宋維平,楊長(zhǎng)青

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化科,上海200065)

根據(jù)有無(wú)并發(fā)GEV破裂出血、腹水及肝性腦病,肝硬化可分為代償性肝硬化(compensated cirrhosis,CC)期和失代償性肝硬化期.肝硬化進(jìn)入失代償期后可出現(xiàn)門(mén)脈高壓導(dǎo)致的胃食管靜脈曲張(gastroesophageal varices,GEV),并會(huì)進(jìn)一步出現(xiàn)破裂出血癥狀.根據(jù)解剖位置的不同,門(mén)脈高壓靜脈曲張可分為食管靜脈曲張(esophageal varices,EV)、胃靜脈曲張(gastric varices,GV)和異位靜脈曲張.其中GEV的監(jiān)測(cè)分為無(wú)創(chuàng)和有創(chuàng)方法,其治療方法包括藥物治療、內(nèi)鏡下套扎或注射組織膠治療、介入治療及外科手術(shù)治療.由于肝硬化的病程、靜脈曲張的解剖位置、合并癥等因素的不同,故患者需慎重選擇診斷、治療及預(yù)防再出血的方法.2016年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)根據(jù)大量臨床研究數(shù)據(jù),對(duì)該病的診斷、治療和預(yù)防提供指導(dǎo)意見(jiàn)(2016美國(guó)指導(dǎo)).本工作對(duì)該實(shí)踐指導(dǎo)進(jìn)行解讀,同時(shí)與2015年中國(guó)制定的肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血指南(2015年中國(guó)指南)進(jìn)行比較,闡明二者的不同.

1 風(fēng)險(xiǎn)分層

較之2015年中國(guó)指南,2016美國(guó)指導(dǎo)進(jìn)一步將CC期分為2個(gè)時(shí)期:輕度門(mén)脈高壓期和臨床顯著門(mén)脈高壓(clinically signif i cant portal hypertension,CSPH)期.CSPH期的肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)常常大于10 mmHg[1],可以分為有GEV和無(wú)GEV這2個(gè)階段.由于患者分期的不同,預(yù)后、發(fā)病機(jī)理和治療目標(biāo)亦不同,故需區(qū)分相應(yīng)的治療方案.

2 診斷及監(jiān)測(cè)

目前,最適合監(jiān)測(cè)門(mén)脈壓力的方法是HVPG,其正常值為3～5 mmHg.相較于2015年中國(guó)指南,2016美國(guó)指導(dǎo)提出該方法不能用來(lái)測(cè)量肝前性及竇前性門(mén)脈高壓.診斷CSPH除了用HVPG外,還可以用無(wú)創(chuàng)方法檢測(cè);另外,一旦發(fā)現(xiàn)GEV,即可認(rèn)定患者已進(jìn)入CSPH期.胃鏡檢查是檢測(cè)有無(wú)GEV最合適的方法,但是當(dāng)肝硬度值小于20 kPa且每立方毫米血液中含有大于1.5×105個(gè)血小板細(xì)胞的患者有GEV的可能性很小(小于5%),可以不需要進(jìn)行胃鏡檢查[2].而在這一點(diǎn)上,2015年中國(guó)指南則建議所有患者均需要進(jìn)行胃鏡檢查,明確是否有GEV及其類(lèi)型和程度[3].沒(méi)有達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化患者,應(yīng)進(jìn)行胃鏡檢查明確是否有GEV.如果胃鏡檢查未提示有GEV,但病因未控制(如超重、酗酒、沒(méi)有控制的肝炎病毒滴度)的CC患者應(yīng)每2年進(jìn)行1次胃鏡檢查,否則每3年進(jìn)行1次胃鏡復(fù)查[2].如果患者在胃鏡檢查時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有輕度的GEV,那么根據(jù)有無(wú)持續(xù)存在肝損傷或伴有相關(guān)疾病,每1年或每2年進(jìn)行1次胃鏡檢查[2].一旦進(jìn)入失代償期,檢查間隔可根據(jù)需要可進(jìn)一步縮短.而2015年中國(guó)指南建議,首次胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)靜脈曲張的CC患者的胃鏡檢查間隔為每2年1次,如果有輕度曲張者則為每年1次[3].進(jìn)入失代償期的患者進(jìn)行胃鏡檢查的間隔為半年至1年.有研究表明,HVPG能反映失代償期肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生、預(yù)后及治療效果,當(dāng)然也有研究者并不支持該觀點(diǎn),因此目前常規(guī)監(jiān)測(cè)HVPG主要應(yīng)用在臨床試驗(yàn)之中.另外,尚未發(fā)現(xiàn)與HVPG相一致的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法.

