周琳 何秀萍

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌[1]，但是其死亡率最高[2]，因?yàn)樵缙诼殉舶┑呐R床癥狀并不明顯，待確定診斷時(shí)已是晚期。近年來(lái)隨著紫杉醇聯(lián)合鉑類化療、腹膜內(nèi)化療和降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，上皮性卵巢癌的療效獲得了改善，但由于化療耐藥性的產(chǎn)生，總體五年生存率未見明顯提升[3]。研究發(fā)現(xiàn)家族史和遺傳因素是卵巢癌致病的重要高危因素，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的卵巢癌易感基因包括BRCA1(breast-ovarian cancergene1)、BRCA2(breast-ovarian cancergene2)、Lynch、RAD51C、RAD51D、BARD1(BRCA1-associated RING domain protein 1)、MDM(murine double minute)家族等[4]，目前該領(lǐng)域的重點(diǎn)是探討癌癥形成和發(fā)展的機(jī)制，為卵巢癌的早期診斷提供依據(jù)，解決化療耐藥性并開發(fā)新的治療方法。

一、卵巢癌的類型

近幾年對(duì)于卵巢癌來(lái)源的研究?jī)A向于卵巢表面上皮來(lái)源，具有形態(tài)學(xué)變異性，目前認(rèn)為有五種不同的“組織型”：高級(jí)漿液(high grade serous carcinoma,HGSC)，透明細(xì)胞(clear cell carcinoma,CCC)，子宮內(nèi)膜樣(endometrioid carcinoma,EC)，低度漿液性(low grade serous carcinoma,LGSC)和粘液性癌(mucinous carcinoma,MC)。研究認(rèn)為卵巢癌主要分為兩個(gè)亞型：I型和II型[5]。I型卵巢上皮性癌包括低級(jí)別漿液性癌、低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、粘液性癌、透明細(xì)胞癌及移行細(xì)胞癌，其發(fā)生往往經(jīng)過(guò)“良性-交界性-低度惡性癌”這種腫瘤發(fā)生模式，臨床上生長(zhǎng)緩慢，多局限于一側(cè)卵巢，預(yù)后好。例如，低度漿液性腫瘤產(chǎn)生于KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)和BRAF9(B-Raf proto-oncogene9)等途徑中積累突變的良性漿液性囊腺瘤或Müllerian囊腫[6]。另一方面，II型卵巢上皮性癌包括高級(jí)別漿液性癌、高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、未分化癌和癌肉瘤，與I型卵巢癌不同，其侵襲性高，進(jìn)展迅速，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已有盆腹腔的廣泛擴(kuò)散，其分化差，并且在卵巢內(nèi)一般見不到早期病變[7]。

二、卵巢癌的形成和轉(zhuǎn)移的機(jī)制

1.卵巢癌的突變

癌癥基因組圖譜研究了316個(gè)原發(fā)性漿液性癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)所有標(biāo)本中檢測(cè)到TP53突變，在20%中檢測(cè)到BRCA1和BRCA2突變(體細(xì)胞和生殖細(xì)胞)[8]。大多數(shù)腫瘤的特征是全基因組不穩(wěn)定性，DNA測(cè)序技術(shù)的最新進(jìn)展已經(jīng)在卵巢癌中鑒定出另外的突變，包括BARD1，BRIP1，CHEK2，NBN，PALB2，RAD50家族、MDM家族和NF1[4]。由于這些基因參與DNA修復(fù)，患有卵巢癌的女性以及其家族成員患有其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較大。診斷為HGSC卵巢癌患者20%的可能性具有遺傳性BRCA1或BRCA2突變，而具有EC或CCC的患者與子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌的患者有相似的罹患Lynch綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2.卵巢癌的轉(zhuǎn)移機(jī)制

