新型口服抗凝藥物在腫瘤相關(guān)血栓疾病中的應(yīng)用

惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)密切相關(guān),VTE包括深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosis, DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)。腫瘤病人發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比年齡和性別匹配的對(duì)照組高出4～6倍[1],有報(bào)道表明高達(dá)20%的惡性腫瘤病人發(fā)生過VTE[2]。腫瘤分型、腫瘤分期和抗腫瘤藥物的使用均與VTE發(fā)生相關(guān)。腫瘤病人常同時(shí)合并數(shù)個(gè)發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素,包括手術(shù)、住院、中心靜脈留置導(dǎo)管、化療和分子靶向治療等[3]。惡性腫瘤病人反復(fù)血栓栓塞和出血等并發(fā)癥的發(fā)生率均較非腫瘤病人高,因此惡性腫瘤相關(guān)VTE的治療更具挑戰(zhàn)性。目前,低分子肝素(LMWHs)因其安全性和有效性,被推薦用來治療與癌癥相關(guān)的VTE[4]。但傳統(tǒng)抗凝藥物存在如下缺點(diǎn),LMWHs需要持續(xù)注射，出血風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其是自發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)較高;口服抗凝藥物維生素K拮抗劑(VKA)華法林治療窗窄、易出血、易受多種因素影響,需要定期監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等。因此近年來,新型口服抗凝藥物(NOACs)的出現(xiàn)為抗凝治療帶來了新的選擇,研究表明,NOACs在治療急性VTE和預(yù)防繼發(fā)性VTE方面并不遜于傳統(tǒng)抗凝治療(即LMWHs和VKA),甚至安全性更高[5]。本文將討論NOACs在腫瘤血栓栓塞性疾病治療中的作用。

1 新型口服抗凝藥物作用機(jī)制

NOACs藥理特征在于直接和特異性抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵因子,如直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑(達(dá)比加群)和Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。這些藥物較VKA來說,病人間變異性低,治療窗寬,受藥物和食物影響小[6]。NOACs不與血漿蛋白結(jié)合，表現(xiàn)為非線性劑量反應(yīng),因此可以固定劑量口服,且無需常規(guī)監(jiān)測(cè)。

直接凝血酶抑制劑可與凝血酶上的活性位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,還可抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ和ⅩⅢ及凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集?？诜o藥的達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的前藥,是可逆的直接凝血酶抑制劑[7]。該藥在2～3 h內(nèi)可達(dá)到血漿峰濃度,半衰期約12～17 h,80%經(jīng)腎臟排泄。

Xa因子抑制劑選擇性地可逆地與Xa因子活性位點(diǎn)直接結(jié)合。在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中,Xa因子與血小板表面的Va因子結(jié)合形成凝血酶原酶復(fù)合物,其將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。Xa因子抑制劑通過阻止這種相互作用抑制凝血過程。

2 VTE的預(yù)防

對(duì)于住院進(jìn)行藥物或外科手術(shù)治療的癌癥病人,在沒有禁忌證的情況下,建議采用藥物預(yù)防血栓形成[8],目前推薦藥物為L(zhǎng)MWHs。MAGELLAN研究將 8101名住院病人隨機(jī)分為利伐沙班組(10 mg,1次/d,持續(xù)35 d)和依諾肝素組(40 mg,1次/d,持續(xù)10 d)[9]。癌癥病人占樣本總數(shù)的7.3%,每組隨機(jī)分配了296例癌癥病人。主要研究終點(diǎn)是無癥狀和有癥狀VTE的發(fā)病率,包括第10天和第35天VTE相關(guān)的死亡率。主要安全性結(jié)果是大出血或臨床相關(guān)的非大出血發(fā)病率。至第10天,利伐沙班組、依諾肝素組主要研究終點(diǎn)發(fā)生率均為2.7%(利伐沙班RR=0.97;95%CI: 0.71～1.31)。至第35天,利伐沙班組為4.4%,依諾肝素組為5.7%(利伐沙班RR=0.77; 95%CI:0.62～0.96)。而在第10天時(shí),利伐沙班組2.8%的病人發(fā)生了出血事件,依諾肝素組為1.2%(P<0.0001),第35天2組出血事件發(fā)生率則分別為4.1%和1.7%(P<0.001)。依伐沙班組9.9%(20/202),依諾肝素組7.4%(15/203)的病人發(fā)生血栓事件。值得注意的是,2組癌癥病人的VTE發(fā)生率均遠(yuǎn)高于非癌癥病人,但出血發(fā)生率與非癌癥病人相似,因此不應(yīng)直接將非癌癥病人的研究結(jié)果外推給癌癥病人。