3 EV的治療

(1)早期CC患者的治療目標(biāo)是阻止向CSPH期及失代償期方向發(fā)展,理想的治療結(jié)果是逆轉(zhuǎn)肝硬化.目前,病因?qū)W治療是最主要治療辦法,如抗肝炎病毒治療、戒酒等.由于該階段沒(méi)有進(jìn)入血液高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài),故減少使用門(mén)靜脈血流的藥物,如非選擇性β受體拮抗劑(nonselective betablockers,NSBBs)是無(wú)效的.

(2)對(duì)于已到CSPH期但無(wú)EGV的患者治療的主要目的是防止其并發(fā)癥的出現(xiàn).目前,尚無(wú)證據(jù)支持藥物(包括NSBBs)可以預(yù)防EV的發(fā)生.

(3)對(duì)于已到CSPH期且合并EGV,胃鏡檢查提示中、重度EV的患者可以選用NSBBs、卡維地洛、內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic varicealligation,EVL)[2],但目前的研究不支持聯(lián)合療法.至于選擇何種治療方式,臨床醫(yī)生應(yīng)將各種方法及目前病情告知患者,由患者決定.在NSBBs或卡維地洛用于一級(jí)預(yù)防時(shí),不需要定期進(jìn)行心電圖檢查.此外,預(yù)防首次靜脈曲張出血并不推薦經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)支架門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)[4],而對(duì)于高危輕度EV患者則推薦用NSBBs預(yù)防首次出血,但是低危度者使用該類(lèi)藥物尚存在爭(zhēng)議[5-6].

(4)同其他原因?qū)е碌募毙韵莱鲅嗤?一旦出現(xiàn)EV出血,如果血紅蛋白質(zhì)量濃度小于70 g/L時(shí),則可輸注濃縮紅細(xì)胞懸液,但其質(zhì)量濃度需維持在70～90 g/L,超過(guò)90 g/L再出血風(fēng)險(xiǎn)就明顯增大[7].2015年中國(guó)指南建議,輸血的目的是維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定并使血紅蛋白質(zhì)量濃度維持在60 g/L以上,收縮壓90～120 mmHg,脈搏＜100次/min,尿量＞17 mL/h,精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)[3].肝硬化合并門(mén)脈高壓靜脈曲張出血的患者因腸道屏障薄弱,腸道菌群容易入血從而發(fā)生感染,因此建議預(yù)防性使用抗生素(不超過(guò)一周).目前推薦抗生素為頭孢曲松(推薦劑量為1 g/24 h)[2],在出血緩解并已停用血管活性藥物后,停用抗生素[8].生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、特利加壓素等藥物會(huì)降低門(mén)脈壓力,可用于EV,即使程度只是疑似該病也應(yīng)該予以使用[9].2015年中國(guó)指南建議此類(lèi)藥物的使用時(shí)間不應(yīng)超過(guò)72 h[3].與2016年美國(guó)指導(dǎo)不同的是,2015年中國(guó)指南建議GEV合并出血的患者使用質(zhì)子泵抑制劑,一方面是由于部分肝硬化上消化道出血患者病因?yàn)橄詽兓蜷T(mén)脈高壓性胃病伴糜爛,故在胃鏡檢查明確實(shí)際病情之前可以使用該類(lèi)藥物;另一方面由于質(zhì)子泵抑制劑可以減少內(nèi)鏡治療后形成的潰瘍,故該藥物也可作為合并急性胃黏膜病變、預(yù)防內(nèi)鏡治療后再出血的輔助治療[3].疑似門(mén)脈高壓靜脈曲張出血患者,應(yīng)盡早進(jìn)行胃鏡檢查及治療.根據(jù)CTP(Child-Turcotte-Pugh)分級(jí),對(duì)于CTP B/C級(jí)已經(jīng)被證實(shí)有EV,或行EVL治療72 h內(nèi),如果無(wú)TIPS禁忌癥則應(yīng)盡早行TIPS.無(wú)條件行TIPS者,可靜脈給予血管活性藥物,療程通常為2～5 d,然后予以NSBBs治療;如果出血仍不能控制,則可行TIPS,成功后停用血管活性藥物.2015年中國(guó)指南還建議三腔二囊管壓迫止血可作為替代治療方案[3].需要注意的是,該方案對(duì)非靜脈曲張引起的消化道出血無(wú)效,可在止血前盡可能通過(guò)胃鏡檢查明確出血原因.在患者生命體征穩(wěn)定后可行TIPS或再次進(jìn)行EVL治療.當(dāng)然,對(duì)于上述治療方案失敗的CTP A/B患者,外科手術(shù)仍是有效的治療方案.

