韓學(xué)超+徐森+徐菁蔓

【摘要】 自1970年線粒體膜轉(zhuǎn)換特性被發(fā)現(xiàn)至今，線粒體在調(diào)控細(xì)胞凋亡，控制物質(zhì)進(jìn)出方面的作用已經(jīng)獲得廣泛認(rèn)可。線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔（mPTP）是該特性的載體，當(dāng)內(nèi)膜通透性增加時(shí)，一些分子量小于1.5×103 Da的小分子可以自由通過。現(xiàn)有研究表明，氧化應(yīng)激，鈣超載，活性氧（ROS）增加等參與了心肌缺血再灌注損傷，但是氧化應(yīng)激通過線粒體途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的具體機(jī)制，及mPTP的具體分子結(jié)構(gòu)、功能和調(diào)控節(jié)點(diǎn)尚不清楚。因此本文中主要對現(xiàn)在公認(rèn)的線粒體mPTP的結(jié)構(gòu)以及氧化應(yīng)激狀態(tài)下心肌細(xì)胞模型線粒體mPTP的各種病理變化以及可能涉及的損傷機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，論證mPTP的靶向治療對抑制心肌細(xì)胞凋亡的可行性，為治療心肌缺血再灌注損傷提供一些新的研究思路。

【關(guān)鍵詞】 線粒體； mPTP； 氧化應(yīng)激； 心肌細(xì)胞； 凋亡

【Abstract】 Since 1970，mitochondrial membrane transition properties have been found so far，mitochondria in the regulation of apoptosis，control of substances in and out of the role has been widely recognized.Mitochondrial permeability conversion pore（mPTP） is the carrier of this characteristic.When the permeability of the membrane increases， some small molecules with molecular weight less than 1.5×103 Da are free to pass.Previous studies have shown that oxidative stress， calcium overload， and reactive oxygen species（ROS） are involved in myocardial ischemia-reperfusion injury，but the specific mechanism of oxidative stress through mitochondrial pathway-induced cardiomyocytes apoptosis and the specific molecular structure of mPTP，function and control node is not clear.Therefore，this article mainly on the now recognized mitochondrial mPTP structure and oxidative stress cardiomyocytes model mitochondrial mPTP various pathological changes and possible damage mechanisms involved in the research progress，demonstrated mPTP targeted therapy to inhibit cardiomyocytes.The feasibility of apoptosis for the treatment of myocardial ischemia and reperfusion injury provide some new research ideas.

【Key words】 Mitochondria； mPTP； Oxidative stress； Cardiomyocytes； Apoptosis

First-authors address：North China University of Science and Technology，Tangshan 063210，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.032

心臟中心肌細(xì)胞經(jīng)過短暫的缺血缺氧后，給予缺血缺氧的心肌細(xì)胞快速恢復(fù)血供時(shí)，雖然能使心肌細(xì)胞的血液供應(yīng)恢復(fù)到以前的狀態(tài)，但是對心肌細(xì)胞的損傷不僅沒有得到相應(yīng)的緩解，反而使心肌細(xì)胞的損傷程度加深加重，嚴(yán)重時(shí)甚至可能出現(xiàn)心肌細(xì)胞的凋亡，稱其為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）[1]。

細(xì)胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）是定義為在相關(guān)聯(lián)的基因、蛋白、信號通路的控制之下，機(jī)體通過“自殺性”的方式清除本身體內(nèi)非必需的細(xì)胞，以及特定的或者有一定程度損傷的細(xì)胞的過程[2]。PCD的分類：內(nèi)源性凋亡與外源性凋亡，細(xì)胞自噬，壞死性凋亡等[3]。

氧化應(yīng)激反應(yīng)是氧化自由基的生成功能和抗氧化功能之間的失衡，使生成的氧化自由基逐漸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)形成脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA），進(jìn)而造成心肌細(xì)胞的損傷，引發(fā)心肌細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)內(nèi)的Ca2+攝取減少，使得胞內(nèi)Ca2+含量極速上升引發(fā)Ca2+超載，線粒體基質(zhì)過度腫脹，可以進(jìn)一步激活與凋亡相關(guān)的蛋白，如細(xì)胞色素C（Cyt C）釋放和caspase相關(guān)蛋白的激活，發(fā)生不可逆的損傷甚至使心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡[4]。因此線粒體損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的重要機(jī)制之一。

