)信息，售后服務單位等信息不齊全；

（10）標簽中未標注“其他內(nèi)容詳見說明書”，或者產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格、生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期信息不齊全。

2.2.3 產(chǎn)品技術(shù)要求內(nèi)容的規(guī)范表達

產(chǎn)品技術(shù)要求內(nèi)容規(guī)范表達方面，主要問題是原注冊產(chǎn)品標準轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品技術(shù)要求時，未采用規(guī)范、通用的術(shù)語，性能指標不齊全，檢驗方法描述不清楚，或包含了設計開發(fā)中的評價性內(nèi)容等。具體描述如下：

（1）產(chǎn)品名稱不符合《醫(yī)療器械通用名命名規(guī)則》[7]的要求，如名稱中包含注冊商標、英文、型號規(guī)格等；

（2）產(chǎn)品型號規(guī)格與原醫(yī)療器械注冊證不一致，增加或者發(fā)生更改；

（3）未描述產(chǎn)品型號/規(guī)格的劃分說明，或描述不清晰，針對型號規(guī)格較多的產(chǎn)品，未明確各型號規(guī)格間的所有異同；

（4）檢驗方法各項內(nèi)容的編號和性能指標各項內(nèi)容的編號不對應；

（5）公式、單位、符號、圖表等未符合標準化要求，如L，μg，kPa等的規(guī)范書寫，圖表中的數(shù)字或字母代號未標注其含義；

（6）性能指標中包含產(chǎn)品設計開發(fā)中的評價性內(nèi)容指標，如細胞毒性、熱原等生物相容性內(nèi)容；或者未包含原注冊產(chǎn)品標準中的化學性能指標（如pH值、重金屬含量等）、微生物性能指標（如細菌菌落總數(shù)、細菌內(nèi)毒素、無菌要求等）；

（7）產(chǎn)品技術(shù)要求中擅自增加或修改部分性能指標及檢驗方法；檢驗方法與原注冊產(chǎn)品標準不一致，或原引用的強制性標準已修訂。

2.2.4 執(zhí)行相關(guān)標準

產(chǎn)品技術(shù)要求執(zhí)行相關(guān)標準方面，主要問題是：

（1）在原注冊證有效期限內(nèi)，發(fā)布實施了產(chǎn)品相關(guān)的強制性標準，但延續(xù)時未執(zhí)行其全部或部分條款，且未說明不適用理由。

（2）原執(zhí)行的強制性標準、《中華人民共和國藥典》[8]已修訂，未在產(chǎn)品技術(shù)要求中補充新要求并提供證明產(chǎn)品符合新要求的檢驗報告。如無菌醫(yī)療器械延續(xù)注冊時，若引用藥典中的無菌檢驗方法，應當在產(chǎn)品技術(shù)要求中寫明按照《中華人民共和國藥典》（2015版）進行檢驗，并提供相應合格的無菌檢驗報告。

2.2.5 產(chǎn)品檢驗報告

產(chǎn)品包含多個型號規(guī)格，企業(yè)遞交了部分型號規(guī)格的檢驗報告，未對檢測覆蓋、典型性產(chǎn)品情況進行說明；或者所檢測型號未覆蓋極限尺寸，不具備代表性。

2.2.6 產(chǎn)品無變化說明

產(chǎn)品無變化說明中應包括注冊證包含的內(nèi)容未發(fā)生改變（結(jié)構(gòu)組成、性能指標、型號規(guī)格、適用范圍、關(guān)鍵原材料），明確產(chǎn)品是否發(fā)生了通過質(zhì)量管理體系進行控制的變化。

2.2.7 關(guān)鍵原材料清單

關(guān)于關(guān)鍵原材料清單（部件名稱、原材料）的發(fā)補也較多。由于原產(chǎn)品標準中包含產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、示意圖等信息，而產(chǎn)品技術(shù)要求正文部分無法體現(xiàn)，因此通常要求企業(yè)在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中列明產(chǎn)品的關(guān)鍵原材料信息、結(jié)構(gòu)示意圖，以確保產(chǎn)品的可追溯性和安全有效性。

2.2.8 其他問題分析

在延續(xù)注冊技術(shù)審評過程中，還常常存在以下問題：

（1）企業(yè)未在有效期屆滿前6個月提交延續(xù)注冊申請；

（2）產(chǎn)品管理類別發(fā)生了調(diào)整，企業(yè)未按照新的管理類別向相關(guān)部門申報；

（3）企業(yè)未提交完整的醫(yī)療器械注冊證及變更批件，未提供具有注冊證的原材料或配合使用的醫(yī)療器械的證明文件；

（4）企業(yè)生產(chǎn)地址發(fā)生了變化，但未事先進行登記事項變更；

（5）有效期內(nèi)產(chǎn)品分析報告中，企業(yè)未說明產(chǎn)品的臨床應用情況，是否發(fā)生過用戶投訴情況及采取的措施，未提供上市后歷年的可疑不良事件列表；

（6）延續(xù)注冊時，需企業(yè)提供產(chǎn)品的彩色照片，以便更直觀地了解產(chǎn)品，評判其是否發(fā)生了變化，是否與申報資料的描述一致；

（7）部分產(chǎn)品原說明書中未寫明有效期，對于延續(xù)注冊時說明書中聲稱的有效期，應提供相應的驗證報告等支持性資料。

（8）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成或型號規(guī)格中使用“主要”“等”等模糊表達[9]。

2.3 對策或建議

產(chǎn)品上市后，企業(yè)對注冊法規(guī)和標準的跟蹤收集意識有所下降，尤其是小型企業(yè)；同時企業(yè)對于新法規(guī)和新標準的理解不夠深入，企業(yè)注冊人員的流失，都會降低注冊申報資料的質(zhì)量，增加技術(shù)審評環(huán)節(jié)的發(fā)補。為此本文提出以下對策或建議：

（1）針對普遍存在且突出的問題，監(jiān)管部門專題組織有針對性的、細分化的企業(yè)培訓，將問題解決在注冊申報之前，從而降低注冊申報后的發(fā)補率，縮短審評審批時限。

（2）制定產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說明書等文件的標準模板，以便指導企業(yè)，減少格式性錯誤或內(nèi)容的缺失。

（3）在遵守現(xiàn)有法規(guī)的前提下，細化對注冊申報資料的要求，若適宜可將相關(guān)要求公布告知企業(yè)，使其更好地準備申報資料。

（4）對注冊申報人員的任職資質(zhì)進行規(guī)范管理，加強年度考核或?qū)嵤┎顒e化的繼續(xù)教育。

3 結(jié)語

醫(yī)療器械延續(xù)注冊相對簡易，但由于企業(yè)對新法規(guī)的關(guān)注和理解的欠缺，發(fā)補率卻很高。本文結(jié)合工作實際，匯總了無源醫(yī)療器械延續(xù)注冊申報中的常見問題，探討了加快無源醫(yī)療器械延續(xù)注冊審評審批的對策和建議。由于作者能力有限，本文僅覆蓋醫(yī)療器械注冊申報的冰山一角，在今后的工作中還需繼續(xù)探討在醫(yī)療器械注冊的其它方面如何加快審評審批。