腸黏膜機械屏障與腸易激綜合征的關(guān)系※

劉 濤 劉 霞 張 馳 曹佳男 劉邁蘭 張國山 常小榮

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，湖南 長沙 410007）

近年來，隨著經(jīng)濟不斷發(fā)展，人們生活作息、飲食習(xí)慣也發(fā)生改變，長期高強度壓力工作、熬夜、不健康不規(guī)律飲食，導(dǎo)致腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）發(fā)病率與日俱增。IBS患者癥狀主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、排便功能紊亂，排便往往不受主觀控制，極大程度限制了患者的日常生活。研究表明，其發(fā)病機制與腸黏膜屏障[1]、胃腸動力[2]、內(nèi)臟敏感性[3]、腦-腸-菌軸[4]等有關(guān)。腸黏膜是機體與外界環(huán)境進行物質(zhì)交換的重要場所，也是病原菌、毒素等有害物質(zhì)入侵機體的重要門戶。腸黏膜屏障能有效地阻擋有害物質(zhì)侵入機體，從而維護腸道正常生理功能，其主要由腸黏膜機械屏障、腸黏膜化學(xué)屏障、腸黏膜生物屏障、腸黏膜免疫屏障構(gòu)成，屏障間可以通過各種細胞因子、免疫因子、生物化學(xué)物質(zhì)等相互調(diào)節(jié)，維持腸道內(nèi)環(huán)境在一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)。但其中最為重要的是腸黏膜機械屏障，它不僅能夠阻擋病原菌、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)侵入，還能夠維持其它屏障的功能。腸黏膜機械屏障主要由腸黏膜上皮細胞、黏液層、緊密連接結(jié)構(gòu)共同構(gòu)成。

1 腸黏膜上皮細胞

腸黏膜上皮細胞主要有吸收細胞、杯狀細胞、內(nèi)分泌細胞、潘氏細胞、干細胞等，其中吸收細胞占得比例最大，為20μm高柱狀，位于腸腔面的微絨毛，能夠吸收腸道內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)，還參與分泌性IgA的形成。sIgA與抗原（antigen，Ag）特異性結(jié)合，從而阻止抗原粘附和穿過上皮結(jié)構(gòu)，防止免疫反應(yīng)的發(fā)生。散在分布于吸收細胞之間的杯狀細胞（Goblet cells，GC） 是由腸道隱窩基底部的多功能干細胞分化而來，可分泌黏蛋白、三葉肽以及蛋白等[5]，共同構(gòu)成腸道的黏液層，可潤滑腸道，防止細菌粘附，保護上皮[6]。研究證明[7]，GC分泌的黏蛋白與強黏附力可以修復(fù)受損的腸黏膜屏障，在腸黏膜屏障功能重建中起到至關(guān)重要的作用。GC還可將小腸腔的抗原呈遞給小腸固有層CD103+的樹突狀細胞，參與腸道免疫[8]。作為小腸腺特征性的椎體形潘氏細胞（Paneth cells，PCs）來源于腸干細胞，位于小腸隱窩的基底部，在微生物刺激下，可分泌α-防御素與溶菌酶在內(nèi)的多種抗微生物肽 (antimicrobial peptides，AMPs)[9]，是機體應(yīng)用最廣的宿主防御效應(yīng)分子，對革蘭氏陰性細菌與革蘭氏陽性細菌、真菌等具有抗菌活性[10]。PCs分泌的AMPs主要有以下兩個功能：隔離細菌，抵御腸道病原菌的侵襲；參與腸道微生物菌落的組成。PCs功能異常，會引起腸道共生菌紊亂，可致使細菌向無菌的器官移位。細菌移位（bacterial translocation，BT）正是許多感染性、炎癥性疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)[11]。溶菌酶是首個發(fā)現(xiàn)表達于PCs的AMPs，其后引起研究者重點關(guān)注PCs的宿主防御功能。其中α-防御素是由吞噬細胞及多種腸黏膜上皮細胞分泌的AMP，大量表達于人與小鼠的PCs胞漿中[12]，分泌到胞外的α-防御素有極重要的宿主防御功能[13]。因其帶正電荷，可以與帶負電荷的細菌胞膜結(jié)合，破壞細菌細胞膜的結(jié)構(gòu)，滅活多種細菌毒素[14]，在腸道微生態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。小腸上皮細胞具有顯著的自我更新能力，這有賴于位于小腸隱窩的干細胞，其可不斷分化為各種腸黏膜上皮細胞。多種腸上皮細胞協(xié)同作用，共同抵御細菌、毒素的侵襲，維持腸黏膜環(huán)境穩(wěn)定。

