薛崇祥 韓 蕊 何世勇 肖 楠 張 琳

（大連醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院/中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，遼寧 大連 116044）

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA） 是指一種以慢性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要特征的、原因不明、全身性炎性改變的自身免疫性疾病[1]。滑膜炎的持久反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能障礙；在中醫(yī)上屬于“痹癥”范疇。隨著類風濕關(guān)節(jié)炎研究的深入，出現(xiàn)了很多不同的類風濕關(guān)節(jié)炎的研究模型。本文通過查閱文獻資料，就類風濕關(guān)節(jié)炎的細胞和動物建模方法、造模機制、評價指標及方法優(yōu)劣等方面的研究作一簡要綜述。

1 類風濕關(guān)節(jié)炎細胞模型與檢測指標

類風濕關(guān)節(jié)炎細胞模型的建立是進行類風濕關(guān)節(jié)炎細胞體外研究的基礎(chǔ)，是類風濕關(guān)節(jié)炎實驗研究的重要組成部分[2]。

高皖皎等[3]用膠原酶法分離獲取AA-FLS細胞進行原代培養(yǎng)，觀察各代細胞形態(tài)特征，免疫細胞化學(xué)方法鑒定細胞；CCK-8法檢測AA-FLS與正常大鼠FLS的增殖活性差異；ELISA測定細胞TNF-α和比IL-1β的分泌水平；Hochest33258法考察細胞調(diào)亡狀態(tài)；Western Blot檢測AA-FLS細胞線粒體調(diào)亡通路重要調(diào)控蛋白Bcl-2和Bax及Pro-Caspase-3和Cleave-Caspase-3的表達水平。

楊亞旭等[4]選擇類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細胞培養(yǎng)至3～7代，流式細胞術(shù)檢測細胞表面標記抗體，驗證為RA-FLS細胞。待細胞增殖至適當數(shù)目后接種于六孔板中，除空白對照外其余各孔加入10ng/mL TNF-α誘導(dǎo)RA-FLS細胞成為異常增殖的類風濕關(guān)節(jié)炎細胞模型。MTT法檢測細胞增殖情況；Western Blot檢測不同處理組Wnt-1、P-catenin、C-myc及DKK-1蛋白的表達情況。

寧喬怡等[5]通過細胞培養(yǎng)，在體外構(gòu)建類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細胞模型。將類風濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織原代培養(yǎng)，經(jīng)傳代去除雜質(zhì)后，獲取純凈的FLS，采用波形蛋白檢測，鑒定FLS。取3～5代對數(shù)生長期細胞用于后期實驗。

彭孝武等[6]建立AIA大鼠滑膜成纖維細胞和單核細胞共培養(yǎng)誘生破骨樣細胞模型。先建立AIA大鼠模型，取其雙側(cè)膝關(guān)節(jié)滑膜組織，單核細胞作為誘導(dǎo)形成OLC的前體細胞，將傳代至3～5代的SFs制備成細胞懸液，培養(yǎng)，誘導(dǎo)生成具有典型破骨細胞特征的OLC，經(jīng)抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRAP)染色陽性的多核 (≥3核)細胞為OLC。

馬莎等[7]比較膠原酶消化法、改良組織塊法、雙酶消化法三種方法對RASFs細胞進行培養(yǎng)，采用倒置相差顯微鏡觀察細胞形態(tài)及生長特性，以Vimentin組織化學(xué)法進行鑒定，臺盼蘭計數(shù)培養(yǎng)14天后所得活細胞數(shù)目。結(jié)果發(fā)現(xiàn)改良組織塊培養(yǎng)法能最大限度地利用滑膜組織，獲得最多數(shù)量原代RASFs細胞，是建立體外類風濕關(guān)節(jié)炎細胞模型最高效、快捷的方法。

2 類風濕關(guān)節(jié)炎動物模型

2.1 西醫(yī)