1 線粒體簡介

心肌細(xì)胞內(nèi)的大量線粒體是細(xì)胞的“能量工廠”，是細(xì)胞內(nèi)的重要能源物質(zhì)腺嘌呤核苷三磷酸的生成場所，線粒體還可以維持Cl-、Ca2+等離子的相對平衡，進(jìn)而調(diào)節(jié)凋亡和壞死，許多生化反應(yīng)例如三羧酸循環(huán)、電子傳遞以及氧化磷酸化等也都在線粒體中進(jìn)行。已有研究表明了線粒體參與了氧化應(yīng)激以及細(xì)胞凋亡等多種生命活動(dòng)，對心肌細(xì)胞功能的正常行使具有非常重要的意義[5]。心肌細(xì)胞中有著所有細(xì)胞中數(shù)量最多的線粒體，占心肌細(xì)胞總體積的40%～60%，故而線粒體的形態(tài)只要發(fā)生輕微的改變，就會影響其功能的正常行使，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡甚至心臟功能的巨大改變。endprint

2 mPTP結(jié)構(gòu)

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，線粒體膜的通透性與其結(jié)構(gòu)功能關(guān)系密切，與MIRI也有著密不可分的聯(lián)系。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）是線粒體內(nèi)膜與外膜之間的非特異性高導(dǎo)電性的通道，主要通過控制心肌細(xì)胞的氧化磷酸化來調(diào)控能量代謝，調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性，維持內(nèi)外離子的相對恒定，對形成穩(wěn)定的電勢差和維持膜電位的穩(wěn)定有重要作用[6]。

mPTP為一種多蛋白的復(fù)合體結(jié)構(gòu)，但是其具體結(jié)果尚不明確，現(xiàn)在學(xué)界普遍認(rèn)為其主要成分為線粒體內(nèi)膜上的腺苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（adenine nucleotide translocator，ANT），線粒體外膜上的電壓依賴性陰離子通道（voltage-dependent anion channel，VDAC），線粒體基質(zhì)中的親環(huán)素D（cyclophilin D，Cyp D）[7]。ANT主要催化細(xì)胞質(zhì)中的ADP與線粒體中ATP轉(zhuǎn)換，為mPTP的非必需成分；VDAC是一種重要的跨膜蛋白，對于控制一些能量代謝物質(zhì)如ADP與ATP進(jìn)入線粒體進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化非常重要，還可以促進(jìn)Bcl-2家族中的一些促凋亡的蛋白與線粒體的外膜相互結(jié)合，介導(dǎo)Cyt C的釋放進(jìn)而導(dǎo)致線粒體依賴的細(xì)胞內(nèi)源性凋亡[8]；Cyp D是免疫抑制藥環(huán)孢素（例如環(huán)孢素A）在細(xì)胞內(nèi)的一類蛋白結(jié)合位點(diǎn)，其活性受Ca2+濃度的調(diào)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)高Ca2+時(shí)介導(dǎo)mPTP的開放，對于Cyp D是否是mPTP的重要成分尚存在疑問[9]。

3 mPTP的功能

線粒體mPTP的結(jié)構(gòu)和功能直接影響著心肌細(xì)胞的功能，心肌細(xì)胞線粒體上的mPTP的病理性開放是MIRI中不可避免關(guān)鍵因素，線粒體基質(zhì)腫脹和線粒體mPTP長時(shí)間開放可以導(dǎo)致線粒體呼吸傳遞鏈抑制，膜電位下降，膜間正離子集聚等系列病理性變化。

mPTP有三種開閉狀態(tài)：線粒體的跨膜電位完整時(shí)的完全關(guān)閉的狀態(tài)；可以傳導(dǎo)電信號和鈣信號的較低水平的可逆性的開放狀態(tài)；導(dǎo)致心肌細(xì)胞的不可逆變化甚至凋亡的高水平的不可逆開放狀態(tài)[10]。