ADVOCATE是一項(xiàng)多中心、Ⅱ期、雙盲RCT研究,以評(píng)估接受化療的癌癥病人是否可耐受阿哌沙班抗凝[10]。研究對(duì)象為接受一線或二線化療的晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌、乳腺癌、胃腸癌、膀胱癌、卵巢癌或前列腺癌等癌癥病人125例。隨機(jī)為阿哌沙班組(分別為5 mg、10 mg、20 mg,1次/d)和安慰劑組,在化療開始后4周內(nèi)開始,口服共12周。93例阿哌沙班組病人大出血發(fā)生率為2.2%,未發(fā)生致命性出血事件。安慰劑病人中有3例出現(xiàn)癥狀性VTE。該研究認(rèn)為阿哌沙班在接受一線和二線化療的晚期轉(zhuǎn)移性癌癥病人中耐受性較好,可以用于預(yù)防VTE。但該研究未比較治療組與安慰劑組之間VTE發(fā)生率的差異。

癌癥病人發(fā)生VTE和圍手術(shù)期出血的風(fēng)險(xiǎn)較良性疾病手術(shù)更高[11]。Clagett等[12]的研究顯示在癌癥病人手術(shù)中預(yù)防性使用肝素與無抗凝治療相比,肝素顯著降低了圍手術(shù)期VTE發(fā)生率(13%比31%)。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)等指南推薦使用LMWHs或普通肝素(UFH)進(jìn)行圍手術(shù)期血栓預(yù)防,術(shù)前開始并持續(xù)至術(shù)后7～10 d。但目前尚沒有癌癥病人圍手術(shù)期使用NOACs預(yù)防性抗凝的試驗(yàn)。因此,目前暫不建議在手術(shù)治療的癌癥病人中使用NOACs 預(yù)防VTE形成。

目前關(guān)于使用NOACs預(yù)防癌癥病人血栓形成的相關(guān)證據(jù)有限,針對(duì)癌癥病人設(shè)計(jì)的臨床研究對(duì)于確定NOACs是否可用于癌癥病人VTE的預(yù)防至關(guān)重要。

3 急性VTE治療

急性VTE治療的目的是預(yù)防慢性DVT形成、致死性PTE發(fā)生、復(fù)發(fā)性VTE和VTE的長(zhǎng)期并發(fā)癥,如血栓形成后綜合征(PTS)和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓。目前指南推薦LMWHs治療惡性腫瘤病人的急性VTE,支持常規(guī)使用NOACs預(yù)防和治療VTE的證據(jù)仍較有限。RECOVER Ⅰ[13]和RECOVER Ⅱ[14]是對(duì)急性VTE病人進(jìn)行的多中心雙盲、雙模擬研究。在初期的胃腸外抗凝治療后,病人被隨機(jī)分為達(dá)比加群組或華法林(目標(biāo)INR為2.0～3.0)組進(jìn)行口服抗凝治療。這兩項(xiàng)研究中癌癥病人的相關(guān)數(shù)據(jù)匯總顯示,達(dá)比加群與華法林的療效無顯著差異(HR=0.75;95%CI: 0.20～2.8),且達(dá)比加群沒有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。該研究認(rèn)為達(dá)比加群與華法林具有相似的功效和安全性,且具有不需要定期監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)。

EINSTEIN-DVT[15]和EINSTEIN-PE[16]是開放標(biāo)簽、隨機(jī)、非劣性研究,分別比較在DVT和PTE病人中使用利伐沙班(15 mg,2次/d,隨后20 mg,1次/d)與標(biāo)準(zhǔn)治療(皮下注射依諾肝素,隨后口服VKA)抗凝的療效,隨訪時(shí)間為3、6、12個(gè)月。這兩項(xiàng)研究中癌癥病人亞組的數(shù)據(jù)分析顯示,利伐沙班組中5.1%的病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)性VTE,而標(biāo)準(zhǔn)治療組中為7.1%(HR=0.69;95%CI:0.36～1.33);大出血發(fā)生率分別為2.8%和5.0%(HR=0.53; 95%CI: 0.23～1.23)。該研究認(rèn)為,在癌癥病人中利伐沙班具有更好的療效及安全性。