2.1.1 Ⅱ型膠原蛋白誘導(dǎo)大鼠類風濕關(guān)節(jié)炎造模方法 首先用75%的乙醇擦拭大鼠尾根部皮膚，然后將該乳劑于大鼠尾根部皮內(nèi)從基底部2 cm于尾根部皮下注射0.1 mL致炎。21天后按0.1 mL/只，再于尾根部皮下加強免疫1次。

為了保證免疫條件的齊同性，各組均在同一時間免疫，即以免疫時間為基準點。然后開始CIA誘導(dǎo)致炎。一般大鼠免疫10天起相繼出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)腫脹，行動遲緩、跛行。正常對照組食欲、活動、大便正常，背毛光澤，反應(yīng)靈活[8-11]。

2.1.2 佐劑性關(guān)節(jié)炎動物模型 按佐劑的不同分為完全佐劑（CFA）和不完全佐劑（IFA），其中CFA使用最多。

完全佐劑是將無水羊毛脂與液體石蠟按1∶2的比例配成1 mL混合液，高壓滅菌后加入10 mg在80℃滅活1 h的減毒卡介苗或干燥結(jié)核菌制成。造模大多選取雄性大鼠等動物，注射方法采用后足跖部或尾根部皮內(nèi)注射，一次性皮內(nèi)注射CFA 0.1 mL，制備成AA模型[12-13]。

朱玉芳等[14]于大鼠右足趾皮下注射福氏完全佐劑（CFA），造模后第7、14、21、28天對2組大鼠進行關(guān)節(jié)炎評分，發(fā)現(xiàn)模型組關(guān)節(jié)腫脹明顯，大鼠表現(xiàn)接近于人體的類風濕關(guān)節(jié)炎，且造模過程簡單、穩(wěn)定，是研究RA的較理想模型。

2.2 中醫(yī)證型 根據(jù)2016年最新的《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[15]，將類風濕關(guān)節(jié)炎分為6種不同證型，分別是風寒濕阻、風濕熱郁、痰瘀互結(jié)、腎虛寒凝、肝腎陰虛、氣血虧虛?？紤]到“同病異治”和“異病同治”的中醫(yī)差異性，分別以6種證型名稱以及“動物模型”作為關(guān)鍵詞，搜索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫近10年的文獻數(shù)據(jù)，時間期限為“2007年1月1日—2017年1月1日”，搜索國內(nèi)外相關(guān)文獻，以期用不同方法建立不同證型的類風濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)動物模型，達到類風濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合造模方法對比、優(yōu)化和規(guī)范的目的。

2.2.1 風寒濕阻 王擁軍等[16]模擬自然界不同風寒濕的刺激，選用新西蘭白兔作為實驗對象，利用SHH-250GS人工氣候造模箱，調(diào)整風力、溫度、濕度，以建立中醫(yī)風寒濕痹證型頸椎病動物模型。這種方法利用模擬的自然條件對實驗動物進行處理，因為類風濕關(guān)節(jié)炎是一種長期的慢性疾病，故處理時間較長，耗時耗力；同時，風寒濕邪長期處理會對全身其他器官和系統(tǒng)造成差異性的影響，影響造模動物最終實驗結(jié)果。

林孟沒有在家，他早晨七點半的時候就出門了，他去工廠上班了。沈天祥，王飛，陳力慶這時候也應(yīng)該在他們各自的地方上班干活。只有我和萍萍……我對萍萍說：“只有我們兩個人？”

陳勇等[17]選用Wistar雄性大鼠作為造模材料，從大鼠尾根部、頸背部皮內(nèi)多點注射小牛Ⅱ型膠原（完全弗氏佐劑乳化），7 d后再于尾根部和背部皮內(nèi)注射膠原加強免疫，期間在造模箱里給予風寒濕3種外界刺激，建立病證結(jié)合的類風濕關(guān)節(jié)炎風寒濕痹動物模型。這種方法與前者相比，結(jié)合了化學(xué)性刺激，縮短了處理時間，是前者的一種進步與改良。