卵巢癌極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移到大網(wǎng)膜。轉(zhuǎn)移途徑包括(1)血液途徑[10]：Sood等人研究，選15對(duì)并連體小鼠模型，腹膜內(nèi)注射腫瘤細(xì)胞到“宿主”小鼠，發(fā)現(xiàn)一半的聯(lián)合“客體”小鼠有網(wǎng)膜或腸系膜轉(zhuǎn)移。當(dāng)癌細(xì)胞注射到宿主卵巢或脈管系統(tǒng)中時(shí)，腫瘤細(xì)胞也到達(dá)客體小鼠，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移細(xì)胞上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體家族基因，特別是ErbB3(epidermal growth factor receptor3)的表達(dá)，并且靶向ErbB3與小干擾RNA的表達(dá)顯著抑制腫瘤大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移[11]。近年來(lái)對(duì)于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的研究從未停息，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFvascular and endothelial growth factor)為特異的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，通過(guò)其特異性受體(VEGFRvascular and endothelial growth factor recepter)介導(dǎo)，在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，最終導(dǎo)致惡性腹水的產(chǎn)生。卵巢癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移機(jī)制分子水平的測(cè)定，為卵巢癌的診斷、靶向治療和預(yù)后提供依據(jù)[12]。(2)種植途徑：卵巢癌細(xì)胞通過(guò)脫落到腹腔，然后附著于附近的組織(例如網(wǎng)膜)而轉(zhuǎn)移[10]。Lengyel等人研究顯示網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞通過(guò)上調(diào)脂肪酸結(jié)合蛋白4(fatty acid-binding protein4,FABP4)的表達(dá)促進(jìn)轉(zhuǎn)移到大網(wǎng)膜，F(xiàn)ABP4在脂肪細(xì)胞-癌細(xì)胞界面處表達(dá)顯著，缺乏FABP4的小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移顯著低于FABP4正常的小鼠[13]。不同類型卵巢癌中，轉(zhuǎn)移路線有所不同，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，不僅涉及腫瘤細(xì)胞之間、腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間的相互作用，而且還涉及許多生物活性分子之間相互調(diào)控機(jī)制。近幾年研究發(fā)現(xiàn)多種分子機(jī)制參與卵巢癌的轉(zhuǎn)移過(guò)程，例如：物理學(xué)流動(dòng)學(xué)說(shuō)，機(jī)制金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族，白細(xì)胞介素，血管生成素，骨膜蛋白(periostin,PN)，E-鈣黏素(E-cadherin，E-cad)等?？傊P(guān)于卵巢癌的轉(zhuǎn)移機(jī)制目前國(guó)內(nèi)外尚未達(dá)成理論的統(tǒng)一，這也說(shuō)明了轉(zhuǎn)移機(jī)制仍是需要進(jìn)一步研究和探索，而這一問(wèn)題的解決必將為攻克卵巢癌這一難題提供強(qiáng)有力的理論支持，為廣大卵巢癌患者帶去福音[10]。

3.腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境

突變不僅取決于腫瘤本身，也可能取決于腫瘤微環(huán)境包括：細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)、間皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血液和淋巴管、神經(jīng)、免疫細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的混合物。細(xì)胞突變?nèi)Q于腫瘤微環(huán)境的兩個(gè)標(biāo)志：基質(zhì)侵入、轉(zhuǎn)移和血管發(fā)生。為證明基質(zhì)有助于腫瘤轉(zhuǎn)移，許多研究者正在開發(fā)體外方法來(lái)研究腫瘤細(xì)胞的相互作用，并通過(guò)靶向腫瘤和/或微環(huán)境相互作用來(lái)確定抑制轉(zhuǎn)移的策略。這些方法包括三維基質(zhì)、癌細(xì)胞球體和共培養(yǎng)的間皮細(xì)胞(網(wǎng)膜的第一層)與癌細(xì)胞[14]。在球狀體的研究中，Davidowitz等人發(fā)現(xiàn)上調(diào)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)錄因子，能更好地清除間皮細(xì)胞，而不上調(diào)間皮細(xì)胞表達(dá)[15]。對(duì)于血管生成，Sood等使用異種移植方法來(lái)模擬當(dāng)患者停止服用抗血管生成藥物(如貝伐單抗或帕唑帕尼)時(shí)發(fā)生的情況，他們發(fā)現(xiàn)具有豐富血液循環(huán)的小鼠的腫瘤重量較大，腫瘤增殖標(biāo)志物增多，腫瘤細(xì)胞凋亡水平下降。[16]因此，對(duì)于腫瘤微環(huán)境的研究能更好地了解卵巢癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

三、卵巢癌的診斷和預(yù)防

臨床上卵巢癌的診斷主要通過(guò)婦科盆腔檢查，血清CA125、人附睪蛋白4(HE4)等標(biāo)志物檢測(cè)，超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查，以及這些檢測(cè)手段的聯(lián)合應(yīng)用，但這些檢測(cè)手段在卵巢癌的早期診斷及病情監(jiān)測(cè)中存在一定的局限性。因此，卵巢癌的早期診斷和預(yù)防需要不斷探究。