Vedovati等[17]對(duì)研究VTE治療的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析,旨在評(píng)估NOACs在癌癥病人中的療效和安全性。薈萃分析發(fā)現(xiàn)接受NOACs和VKA治療的癌癥病人中VTE復(fù)發(fā)率分別為3.8%和5.9%,與常規(guī)治療相比,NOACs組復(fù)發(fā)性VTE減少約40%,但2組結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.63;95%CI: 0.37～1.10)。Meta分析結(jié)果顯示,NOACs在治療癌癥病人VTE的療效和安全性與非腫瘤病人中觀察到的相似。未來需要針對(duì)癌癥病人設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),來進(jìn)一步研究NOACs在癌癥病人急性VTE的治療中的作用。

4 癌癥病人VTE抗凝治療的持續(xù)時(shí)間

VTE診斷明確后抗凝治療的持續(xù)時(shí)間目前尚無統(tǒng)一定論。ACCP和NCCN建議VTE抗凝治療持續(xù)3個(gè)月,且每年需重新評(píng)估血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。而美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)建議對(duì)于癌癥伴轉(zhuǎn)移、接受化療或反復(fù)發(fā)生血栓的病人進(jìn)行至少6個(gè)月的抗凝治療。盡管目前認(rèn)為L(zhǎng)MWHs與VKA相比顯著降低了VTE的風(fēng)險(xiǎn),但LMWH需每日注射,因此不是病人抗凝持續(xù)治療的首選治療方法。AMPLIFY-EXT研究分別比較了兩種劑量阿哌沙班(2.5 mg和5 mg,2次/d)與安慰劑相比在持續(xù)治療中的安全性和療效[18]。該研究認(rèn)為使用2.5 mg和5 mg阿哌沙班進(jìn)行抗凝治療可降低復(fù)發(fā)性VTE的風(fēng)險(xiǎn),而不增加出血率。

RESONATE和RE-MEDY是多中心、雙盲研究,分別比較達(dá)比加群(150 mg,2次/d)和安慰劑、達(dá)比加群(150 mg,2次/d)和華法林在VTE抗凝持續(xù)治療中的療效和安全性[19],抗凝持續(xù)時(shí)間不少于3個(gè)月。結(jié)果顯示華法林對(duì)照研究中,達(dá)比加群組1430例病人中有26例(1.8%)發(fā)生VTE,華法林組1426例病人中有18例(1.3%)。達(dá)比加群組有13例出現(xiàn)大出血(0.9%),華法林組為25例(1.8%)。達(dá)比加群組的大出血或臨床相關(guān)性出血較少(HH=0.54; 95%CI: 0.41～0.71)。安慰劑對(duì)照研究中,達(dá)比加群組681例中有3例(0.4%)再發(fā)VTE,安慰劑組662例中則有37例(5.6%)(HH=0.08;95%CI: 0.02～0.25)。達(dá)比加群組大出血或臨床相關(guān)性出血36例(5.3%),安慰劑組為12例(1.8%)(HH=2.92; 95%CI: 1.52～5.60)。該研究認(rèn)為達(dá)比加群在VTE抗凝持續(xù)治療中有效,且出血風(fēng)險(xiǎn)比華法林相比低,但較安慰劑高。但這些研究均未進(jìn)行癌癥病人的亞組分析。

綜上所述,NOACs的出現(xiàn)是預(yù)防和治療VTE的重要成果。部分研究結(jié)果表明,NOACs可能是癌癥病人常規(guī)抗凝治療的可行替代方案。目前指南推薦的腫瘤VTE治療金標(biāo)準(zhǔn)是LMWHs,未來需進(jìn)行更多的針對(duì)癌癥病人設(shè)計(jì)的,使用LMWHs作為對(duì)照組的臨床試驗(yàn),進(jìn)一步評(píng)估NOACs在VTE預(yù)防和治療中的安全性和有效性。并研究不同劑量的NOACs的療效,以確定癌癥病人VTE治療的最佳方案。

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