矯賓賓 張萌 李榮強 張冠

在我國，膀胱癌是最常見的泌尿系腫瘤之一。我國膀胱癌的總發(fā)病率為7.68/105，死亡率為1.99/105，男女人群的發(fā)病率有較大差異，其發(fā)病比例約為3∶1[1-2]。根據(jù)歐洲癌癥治療研究組織的數(shù)據(jù)顯示，75%以上的膀胱癌患者為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)。NMIBC行經(jīng)尿道電切術后1年復發(fā)的可能性為15%～61%，少于17%的患者有肌層浸潤進展；術后5年，復發(fā)的可能性為31%～78%，肌層浸潤進展提高到了45%[3]。針對NMIBC的高復發(fā)率及高危進展風險，對其進行密切監(jiān)測及治療管理顯得尤為重要。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)結合術后膀胱灌注治療是目前NMIBC的主要治療方式。近年來，對于NMIBC的手術治療取得了突破性進展，本文就NMIBC的手術治療現(xiàn)狀進行綜述。

一、TURBT

內(nèi)鏡下膀胱腫瘤切除術在1910年被首次提及，白光下TURBT在膀胱癌的診斷、切除、局部分期等方面發(fā)揮著重要作用。膀胱腫瘤的確切病理分期、分級均需借助首次TURBT后的病理獲得，同時經(jīng)過多年的發(fā)展，TURBT已經(jīng)是NMIBC的經(jīng)典治療方式。它既是NMIBC的重要診斷方法，也是主要的治療手段。從手術方式上看，該術式創(chuàng)傷較小，既保留了膀胱，也較少造成腹壁種植轉移，患者恢復較快[4]。隨著對膀胱癌臨床診治水平的提高及相應手術技術的進展，TURBT不足之處也逐漸顯露：該術式對手術操作技術要求較高，所獲病理標本質(zhì)量較低，術中發(fā)生出血、膀胱穿孔、誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射等的風險與其他術式相比相對較高。

近年來，相對于傳統(tǒng)的單極電切術，雙極等離子電切術逐漸在臨床嶄露頭角，臨床療效顯著，受到臨床醫(yī)生的青睞。雙極等離子電切術主要有以下特點：①通過工作電極激發(fā)鹽水形成等離子體對組織進行切割和凝固，相對于單極電切回路經(jīng)過人體，雙極等離子電切電流僅在局部形成回路，最大限度地減少了能量的損耗[5]。②傳統(tǒng)電切中多使用甘氨酸灌洗液，增加了電切綜合征發(fā)生的風險，而雙極等離子電切術使用生理鹽水作為灌洗液，很大程度上降低了電切綜合征的風險[6]。③雙極等離子電切術產(chǎn)生的能量主要以熱能的形式散發(fā)，有助于凝血，止血效果較好[7-9]。對于雙極等離子電切與傳統(tǒng)電切術在術后復發(fā)率方面的比較，在Song等[6]的研究中，單極組納入51例患者，雙極組56例患者，術后隨訪2年，腫瘤復發(fā)率分別為45.1%(23/51)、37.5%(21/56)，兩者之間無明顯統(tǒng)計學差異。Del等[8]的研究中，納入132例患者，初次電切后，腫瘤中位復發(fā)時間在雙極組和單極組分別為12.4和11.9個月，兩者無明顯統(tǒng)計學差異。

二、二次電切術

NMIBC術后容易復發(fā)，多病灶的Ta～T1期高級別尿路上皮細胞癌患者有較高的復發(fā)率(術后1年的復發(fā)率為40%)和肌層進展風險(術后1年的進展風險為5%)[10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NMIBC患者TURBT術后復發(fā)與首次電切時腫瘤切除不徹底致使腫瘤殘存有關[11]。1991年，德國學者首次對TURBT術后8～14 d的患者行二次電切術，發(fā)現(xiàn)50%的患者存在腫瘤殘留[12]。Kolozsy等[13]及Zurkirchen等[14]的研究發(fā)現(xiàn)Ta期腫瘤殘留率為27%～72%，而T1期則高達36.2%～78.0%。