(5)在EV出血恢復(fù)后,由于仍存在門(mén)脈高壓因素,需要預(yù)防再次出血,故推薦一線治療方案為選用NSBBs及定期進(jìn)行胃鏡檢查及EVL治療[10].成功行TIPS的急性出血患者無(wú)需進(jìn)行NSBBs或EVL治療.如果在進(jìn)行了NSBBs和EVL治療后仍出血的患者,則推薦進(jìn)行TIPS治療.2015年中國(guó)指南建議CTP C級(jí)患者可行肝臟移植,但仍需要選擇合適的二級(jí)預(yù)防再出血方案進(jìn)行過(guò)渡[3].

4 GV的治療

該類(lèi)曲張分為4種類(lèi)型:食管胃靜脈曲張1型(gastroesophageal varices type 1,GOV1)、食管胃靜脈曲張2型(gastroesophageal varices type 2,GOV2)、孤立性胃靜脈曲張1型(isolated gastric varices type l,IGV1)和孤立性胃靜脈曲張2型(isolated gastric varices type 2,IGV2).

(1)NSSBs可預(yù)防GOV2型及IGV1型首次靜脈曲張,但相關(guān)證據(jù)尚不充分[11],預(yù)防GOV1首次出血的方案可參照EV首次出血.不推薦將TIPS和逆行性經(jīng)靜脈球囊栓塞(balloon occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)用于預(yù)防GV的首次出血.

(2)首次GV出血與EV出血相似,也需要血管活性藥物、限制性靜脈輸紅細(xì)胞懸液和抗生素的治療.GOV1出血的患者可行EVL或使用內(nèi)鏡下注射組織膠[12-13].TIPS是控制GOV2或IGV1出血的治療方法,如果無(wú)技術(shù)條件行TIPS,則可以使用內(nèi)鏡下注射組織膠.

(3)為預(yù)防再次GV出血,對(duì)于GOV1出血緩解者來(lái)說(shuō),NSBBs合并內(nèi)鏡下靜脈曲張治療(行EVL或注射組織膠)可作為預(yù)防再次出血的一線方案[14-15];而對(duì)于GOV2或IGV1出血緩解者來(lái)說(shuō),行TIPS或BRTO術(shù)是預(yù)防再出血的一線方案.如果無(wú)條件行TIPS或BRTO術(shù),則可以使用內(nèi)鏡下注射組織膠.

5 異位靜脈曲張的治療

異位靜脈曲張是指除GEV外的靜脈曲張,其發(fā)病率相對(duì)較低,大多由肝前性因素導(dǎo)致(如特發(fā)性門(mén)脈高壓、腫瘤侵犯門(mén)脈等),發(fā)病位置常見(jiàn)于手術(shù)吻合口、十二指腸、空回腸及結(jié)直腸等.治療異位靜脈曲張需評(píng)估靜脈曲張的血管解剖位置,并聯(lián)合內(nèi)鏡、外科手術(shù)、血管介入等多學(xué)科評(píng)估,其治療方案包括行EVL或注射組織膠、行TIPS和BRTO術(shù)等.

6 特殊人群的治療

(1)不建議頑固性腹水或自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎者使用大劑量NSBBs[16].頑固性腹水合并嚴(yán)重血壓下降(收縮壓小于90 mmHg)、低鈉血癥(血鈉濃度小于130 mmol/L)、肝腎綜合征的患者應(yīng)減少使用NSBBs的劑量,甚至停藥.

(2)對(duì)于靜脈曲張出血的一級(jí)方案失敗患者,目前尚無(wú)最優(yōu)治療方案,建議選擇NSBBs聯(lián)合EVL或內(nèi)鏡下注射組織膠方案,也可直接行TIPS,相應(yīng)研究還在進(jìn)行.

(3)對(duì)于肝細(xì)胞癌并發(fā)GEV,目前尚無(wú)明確的研究方案,建議參考無(wú)肝細(xì)胞癌合并GEV的相關(guān)治療.

7 結(jié)束語(yǔ)

靜脈曲張和靜脈曲張出血的診療方案中仍有許多尚未明確之處,需要提供進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù),主要有如下建議:①除了病毒性及酒精性肝硬化外,其他原因?qū)е碌母斡不残柽M(jìn)一步使用無(wú)創(chuàng)方法(如肝硬度及脾硬度等)來(lái)診斷CSPH是否已經(jīng)形成;②用無(wú)創(chuàng)方法來(lái)評(píng)估針對(duì)門(mén)脈高壓治療方案、臨床療效與血液動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系.目前,除了通過(guò)預(yù)防肝硬化靜脈曲張及出血來(lái)評(píng)估臨床療效外,還有其他方案需要進(jìn)行進(jìn)一步研究,如抗纖維化藥物對(duì)CC的影響,腸道微生物對(duì)肝硬化的血流動(dòng)力學(xué)和門(mén)脈高壓癥的影響.另外,還需繼續(xù)探討TIPS治療的進(jìn)一步適應(yīng)癥,以及他汀類(lèi)藥物或其他有潛在療效但尚未用于臨床的藥物的治療效果.

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