4 mPTP在凋亡中的作用

mPTP引起凋亡的大體機(jī)制如下：三羧酸循環(huán)終止，引起外膜破碎，釋放Cyt C，活化caspase系列蛋白，通過caspase依賴機(jī)制使心肌細(xì)胞走向凋亡[11]。氧化應(yīng)激、線粒體內(nèi)Ca2+超載、線粒體內(nèi)膜電位降低、ROS大量生成，無機(jī)磷酸鹽、NO等物質(zhì)都會導(dǎo)致線粒體mPTP的病理性開放。現(xiàn)有研究表明氧化應(yīng)激反應(yīng)是MIRI中引起心肌細(xì)胞損傷非常重要的因素之一，可以使線粒體mPTP上的結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)生構(gòu)象改變，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體通透性異常，mPTP病理性開放，激發(fā)下游通路，導(dǎo)致不可逆損傷，最終引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡[12]。

線粒體mPTP因外界或病理?xiàng)l件大量開放時(shí)，細(xì)胞內(nèi)乳酸脫氫酶（LDH）和磷酸肌酸激酶（CPK）活性明顯升高，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性顯著下降，ROS與MDA大量生成，線粒體內(nèi)的Cl-濃度升高，胞內(nèi)Ca2+超載明顯，引起線粒體膜電位崩潰，氧化磷酸化脫耦聯(lián)，ATP生成障礙。而一些凋亡因子例如Cyt C釋放后，激活caspase相關(guān)的凋亡蛋白。

Cyt C是線粒體呼吸鏈中復(fù)合體Ⅲ、 Ⅳ的重要組成部分，為一種細(xì)胞核核基因編碼的水溶性蛋白質(zhì)，對細(xì)胞的能量代謝有著十分重要的作用，其位于線粒體內(nèi)膜的外側(cè)，分子量在12 kDa左右，可以傳導(dǎo)和放大凋亡型號，是心肌細(xì)胞凋亡的重要調(diào)控因子[13]。近年來對Cyt C的研究已經(jīng)從控制細(xì)胞的代謝過程發(fā)展到了探討其對細(xì)胞凋亡的影響。在凋亡過程中線粒體不僅喪失氧化產(chǎn)能的功能，更加重要的是由線粒體mPTP調(diào)控和釋放Cyt C控制的細(xì)胞凋亡過程被激活[14]。Cyt C可以在ATP/dATP存在的條件下與蛋白酶活化因子進(jìn)行結(jié)合而形成多聚體結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步活化caspase-9，而caspase-9作為凋亡的啟動(dòng)者，釋放之后收到信號便開始通過自剪和接合的方式激活，但是caspase-9并不能降解細(xì)胞本身的蛋白質(zhì)，而是通過caspase級聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)一步活化下游不具有自我激活的能力的casepase-3，引起一系列連鎖反應(yīng)[15]。caspase-3活化之后作為凋亡的執(zhí)行者，直接作用于損傷的心肌細(xì)胞，破壞細(xì)胞內(nèi)多種重要結(jié)構(gòu)和功能蛋白，使其進(jìn)一步降解為凋亡小體，引起心肌細(xì)胞凋亡[16]。因此將線粒體mPTP的開放程度降低或抑制mPTP的病理性開放可以有效地保護(hù)心肌細(xì)胞，避免心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)一步保護(hù)心臟功能的正常行使。