2.2.2 風濕熱郁 王靜等[18]通過濕熱環(huán)境、高脂飲食、微生物感染三因素結(jié)合造模方法復(fù)制濕熱證相關(guān)模型，根據(jù)濕熱痹即痹證+濕熱證的特點，進行濕熱痹動物模型的建立。先制作佐劑性關(guān)節(jié)炎模型，次日開始每日將大鼠置于相對濕度為95%的環(huán)境中，并連續(xù)3日將大鼠放于熏蒸器（自制）上，每日8小時，觀察大鼠后足左右足跖腫脹情況，大鼠后足關(guān)節(jié)開始出現(xiàn)二次反應(yīng)，左足出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫為造模成功。

2.2.3 痰瘀互結(jié) 在建立痰瘀互結(jié)動物模型的實驗中，多采用高脂飼料喂養(yǎng)，并以脂肪乳液灌胃的方式使研究動物達到高脂血癥的典型狀態(tài)[19-23]，以“肥人多痰濕”的理論為依據(jù)，氣血不能正常運行，以致血瘀痰凝壅結(jié)，最終達到建模目的。在類風濕痰瘀互結(jié)證的研究中缺乏此類報道，具體有效的建模方法有待進一步探究。

2.2.4 腎虛寒凝 王燕等[24]在觀察不同品系、不同品種大鼠時，考慮到價格、可行性、發(fā)病率和發(fā)病程度，發(fā)現(xiàn)制作痹癥（類風濕關(guān)節(jié)炎）大鼠模型時，首選SD大鼠，其次Wistar大鼠，雌雄均可。按常規(guī)方法切除大鼠雙側(cè)睪丸或卵巢，去勢后4周，尾根部皮下注射Ⅱ型膠原，7天后注射量減半，加強免疫一次，驗證造模成功。

2.2.5 肝腎陰虛 劉文蘭等[25]采用長期激怒法制備肝腎陰虛證動物模型，在此基礎(chǔ)上使用CCl4原液一次性腹腔內(nèi)注射，復(fù)制CCl4急性肝損傷模型，并從一般狀態(tài)、飲水量、進食量、游泳時間、肛溫、唾液酸堿度、體重減輕、肝臟系數(shù)、肝功能、肝臟形態(tài)、肝組織病理等方面對模型進行評價。但目前也尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)類風濕肝腎陰虛證型的有關(guān)研究。

2.2.6 氣血虧虛 苗明三等[26]在前期研究的基礎(chǔ)上，綜合放血與環(huán)磷酞胺造血虛模型的特點，相互克服所造模型的不足，并對放血量和放血次數(shù)，環(huán)磷酞胺應(yīng)用劑量和方法進行了探討，摸索造模最佳方法。尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報道中有類風濕關(guān)節(jié)炎專門的氣血虧虛動物模型建立方法，是否可以借鑒類風濕關(guān)節(jié)炎其他中醫(yī)證型進行病證結(jié)合動物模型建立，還有待進一步觀察和實驗。

3 評價標準

多評價標準聯(lián)合是如今動物模型評價的主流方向，但關(guān)于類風濕關(guān)節(jié)炎動物造模是否成功的評價標準種類較多且較為混亂，從整體、組織器官、細胞和分子角度進行評價的標準大致有以下幾種。

張棟等[28]在中醫(yī)癥候模型復(fù)制方法的研究中，主張“證”的動物模型，應(yīng)該符合臨床“證”的要求為標準，從模型動物的表現(xiàn)、中醫(yī)理論模擬的造模因素、“證”的客觀指標以及方藥反證四個方面進行整體水平評價。

3.2 組織器官水平評價指標 在關(guān)節(jié)表現(xiàn)上，可發(fā)現(xiàn)造模動物足關(guān)節(jié)出現(xiàn)對稱性紅腫脹痛、關(guān)節(jié)僵硬，活動受限，隨著炎癥的進展，關(guān)節(jié)不能負重，皮膚潰瘍或關(guān)節(jié)變形。相比于MRI和PET-CT，X線檢查相比較為常用，能觀察到骨關(guān)節(jié)改變；關(guān)節(jié)腫脹度評分可以用來測定關(guān)節(jié)改變程度。定期制作模型動物病變關(guān)節(jié)的病理切片觀察，觀察滑膜、血管翳的形成等多種指標，可觀察到滑膜脂肪水腫及肉芽組織形成，軟骨組織及骨組織呈典型的關(guān)節(jié)炎病變[29-30]。

