腎臟功能的評估方法在不斷改進(jìn)。以往臨床醫(yī)生應(yīng)用血清肌酐、尿素氮等傳統(tǒng)指標(biāo)來評價腎臟功能,其準(zhǔn)確性受到很多影響因素的干擾。近年來,伴隨研究的深入,發(fā)現(xiàn)通過公式法估測腎小球濾過率(eGFR)能夠提高對腎臟功能判斷的準(zhǔn)確性。然而,無論是上述哪項指標(biāo),都反映的是腎臟的基礎(chǔ)功能。當(dāng)腎臟受到一些特殊因素的刺激時,機(jī)體調(diào)動健存腎單位的功能,反饋地增加GFR應(yīng)對應(yīng)激事件,這種能力被稱之為腎臟功能儲備(renal function reserve,RFR)[1-2]。伴隨著年齡的增長,腎臟功能呈生理性下降,但大部分老年人群根據(jù)eGFR計算,分組在慢性腎臟病3期。這部分基礎(chǔ)eGFR水平相近的老年人群,在發(fā)生感染、創(chuàng)傷、急性心功能不全等應(yīng)激事件后,容易發(fā)生急性腎損傷(AKI),而腎臟功能的轉(zhuǎn)歸卻不盡相同,這可能與RFR的差異相關(guān)[3]。

1 RFR的概念

1983年,Bosch等[4]首次關(guān)注蛋白質(zhì)負(fù)荷對腎臟功能的影響。該研究在健康成年人群中進(jìn)行,受試者分別接受素食及高蛋白飲食(1～1.2 g/kg),對比2組GFR水平變化的差異。結(jié)果提示,在接受高蛋白飲食后的第1、2小時,受試者的GFR水平顯著高于基線水平。Bosch教授等隨即提出了一個新的概念,即把接受蛋白質(zhì)負(fù)荷后GFR上升峰值與基線GFR值之間的差值定義為RFR。盡管伴隨年齡增長,老年人群的腎臟功能發(fā)生生理性衰退,但仍存在一定水平的腎臟儲備功能。Fliser等[5]觀察了老年人群及非老年人群RFR的水平及靜點(diǎn)氨基酸前后菊粉清除率的變化，結(jié)果顯示,健康老年人接受氨基酸負(fù)荷前后菊粉清除率的差值平均值為16 mL/(min·1.73 m2),即為老年的RFR,但研究同樣指出,非老年人的這一差值顯著高于老年人[24 mL/(min·1.73 m2)],說明老年人群RFR存在著衰退的表現(xiàn)。

選擇觀察蛋白質(zhì)負(fù)荷對腎小球濾過功能的影響,是由于蛋白質(zhì)攝入機(jī)體后,可引起腎臟局部血管擴(kuò)張及GFR增高等生理變化。一些學(xué)者認(rèn)為,產(chǎn)生上述腎臟功能變化的主要機(jī)制涉及到管球反饋。蛋白質(zhì)負(fù)荷增加后,近端腎小管對氨基酸的重吸收增加,因氨基酸與鈉離子在近端腎小管處通過同轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行離子轉(zhuǎn)運(yùn),故而氯化鈉的重吸收也伴隨增加,而轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)端腎小管及致密斑處的鈉離子相應(yīng)減少。后者誘導(dǎo)舒張血管活性物質(zhì)(如前列腺素、一氧化氮、激肽等)的釋放增加,入球小動脈擴(kuò)張,最終腎臟血流量及GFR增加[6-8]。

2 影響RFR的因素

2.1 增齡 伴隨著年齡增長,RFR水平存在變化。Musso等[9]研究發(fā)現(xiàn),健康老年人群同樣具有RFR;伴隨年齡的增長,RFR水平呈下降趨勢。伴隨著腎臟的老化,腎組織質(zhì)量下降,腎皮質(zhì)變薄,腎小管間質(zhì)部分萎縮,腎血管鈣化、硬化,一系列結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致功能衰退。機(jī)體受到應(yīng)激事件后,調(diào)動腎臟儲備功能的過程主要涉及到管球反饋,而后者發(fā)揮機(jī)制的過程涉及到腎小球的濾過功能、髓袢升支粗段及遠(yuǎn)端腎小管功能,上述功能在老年腎臟中均發(fā)生一定程度的衰退,因此會造成RFR水平的下降[10]。