1.早期卵巢癌的篩查

卵巢癌患者早期檢測(cè)無(wú)有效的篩選試驗(yàn)，雖然已經(jīng)開發(fā)了一些方法來(lái)檢測(cè)早期卵巢癌，但是美國(guó)食品和藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)最近發(fā)布了一項(xiàng)聲明，建議不要在普通人群中使用作為篩選卵巢癌的工具[17]。例如，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了OVA1測(cè)試用于卵巢癌高靈敏度測(cè)試，效果優(yōu)于活檢或手術(shù)檢查，即使輻射測(cè)試結(jié)果不能表明是否罹患惡性腫瘤。OVA1卵巢癌定性血清測(cè)試將五個(gè)免疫測(cè)定組合形成一個(gè)單一數(shù)字評(píng)分系統(tǒng)。試驗(yàn)表明，符合下列條件的婦女：病人18歲以上，卵巢包塊需要進(jìn)行手術(shù)，病人尚未由腫瘤學(xué)家檢查都可以用此測(cè)試盒進(jìn)行檢查。[18]。但是這些試驗(yàn)被證明敏感性或特異性差，導(dǎo)致不必要的干預(yù)(65-97%的篩選陽(yáng)性婦女接受手術(shù)干預(yù)實(shí)際上沒有癌癥)，或者不能減少卵巢癌相關(guān)死亡率[17,18]。

2.高危患者的特殊考慮

攜帶特定遺傳突變的患者需要篩選，因?yàn)橐话闳后w中卵巢癌的終生風(fēng)險(xiǎn)為1.3%，但在BRCA1和BRCA2突變攜帶者中可以高達(dá)40-60%[19]，在Lynch綜合征突變攜帶者中為10-15%[5]。由于在多基因組中確定了其他高危突變，我們可能能夠識(shí)別更多的高?；颊?。

3.高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防研究進(jìn)展

攜帶高風(fēng)險(xiǎn)突變的婦女建議進(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)的雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)(risk-reducing salpingo-oophorectomies,RRSO)，BRCA1年齡為35至40歲，BRCA2年齡為40至45歲。因?yàn)榍谐殉部赡軐?dǎo)致絕經(jīng)期的早期發(fā)作，心臟和骨骼健康的風(fēng)險(xiǎn)增加，以及對(duì)生活質(zhì)量的其它損害，對(duì)于立即去除輸卵管(輸卵管切除術(shù))但延遲卵巢切除術(shù)(卵巢切除術(shù))方法正在研究[20]。比較RRSO與輸卵管切除術(shù)延遲卵巢切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)論是，即使最初的輸卵管切除術(shù)沒有降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)，卵巢切除術(shù)的五年延遲將分別將BRCA1和BRCA2突變的卵巢癌的發(fā)生率增加4.1%和1.8%。Kwon等人創(chuàng)建了一個(gè)模型，比較BRCA1和BRCA2突變攜帶者分別在40歲時(shí)RRSO、40歲時(shí)輸卵管切及50歲時(shí)的卵巢切除的成本和收益[21]。盡管RRSO在40歲時(shí)在成本和總體預(yù)期壽命方面更有效，但是輸卵管切除術(shù)加延遲卵巢切除術(shù)患者有更高的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。

4.高?；颊叩募に厮幬?/p>

已行雙側(cè)附件切除術(shù)的患者較早出現(xiàn)更年期癥狀如性功能障礙、性欲低下等絕經(jīng)期癥狀，最近的一項(xiàng)文獻(xiàn)綜述評(píng)估了RRSO患者BRCA突變的激素治療的安全性[22]，發(fā)現(xiàn)外源性激素治療能緩解更年期癥狀，同時(shí)不增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但沒有足夠的證據(jù)表明增加卵巢癌復(fù)發(fā)的概率。

四、卵巢癌的優(yōu)化化療和開發(fā)創(chuàng)新化療

在卵巢癌中或其他癌癥中，化療耐藥性是常見的。為了確定基因耐藥，Patch[9]分析了92名HGSC患者的全基因組序列分析特征突變，并在所有樣品中發(fā)現(xiàn)TP53突變，但在化療耐藥患者中僅發(fā)現(xiàn)了較少的遺傳改變，包括BRCA1和BRCA2中的種系突變的應(yīng)答，促凋亡基因FOXO1和BCL2L11中的突變，以及增加的編碼細(xì)胞藥物外排泵的ABCB1的表達(dá)[22]。了解卵巢癌的基因突變，能更好的應(yīng)用于卵巢癌的臨床治療，尋找克服化療耐藥性的途徑。