3.3 細胞水平評價指標 滑膜細胞明顯增生，層次增多，排列紊亂，并可見紅細胞沉降率明顯升高，中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞浸潤，破骨細胞異常增生[4，31]。

3.4 分子水平評價指標 從免疫學(xué)分子改變的角度分析，出現(xiàn)高滴度的IgG抗體，測量類風濕因子（RF）、白細胞介素IL-6、IL-1、抗Ⅱ型膠原的量[32]。

4 討論

隨著類風濕關(guān)節(jié)炎的研究不斷深入，類風濕關(guān)節(jié)炎的細胞和動物造模方法顯得尤為重要，相關(guān)實驗方法慢慢趨于完善，但由于實驗細胞與動物和人體的差異性，每種方法都不能完全代替?zhèn)€體，造模方法也在不斷地完善。

從上述類風濕關(guān)節(jié)炎的細胞模型來看，對細胞模型的實驗與研究較少，細胞類型以類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細胞和破骨樣細胞為主。以原代分離培養(yǎng)的MH7A為研究對象能更加真實地反映類風濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的病理狀態(tài)，可作為類風濕關(guān)節(jié)炎理想的體外細胞模型，但原代細胞來源有限，且增殖速度相對緩慢，使用代次有限[7]，其他滑膜成纖維細胞體外培養(yǎng)方法對培養(yǎng)出的細胞要求較高。用細胞模型進行的細胞實驗在通路的探索和高通量篩選等方面有明顯的優(yōu)勢[34]，而且相比于動物實驗?zāi)Ｐ偷慕⒕哂惺″X、重復(fù)性高和試驗周期短等優(yōu)點[33]，但體外實驗的療效卻不能代表體內(nèi)實驗，可以作為體內(nèi)實驗的驗證方式。

從上述類風濕關(guān)節(jié)炎的動物模型來看，Ⅱ型膠原蛋白誘導(dǎo)大鼠類風濕關(guān)節(jié)炎（CIA)和佐劑性關(guān)節(jié)炎動物模型（AA）造模方法是最常用的兩種方法。AA動物模型操作簡單、費用低，是應(yīng)用較經(jīng)典的類風濕關(guān)節(jié)炎造模方法，但滑膜增生和軟骨破壞則不明顯，缺少慢性病理過程，且在免疫學(xué)特點及病理學(xué)特征和人類類風濕關(guān)節(jié)炎有著一定的種屬差異。CIA不僅有類似類風濕關(guān)節(jié)炎的急性病變特點，還存在一定的慢性病理特征，且操作簡單，多數(shù)學(xué)者認為CIA更接近理想類風濕關(guān)節(jié)炎。CIA同樣存在缺陷，不能描述病情的加重與緩解，造模方法無相對統(tǒng)一規(guī)范[34]。不同證型的類風濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)動物模型是病證結(jié)合動物模型的進步，既有西醫(yī)疾病的診斷特征，又有中醫(yī)癥候的病因病機和不同表現(xiàn)。同時，也必然要求類風濕關(guān)節(jié)炎動物模型能夠最大限度地接近人的類風濕關(guān)節(jié)炎，這就需要一方面考慮動物與人存在的種屬差異，另一方面考慮四診信息不易搜集，使動物模型本身的成功性和代表性存在一定的偏差[35-44]，選擇合適的動物模型建立方法。

不管是細胞模型還是動物模型，都是類風濕關(guān)節(jié)炎研究中不可缺少的實驗材料。隨著新型治療類風濕關(guān)節(jié)炎藥物的臨床需求日益嚴峻，創(chuàng)新抗類風濕藥的研制仍未有革命性的突破，不斷完善實驗細胞模型和動物模型的建立方法將會對探索類風濕關(guān)節(jié)炎病理生理機制和治療提供幫助，為后續(xù)中西醫(yī)治療類風濕關(guān)節(jié)炎提供基礎(chǔ)資料。

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