2.2 慢性腎臟病(CKD)分期 除了年齡以外,不同CKD分期,對RFR也存在一定影響。Barai等[11]對CKD 1～4期的受試者進(jìn)行RFR的測定。該研究以接受蛋白負(fù)荷后GFR值與基礎(chǔ)GFR的差值占基礎(chǔ)GFR的百分比作為RFR的度量。結(jié)果顯示,非CKD的健康人群,平均RFR約為23.4%。而CKD病人的RFR明顯低于非CKD人群。CKD 1～4期受試者的RFR水平分別為19.08%、15.4%、8.9%、6.7%。上述結(jié)果表明,基礎(chǔ)腎功能越差,在接受蛋白質(zhì)、氨基酸負(fù)荷后,呈現(xiàn)出的RFR水平越低,發(fā)生AKI的風(fēng)險可能會隨之增高。關(guān)于此方面的研究目前較為缺乏。De Santo等[12]的相關(guān)臨床研究所得結(jié)果與Barai等[11]的研究有所不同,即CKD分期越高,基礎(chǔ)腎功能越差,RFR反而越高。分析上述兩項試驗結(jié)論不同原因,可能與試驗方法學(xué)差異有關(guān),首先,兩項研究給予蛋白質(zhì)負(fù)荷的途徑不同;其次,在蛋白負(fù)荷前后腎功能的測定時間也存在差異。相關(guān)研究較為缺乏,需要更多的臨床試驗加以證實。

2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類藥物 管球反饋被認(rèn)為是機(jī)體調(diào)動RFR的應(yīng)答機(jī)制,因此以下2種情況會干擾正常的應(yīng)答機(jī)制發(fā)揮作用。如果受試者在接受蛋白質(zhì)負(fù)荷的同時,正在應(yīng)用袢利尿劑,后者抑制髓袢處氯化鈉的重吸收,因此致密斑處的鈉離子及氯離子濃度增加,減弱或抑制管球反饋,RFR的調(diào)動受到影響;此外,由于血管緊張素Ⅱ能夠通過刺激出球小動脈收縮、入球小動脈擴(kuò)張,引起腎小球高濾過,因此應(yīng)用ACEI或ARB類藥物也會影響對RFR的判斷。在進(jìn)行RFR研究時,受試者應(yīng)當(dāng)避免服用袢利尿劑及ACEI/ARB類藥物[13]。

3 RFR的測定在不同人群中的應(yīng)用

測定老年人群的RFR,有助于早期識別、預(yù)警發(fā)生AKI的高危人群,具有重要的臨床意義。一些學(xué)者對比AKI病人起病前后腎功能的動態(tài)變化,研究證實,盡管一些發(fā)生AKI的病人經(jīng)過及時的治療后,其血清肌酐數(shù)值可恢復(fù)至基線水平,eGFR水平亦無顯著變化,但其RFR已經(jīng)受到損害,在長期隨訪中發(fā)現(xiàn),RFR下降的這部分病人,腎臟功能退化的速度明顯加快,進(jìn)展至終末期腎病的時間縮短[14]。該研究提示,通過對AKI病人RFR的檢測,能夠更為準(zhǔn)確地了解腎臟損傷的嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后。此外,機(jī)體通過發(fā)揮RFR,在腎臟損害事件發(fā)生后,使腎臟的生理功能仍可維持在正常范圍。如果一部分RFR丟失,非嚴(yán)重程度的損害暴露將會誘導(dǎo)AKI的發(fā)生率顯著升高。因此RFR也是一項評價病人發(fā)生AKI易感性的敏感性指標(biāo)[15]。