5 線粒體mPTP調(diào)控作用的兩種可能機(jī)制

5.1 VDAC假說 有些研究認(rèn)為VDAC是一種位于細(xì)胞線粒體外膜保守的孔道蛋白，可以在線粒體膜上形成親水性的電壓依賴通道，是線粒體與細(xì)胞質(zhì)之間的主要物質(zhì)交換通道，將內(nèi)膜和外膜一分為二，是調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡的重要節(jié)點(diǎn)[17]。VDAC對線粒體內(nèi)外的物質(zhì)運(yùn)輸有著重要的作用，VDAC蛋白結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化是VDAC關(guān)閉和開放的重要原因，因此在mPTP的開閉中也承擔(dān)著重要角色。其中VDAC就控制著Cl-的跨線粒體膜的運(yùn)輸，Cl-是細(xì)胞中具有非常重要的生理意義的陰離子，其濃度的異常變化會影響細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境的pH，而pH又可以影響到膜信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)、Ca2+的穩(wěn)態(tài)、興奮—收縮耦聯(lián)機(jī)制、生長代謝等一系列生理過程[18]。通過削弱“氯增加誘發(fā)鈣小體釋放機(jī)制”的觸發(fā)作用，可以有效地減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，鈣超載，維持線粒體膜電位的相對穩(wěn)定，抑制Cyt C的病理性釋放和caspase系列凋亡蛋白的激活，最后減少心肌細(xì)胞的凋亡[19]。文獻(xiàn)[20]顯示，4，4-二異硫氰基芪-2，2-二磺酸（4，4-diisothiocyanostilbene-2，2-disulfonicacid，DIDS）可以取消線粒體膜電位的震蕩，也可以特異性的阻斷VDAC，關(guān)閉線粒體mPTP。當(dāng)除去細(xì)胞外的Cl-或者是加入Cl-阻斷劑DIDS后可以減輕心肌細(xì)胞的損傷程度并減少心肌細(xì)胞的凋亡，VDAC還可以通過閉合mPTP來阻斷ADP進(jìn)入線粒體內(nèi)，間接阻斷ATP的合成和流動(dòng)，因此還可以影響細(xì)胞能量的產(chǎn)生[21]。線粒體通透性的改變需要內(nèi)膜和外膜的同時(shí)改變，外膜上的某些特定區(qū)域可以作為它們相互作用的接觸位點(diǎn)，可以與胞內(nèi)多種蛋白結(jié)合，而VDAC就是細(xì)胞質(zhì)與外膜進(jìn)行結(jié)合的位點(diǎn)。VDAC1是VDAC的三種亞型之一，控制物質(zhì)運(yùn)輸，與Bcl-2家族蛋白互相作用之后可以改變線粒體外膜的通透性，導(dǎo)致Cyt C的釋放及其他相關(guān)的凋亡因子進(jìn)入胞漿，引起心肌細(xì)胞的凋亡[22]。用RNAi特異性的沉默VDAC1之后，心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)減弱，鈣離子超載程度減輕，保護(hù)了線粒體的膜電位，線粒體mPTP的開放程度有一定的削弱，線粒體中Cyt C的釋放被抑制及活化的caspase-9，caspase-3等系列凋亡蛋白含量顯著減少[23]。正常的情況下Cyt C是無法通過線粒體外膜的，Cyt C的釋放受到VDAC與Bcl-2之間反應(yīng)的影響，一些位于細(xì)胞內(nèi)的促凋亡因子如Bax以及Bak等與VDAC結(jié)合后，增強(qiáng)了VDAC的活躍程度，促進(jìn)了線粒體mPTP的開放。VDAC的高表達(dá)使其由單體形式向低聚體的形式轉(zhuǎn)變，形成了巨大的孔道，這使得內(nèi)膜區(qū)的凋亡因子得以釋放，如Cyt C釋放[24]。VDAC的高表達(dá)還增加了ROS的生成量，加重了氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，使細(xì)胞的凋亡程度加重。而一些抗凋亡因子例如Bcl-2以及Bcl-xl位于線粒體的外膜上，可以和VDAC直接接觸并結(jié)合發(fā)生反應(yīng)而使得VDAC得以關(guān)閉，進(jìn)而抑制Cyt C的釋放[25]。endprint