近年來提出二次電切的概念：首次電切術后2～6周內(nèi)再次進行電切術。EAU推薦二次電切在以下情況下可選擇：①不完全切除，如：在初次電切中切除組織無肌肉組織(除外原位癌及低級別Ta)；②所有T1期腫物；③所有高級別腫物(除外原發(fā)原位癌)[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)TURBT相比，二次電切可發(fā)現(xiàn)初次電切術后殘余腫瘤[16-18]，提供更準確的病理分期(尤其對初次電切標本不含肌肉組織的患者)[19-21]。對于術后復發(fā)方面，不同的研究有不同的結果。Grimm等[22]的研究中，未行二次電切術的患者36例，第1、2、3年的復發(fā)率分別為21%、57%和61%；行二次電切的患者78例，第1、2、3年的復發(fā)率分別為18%、29%和32%，兩者之間存在明顯統(tǒng)計學差異，二次電切明顯降低了腫瘤的復發(fā)率。國內(nèi)李成龍等[23]的研究中，對T1G3期膀胱腫瘤行二次電切，23例(觀察組)患者隨訪10～18個月，平均13個月，有4例(17%)腫瘤復發(fā)；對照組(未行二次電切)有19例(52%)腫瘤復發(fā)，兩者差異具有統(tǒng)計學意義。而且，Sfakianos等[24]的研究指出二次電切可提高對BCG的反應。通過對二次電切的臨床實踐，我們發(fā)現(xiàn)影響二次電切陽性率的因素主要包括腫瘤的大小、數(shù)目、侵犯的深度、腫瘤的分級及分化、兩次電切的時間間隔，以及既往是否有腫瘤復發(fā)病史和手術[25]。對于再次電切時機，首次TURBT術后間隔時間過長會影響后期灌注化療，而間隔時間過短又因膀胱內(nèi)黏膜炎性水腫等反應易與腫瘤病變混淆而影響術者判斷[26]。我國國內(nèi)專家共識推薦術后2～6周進行二次電切。隨著膀胱癌經(jīng)尿道手術的臨床進展，二次電切術已成為臨床診治NMIBC的重要手段。

三、膀胱腫物整體切除術

常規(guī)TURBT是將腫瘤切成碎塊，此術式往往容易導致腫瘤在膀胱腔內(nèi)擴散，容易導致細胞種植。高質(zhì)量的切除標本及準確的組織學診斷是NMIBC治療與管理的關鍵。傳統(tǒng)TURBT所獲標本很多情況下并不含有腫瘤的基底及肌層，加上腫瘤的零碎切除以及所切組織碳化，致所獲組織的質(zhì)量不高。低質(zhì)量的組織標本通常難以達到腫瘤的精準病理分期，術后近遠期復發(fā)率較高。鑒于此，膀胱腫瘤整體切除術應運而生，此術式，經(jīng)尿道從腫瘤周圍正常組織開始逐步整塊剜除腫瘤及其基底部膀胱壁全層組織，以有效降低腫瘤細胞的播散和種植機會。多位學者研究證實，與TURBT相比，經(jīng)尿道膀胱腫瘤激光整塊切除術不僅在術中并發(fā)癥(閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔、出血等)的發(fā)生，而且在術后膀胱沖洗時間、導尿管留置時間、平均住院時間等方面也具有優(yōu)勢[26-28]。且該術式能提供較為充足的病理標本，最大程度上切除腫瘤及其黏膜層、黏膜下層、肌層的立體層次，從而提高了病理診斷的準確性[29]。在復發(fā)率方面，Wu等[28]的Meta分析中，納入6篇文獻比較隨訪24個月的腫瘤復發(fā)率，與傳統(tǒng)電切相比，膀胱腫物整體切除術術后2年的腫瘤復發(fā)率較低，兩者存在明顯統(tǒng)計學差異。Xu等[27]的研究中，隨訪12～24個月，傳統(tǒng)電切組44例中有12例復發(fā)，膀胱腫物整體切除術組26例中有4例復發(fā)，兩者之間無明顯統(tǒng)計學差異。