大部分單側(cè)腎臟切除的移植腎臟供體在短期及長期臨床隨訪中并未表現(xiàn)出腎臟功能損害。然而,也有一部分供體在單側(cè)腎臟切除后腎臟功能出現(xiàn)衰退,甚至需要進(jìn)行腎臟替代治療。研究發(fā)現(xiàn),供體腎臟的儲備功能高低,與移植術(shù)后供體及受體進(jìn)展至終末期腎臟病(ESRD)的時間長短有關(guān)。供體如果患有家族性高血壓或糖尿病,基因易感性及環(huán)境暴露均可增加該移植腎進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險。此外,體積偏小的腎源(捐獻(xiàn)者在4～6歲之間)移植給體質(zhì)量較大的受體(體質(zhì)量大于100 kg),或者女性供體移植給男性受體,移植腎臟往往呈高濾過狀態(tài),這部分移植腎臟功能衰退的速度明顯加快,遠(yuǎn)期存活率明顯降低。而腎臟處于高濾過狀態(tài)下,氨基酸負(fù)荷GFR的反饋升高現(xiàn)象將延遲或缺失,RFR水平下降。Spinelli等[16]研究證實,術(shù)前供體的腎臟功能水平可能與術(shù)后供體及受體的健存腎功能水平存在相關(guān)性。腎移植術(shù)后,供體及受體的RFR水平均明顯下降。在移植術(shù)前對供體RFR的評估,或許能夠有效地預(yù)測供體及受體在移植術(shù)后發(fā)生腎功能不全的易感性,對選擇合適的移植腎臟起到指導(dǎo)作用。

4 RFR的檢測方法

4.1 檢測方法 RFR的評估主要是通過對比蛋白質(zhì)/氨基酸負(fù)荷前后腎臟功能變化而得來的。蛋白質(zhì)/氨基酸攝入的途徑分為口服及靜脈滴注。通過計算蛋白負(fù)荷后的GFR與基線GFR的差值,得到RFR的具體數(shù)值[單位:mL/(min·1.73 m2)]。也有部分研究將這一差異換算為占據(jù)基線GFR的百分比來進(jìn)行表達(dá)。

4.2 腎小球濾過功能評估進(jìn)展 經(jīng)典的研究通過計算菊粉清除率來反映GFR的水平[1,5]。也有一些國外學(xué)者認(rèn)為測定西咪替丁-內(nèi)生肌酐清除率,能夠較為低價且準(zhǔn)確地評價GFR的水平[9]。近年來臨床上推薦應(yīng)用以血清肌酐濃度為基礎(chǔ)的各種GFR評估公式來評價腎小球濾過功能,如CG公式、EPI公式、MDRD公式等[17]。血肌酐的水平會受到腎小管分泌水平、肌肉質(zhì)量、飲食、性別和年齡等多種因素的影響。因此,所有基于血清肌酐來計算的GFR,都不能排除上述因素的影響。老年人肌肉含量顯著降低;易患營養(yǎng)不良;消化系統(tǒng)吸收功能減退,進(jìn)而影響白蛋白的吸收,以上這些因素均會影響血清肌酐的水平,所以評估老年人腎功能時情況更為復(fù)雜。cystatin C是一種小分子量蛋白質(zhì),能夠自由地經(jīng)腎臟濾過,大部分被近端腎小管重吸收并降解,是一種能夠快速、準(zhǔn)確反映GFR的內(nèi)源性標(biāo)記物。cystatin C的生成受肌肉含量、性別、身體成分、感染狀態(tài)及年齡等因素的影響較小。cystatin C作為快速應(yīng)答的腎臟標(biāo)記物,成為一種用于檢測RFR的簡便而有效的方式。Fuhrman[18]在進(jìn)行評價RFR的研究中,選擇基于cystatin C的eGFR水平作為判斷腎功能變化的指標(biāo)。更多基于血清肌酐及cystatin C的eGFR估測公式法評價RFR的研究尚缺乏。

綜上所述,RFR能夠更為準(zhǔn)確地反映機(jī)體接受應(yīng)激事件后,腎臟功能生理性代償能力。伴隨年齡增長,這種RFR水平逐漸下降。該儲備功能的測定在判斷腎臟發(fā)生損害事件后的應(yīng)答能力、腎臟功能的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后等方面,均可起到指導(dǎo)作用。