5.2 Cyp D假說 最近有些研究認(rèn)為Cyp D是mPTP結(jié)構(gòu)的重要亞基，而VDAC與ANT可能不是線粒體mPTP的必需亞基[26]。當(dāng)把由Ppif基因編碼的基質(zhì)的Cyp D的Ppif基因敲除，發(fā)現(xiàn)其能有效地減少心肌細(xì)胞的Ca2+超載和氧化應(yīng)激損傷，一定程度上增強(qiáng)心肌細(xì)胞的抗凋亡能力[27]。自從2013年來一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)新的線粒體mPTP結(jié)構(gòu)模型，豐富了mPTP的研究后，某些學(xué)者認(rèn)為內(nèi)膜上的ATP合成酶C亞基參與了線粒體mPTP的形成，能與Cyp D結(jié)合并形成相應(yīng)的復(fù)合物來調(diào)節(jié)mPTP的開放[28]。ATP合成酶是ADP合成ATP必不可少的酶類，是線粒體作為能量工廠的重要支撐，這也進(jìn)一步說明了mPTP不僅是細(xì)胞凋亡中的重要調(diào)控節(jié)點(diǎn)，也是線粒體產(chǎn)能的重要通道。而環(huán)孢素A（CsA）可以通過與Cyp D的結(jié)合來抑制線粒體mPTP的病理性開放，進(jìn)而防止線粒體內(nèi)膜去極化以及caspase相關(guān)蛋白的活化，發(fā)揮抑制凋亡作用。最終起到減輕氧化應(yīng)激損傷，改善細(xì)胞線粒體的功能的作用。

心肌細(xì)胞在發(fā)生氧化應(yīng)激損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)離子濃度非正常波動(dòng)，活性氧以及一些酶類的生成異常，都會導(dǎo)致線粒體mPTP發(fā)生病理性的開放，釋放Cyt C，激活caspase系列相關(guān)蛋白及其凋亡通路等一系列病理變化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞走向凋亡。雖然線粒體mPTP的主要結(jié)構(gòu)已經(jīng)被大多數(shù)人所接受，但是起到主要調(diào)控作用的蛋白組分尚不明確，目前的兩種主要的假說：VDAC假說以及Cyp D假說都存在一定的疑問和不足，線粒體mPTP的準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)尚不清楚，因此明確mPTP在心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激線粒體損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中的準(zhǔn)確作用在MIRI的研究以及治療中至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)

[1] Iniguez M，Doctor J，F(xiàn)eijoo E，et al.Novel pharmacologic strategies to protect the liver from ischemia-reperfusion injury[J].Recent Pat Cardiovasc Drug Discov，2008，3（1）：9-18.

[2] Nagata S，Tanaka M.Programmed cell death and the immune system[J].Nature Reviews Immunology，2017，17（5）：333.

[3] Vanden B T，Linkermann A，Jouan-Lanhouet S，et al.Regulated necrosis： the expanding network of non-apoptotic cell death pathways[J].Nature Reviews Molecular Cell Biology，2014，15（2）：135-147.

[4] Vassort G，Turan B.Protective role of antioxidants in diabetes-induced cardiac dysfunction[J].Cardiovascular Toxicology，2010，10（2）：73.

[5] Kim B，Takeuchi A，Koga O，et al.Mitochondria Na+-Ca2+ Exchange in Cardiomyocytes and Lymphocytes[J].Advances in Experimental Medicine & Biology，2013，961（3）：193-201.

[6] Grimm S，Brdiczka D.The permeability transition pore in cell death[J].Apoptosis，2007，12（5）：841.

[7] Tsujimoto Y，Nakagawa T，Shimizu S.Mitochondrial membrane permeability transition and cell death[J].Biochimica et Biophysica Acta（BBA）-Bioenergetics，2006，1757（9-10）：1297-1300.

[8] Banerjee J，Ghosh S.Bax increases the pore size of rat brain mitochondrial voltage-dependent anion channel in the presence of tBid[J].Biochemical & Biophysical Research Communications，2004，323（1）：310-314.

[9]馮陽，劉建軍，黃鋼.線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔結(jié)構(gòu)與功能研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，32（3）：356-360.