2 黏液層

腸道的黏液層作為固有防御分布于腸上皮細胞表面，是阻止細菌、毒素接觸上皮細胞的“前線”[15]。腸道黏液層主要由腸上皮細胞合成的分泌性黏蛋白MUC2、AMPs、水、免疫分子等構(gòu)成，MUC2單體為桿狀結(jié)構(gòu)[16]，是黏液層的核心，可通過C端二硫鍵連接構(gòu)成二聚體，N端二硫鍵連接構(gòu)成三聚體，共同構(gòu)成一個巨大的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性[17]。這種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以分子大小作為選擇通過的機制[18]，細菌及其產(chǎn)物等大分子物質(zhì)無法通過，從而阻止其與上皮細胞接觸，保護腸道組織；還可為SIgA及AMPs提供結(jié)合位點，輔助腸黏膜免疫屏障[19]。MUC2合成后聚集在杯狀細胞頂端，可通過基礎(chǔ)分泌與調(diào)控分泌釋放從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其體積可迅速擴張1000倍以上[20]，形成內(nèi)層黏液錨著在上皮細胞表面[21]。細菌、細菌產(chǎn)物和毒素、細胞因子、炎癥因子等可激活NF-KB，使MUC2轉(zhuǎn)錄增加[22]。但長期刺激可導(dǎo)致杯狀細胞功能受損，影響MUC2的合成。MUC2合成異常，黏液層薄弱致腸黏膜通透性增加，可導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎[23]。致病性大腸桿菌模型中，MUC2限制一切細菌與病原體同黏膜層接觸，說明MUC2可有效防止病原物質(zhì)侵襲，維持腸道環(huán)境相對穩(wěn)定[24]。研究表明，MUC2-/-小鼠由于缺乏黏液層，致使細菌、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)直接接觸上皮細胞或深入隱窩、進入上皮細胞內(nèi)，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠相比，MUC2-/-小鼠感染檸檬酸桿菌后，黏膜層表面微菌落數(shù)量增加，且糞便中的檸檬酸桿菌數(shù)量增加了10~100倍[25]。MUC2還可激發(fā)腸道免疫功能，可通過樹突狀細胞誘導(dǎo)白介素-10(interleukin-10，IL-10)和其它免疫因子的表達[26]，發(fā)揮免疫功能。 IL-10與MUC2合成有關(guān)，IL-10缺陷小鼠結(jié)腸黏液層MUC2合成減少，腸屏障通透性明顯增加[27]。

3 緊密連接結(jié)構(gòu)

4 腸黏膜機械屏障與IBS的聯(lián)系

構(gòu)成腸黏膜機械屏障的腸上皮細胞、黏液層、TJ均參與腸黏膜通透性的調(diào)節(jié)，而腸黏膜通透性增加與IBS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[38]。腸黏膜通透性是指腸黏膜上皮細胞容易被某些大分子物質(zhì)通過的特性。有關(guān)研究證實[39]，腸黏膜通透性增加，可使細菌、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)通過進入血液循環(huán)，促使相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放，損傷腸黏膜屏障，導(dǎo)致IBS。細菌和毒素可直接破壞緊密連接結(jié)構(gòu)的不同蛋白[40]，引起腸上皮細胞間的間隙增大，通透性增高，引起相應(yīng)的炎癥性疾病。其中，oc－Cludin、Claudin蛋白可參與通透性的調(diào)節(jié)[41]，JAM-A缺失的大鼠通透性增高，炎癥細胞聚集增多[42]。IBS患者中TNF-α、INF-γ明顯增多，兩者可以破壞腸上皮細胞，導(dǎo)致腸黏膜通透性增高，TNF-α可降低腸上皮屏障的跨上皮電阻（TER），INF-γ能下調(diào)緊密連接蛋白occludin、ZO-1的高表達，增加腸上皮細胞旁的通透性[43]。正常菌群可以釋放短鏈脂肪酸（SCFA），維持腸黏膜通透性正常，IBS患者中腸道菌群失調(diào)，攝入的SCFA不足，使TJ蛋白分布異常，影響腸黏膜的通透性[44]。

5 討論

腸黏膜機械屏作為最基礎(chǔ)、最重要的腸黏膜屏障，在IBS的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。IBS的產(chǎn)生與腸黏膜通透性的增加有著密不可分的聯(lián)系，腸黏膜通透性增加，病原菌、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)就能侵入上皮細胞，引起相應(yīng)的腹瀉、腹脹、排便紊亂等IBS癥狀。腸黏膜通透性的維持與腸黏膜機械屏障密切相關(guān)，杯狀細胞、潘氏細胞、干細胞等腸黏膜上皮細胞的功能，MUC2、AMPS、免疫分子等共同構(gòu)成的黏液層，Occludin、claudin、ZO-1、細胞骨架等構(gòu)成的緊密連接結(jié)構(gòu)均是維持腸黏膜通透性的關(guān)鍵，任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，均會引起通透性增加?？梢姡琁BS的發(fā)生發(fā)展與腸黏膜機械屏障密不可分，任一環(huán)節(jié)都值得研究者探索，為臨床更好地治療IBS尋找突破口。

參考文獻