1.優(yōu)化化療

2017年4月下旬，美國(guó)腫瘤綜合協(xié)作網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)公布2017NCCN《卵巢癌臨床實(shí)踐指南(第一版)》。新版指南諸多更新源于2017年3月中旬在美國(guó)召開的美國(guó)婦科腫瘤協(xié)會(huì)(SGO)婦科腫瘤年會(huì)。增加1個(gè)上皮癌一線靜脈化療方案：卡鉑AUC 5+聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星30 mg/m2，每4周1次，共6 療程。增加了新輔助化療內(nèi)容：(1)常用的靜脈方案均可以用于間歇性減瘤術(shù)(IDS)前的新輔助化療，也可以用于IDS 后的輔助治療。(2)在IDS 前使用包含貝伐單抗的方案必須慎重，因?yàn)榭赡軙?huì)影響術(shù)后切口愈合。(3)新輔助化療和IDS 后使用腹腔化療方案的數(shù)據(jù)很少。IDS 后可用靜脈化療，也可選擇腹腔化療，除了可選擇GOG 172 推薦的腹腔化療方案外，卡鉑也可以用于腹腔化療，方案如下：第1 天：紫杉醇 135 mg/m2>3 h 靜脈化療(IV)，卡鉑 AUC 6 腹腔注射；第 8 天，紫杉醇 60 mg/m2IP。(4)推薦至少6 療程化療，包括IDS 后至少3 療程化療。癌肉瘤(MMMT)、透明細(xì)胞癌、黏液性癌和交界性、低級(jí)別(G1)漿液性/子宮內(nèi)膜癌樣癌均可以參照高級(jí)別漿液性癌的腹腔化療(IP)/IV方案。復(fù)發(fā)后化療如患者對(duì)紫杉醇過(guò)敏，可考慮用白蛋白紫杉醇。新增黏液性癌復(fù)發(fā)化療方案：(1)氟尿嘧啶(5-FU)/四氫葉酸/奧沙利鉑±貝伐單抗(2B類證據(jù))。(2)卡培他濱+奧沙利鉑。

2.開發(fā)創(chuàng)新療法

納米顆粒技術(shù)是一種很有前途的方法，通過(guò)其引入治療劑量和最小化脫靶效應(yīng)。在一項(xiàng)研究中，研究人員使用納米脂質(zhì)體顆粒靶向化療藥物的細(xì)胞擠壓的細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，這種方法能夠恢復(fù)體外和體內(nèi)的紫杉醇敏感[23]。最近證明，來(lái)自天然存在的納米顆粒在體外和體內(nèi)與紫杉醇組合時(shí)改善凋亡和抑制腫瘤生長(zhǎng)。另外有治療靶向周圍腫瘤基質(zhì)的希望，例如，研究發(fā)現(xiàn)胎促分裂素通過(guò)刺激單核細(xì)胞的抗腫瘤蛋白TSP-1(凝血酶敏感蛋白-1)的周圍釋放，來(lái)抑制鉑抗性PDX模型中的轉(zhuǎn)移[24]。

3.FDA批準(zhǔn)的藥劑

Olaparib是一種多核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑，于2014年被批準(zhǔn)用于BRCA1/2突變患者，該患者接受過(guò)3次或以上的化療。貝伐單抗是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗血管生成的，2014年也獲得FDA批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)性鉑類耐藥患者與紫杉醇，拓?fù)涮婵祷蚓垡叶蓟|(zhì)體多柔比星的組合。目前正在研究許多其它靶向治療劑，包括另外的PARP抑制劑，抗血管生成劑，酪氨酸激酶抑制劑和免疫治療劑。在美國(guó)婦科腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)上，卵巢癌靶向治療的內(nèi)容占了很大部分。三個(gè)主要針對(duì)BRCA1/2突變的PARP抑制劑奧拉帕尼、尼拉帕尼、雷卡帕尼是本次會(huì)議的熱點(diǎn)，也均已被FDA批準(zhǔn)上市。

五、總結(jié)

目前，手術(shù)治療是卵巢癌的主要治療手段，術(shù)后輔以化療、放療等綜合治療，早期(FIGOI、II期)卵巢癌實(shí)行全面分期手術(shù)，晚期行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。目前術(shù)后化療藥物多采用鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，其他治療方法目前臨床應(yīng)用較多的是細(xì)胞因子治療，分子靶向治療作為卵巢癌的輔助治療手段，已呈現(xiàn)出一定的臨床療效，但是，手術(shù)治療無(wú)法清除全部癌細(xì)胞、術(shù)后化療耐藥以及化療藥物不敏感都是需要解決的問(wèn)題，這些問(wèn)題的存在導(dǎo)致卵巢癌的復(fù)發(fā)率增高，患者生存率下降，所以，進(jìn)一步研究卵巢癌的形成、轉(zhuǎn)移機(jī)制，針對(duì)其完善診斷、治療方法及改善預(yù)后是將來(lái)的研究目標(biāo)。