[10]任會榮，錢令嘉.線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔、細(xì)胞色素C與細(xì)胞凋亡[J].生命的化學(xué)，2002，22（4）：316-318.

[11] Ong S B，Samangouei P，Kalkhoran S B，et al.The mitochondrial permeability transition pore and its role in myocardial ischemia reperfusion injury[J].Journal of Molecular & Cellular Cardiology，2015，78：23-34.

[12] Ji L，F(xiàn)u F，Zhang L，et al.Insulin attenuates myocardial ischemia reper fusion injury via reducing oxidative/nitrative stress[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，298（4）：871-880.endprint

[13] Sheridan C，Martin S J.Mitochondrial fission/fusion dynamics and apoptosis[J].Mitochondrion，2010，10（6）：640.

[14] Zamaraev A V，Kopeina G S，Prokhorova E A，et al.Post-translational Modification of Caspases：The Other Side of Apoptosis Regulation[J].Trends in Cell Biology， 2017.

[15] Halestrap A P，Richardson A P.The mitochondrial permeability transition：A current perspective on its identity and role in ischemia/reperfusion injury[J].Journal of Molecular & Cellular Cardiology，2014，78：129-141.

[16] Shoshanbarmatz V，Benhail D.VDAC，a multi-functional mitochondrial protein as a pharmacological target[J].Mitochondrion，2012，12（1）：24-34.

[17] Duan D.Phenomics of cardiac chloride channels：the systematic study of chloride channel function in the heart[J].Journal of Physiology，2009，587（10）：2163-2177.

[18] Lai Z F.The relationship between intracellular chloride concentration and ischemia reperfusion-induced arrhythmias in myocardial cells[J].Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao Acta Academiae Medicinae Sinicae，2002，24（2）：190.

[19] Parkerson K A，Sontheimer H.Biophysical and Pharmacological Characterization of Hypotonically Activated Chloride Currents in Cortical Astrocytes[J].Glia，2004，46（4）：419-436.

[20] Ujwal R，Cascio D，Colletier J P，et al.The crystal structure of mouse VDAC1 at 2.3 A resolution reveals mechanistic insights into metabolite gating[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2008，105（46）：17742-17747.

[21] Li H，Zheng L，Mo Y，et al.Voltage-Dependent Anion Channel 1（VDAC1） Participates the Apoptosis of the Mitochondrial Dysfunction in Desminopathy[J].PLoS One，2016，11（12）：e0167908.

[22] Liu Z，Luo Q，Guo C.Bim and VDAC1 are hierarchically essential for mitochondrial ATF2 mediated cell death[J].Cancer Cell International，2015，15（1）：34.

[23] Keinan N，Tyomkin D，Shoshan-Barmatz V.Oligomerization of the mitochondrial protein voltage-dependent anion channel is coupled to the induction of apoptosis[J].Molecular & Cellular Biology，2010，30（24）：5698.

[24] Zhou F，Yang Y，Xing D.Bcl-2 and Bcl-xL play important roles in the crosstalk between autophagy and apoptosis[J].Febs Journal，2011，278（3）：403-413.

[25] Soriano M E，Scorrano L.The interplay between BCL-2 family proteins and mitochondrial morphology in the regulation of apoptosis[J].Advances in Experimental Medicine & Biology，2010，687（687）：97-114.

[26] Giorgio V，Bisetto E，Soriano M E，et al.Cyclophilin D Modulates Mitochondrial F 0 F 1 -ATP Synthase by Interacting with the Lateral Stalk of the Complex[J].Journal of Biological Chemistry，2009，284（49）：33982.

[27] Baines C P，Kaiser R A，Purcell N H，et al.Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death[J].Nature，2005，434（7033）：658.

[28] Huang K，Lu S J，Zhong J H，et al.Comparative analysis of different cyclosporine A doses on protection after myocardial ischemia/reperfusion injury in rat[J].Asian Pacific Journal of Tropical Medicine，2014，7（2）：144.

（收稿日期：2017-10-20） （本文編輯：程旭然）endprint