四、激光切除

隨著微創(chuàng)治療技術的興起，激光在NMIBC的治療方面逐步應用并不斷完善。傳統(tǒng)TURBT治療NMIBC可因回路電流引發(fā)閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔等并發(fā)癥。激光切除不產(chǎn)生回路電流，因此有效降低了閉孔神經(jīng)反射風險，也降低了膀胱穿孔發(fā)生率[30]。除此以外，激光的優(yōu)勢還有：①其傳導光纖柔韌性較強，對于直視下難以觸及的腫瘤如側壁和頂壁等部位的腫瘤，可予以精準切除，由此可減小術中盲區(qū)，從而降低腫瘤殘余的可能。②激光組織凝固效應確切，術中止血效果良好[31]。③激光手術術野更加清晰，可縮短手術時間，提高腫瘤切除率，而且可降低因視野不清導致對膀胱組織造成損傷的風險，減少尿管留置時間及住院時間[30]。④更加經(jīng)濟，相對于TURBT，有研究報道指出激光治療能減少28%的治療費[32]。目前，在臨床上常用的激光技術有綠激光、銩激光、鈥激光等。鈥激光在切除膀胱腫瘤的實際臨床應用最為廣泛。鈥激光是一種波長為2 100 nm的脈沖式固態(tài)激光，產(chǎn)生的熱量可被淺表組織高效吸收，組織穿透深度較淺，不易引起膀胱穿孔或閉孔神經(jīng)反射。鈥激光的另一優(yōu)勢在于其切除腫瘤時，不接觸、不壓迫腫瘤，明顯降低了腫瘤細胞種植或經(jīng)淋巴系統(tǒng)擴散的風險，對于預防早期復發(fā)及轉移具有重要作用。激光技術較早在泌尿外科領域開展，并取得了良好的治療效果，在治療NMIBC方面應用前景廣闊。

五、熒光膀胱鏡及窄譜光成像膀胱鏡

白光膀胱鏡檢在1800年被首次介紹，雖然經(jīng)過不斷的改進，但白光膀胱鏡仍有明顯的缺陷。首先，白光不能提供腫瘤的分級及浸透的深度；其次，雖然白光可識別大于0.5 cm 的乳頭狀瘤，但是對于更小的或是較為平坦的實體瘤，白光識別有所難度。白光對于原位癌的識別率為58%～68%[33-34]。對于原位癌的錯誤識別可能導致錯誤的治療方式，最終可能導致疾病的進展或是轉移[35]。

熒光膀胱鏡可提供膀胱壁的熒光圖像。在行膀胱鏡檢查之前，經(jīng)膀胱灌注入光敏劑，泌尿道上皮細胞均會吸收這種試劑，然而這種試劑會在腫瘤細胞中過度積累。在藍光(波長為380～480 nm)照射下，腫瘤細胞會呈現(xiàn)典型的紅色熒光，與健康上皮細胞在藍光下形成的藍色背景有鮮明的對比。臨床文獻指出，以5-ALA為光敏劑的熒光膀胱鏡技術能夠提高膀胱癌的檢出率，包括殘余腫瘤及原位癌[36-37]。與白光膀胱鏡下行膀胱腫瘤電切術對比，熒光膀胱鏡下腫瘤切除術可提高患者的無瘤生存率[38]，減少腫瘤的復發(fā)[36,39]。近年來，對熒光膀胱鏡的臨床應用也出現(xiàn)了爭議。首先是光敏劑的選擇，現(xiàn)在常用的光敏劑主要有5-ALA、HAL。光敏劑的應用過程中可能出現(xiàn)光敏性皮炎。其次，熒光膀胱鏡診斷膀胱癌假陽性結果導致特異性不高，假陽性可能與正常增生的尿道上皮、炎性組織、鱗狀上皮化生、術后肉芽組織增生等有關，其次，熒光染色膀胱鏡檢操作時膀胱黏膜未能充分展開，正常的膀胱皺折在熒光膀胱鏡下可出現(xiàn)假陽性[40]。假陽性的出現(xiàn)可能導致患者接受不必要的治療，給患者造成額外的痛苦。由于光動力學在膀胱癌治療方面起步較早，目前臨床應用的研究也比較廣泛。隨著新型光敏劑的開發(fā)，毒副作用的減少及熒光顯示時間的延長，使得熒光膀胱鏡在對腫瘤的診斷或輔助手術方面有了較好的發(fā)展前景。

對于膀胱腫瘤的診療，白光膀胱鏡下經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切是治療NMIBC的首選方法。手術過程中，術者往往依據(jù)經(jīng)驗切除肉眼所見的腫瘤和腫瘤周圍組織。在肉眼觀察下，術者不易發(fā)現(xiàn)非乳頭樣癌及原位癌，而且腫瘤累及的真實范圍無法被有效識別，易致使腫瘤切除范圍不夠而造成膀胱腫瘤殘留和復發(fā)[41]。隨著醫(yī)療設備的改進及醫(yī)療技術的提高，窄帶成像膀胱鏡應運而生，窄帶成像技術(NBI)利用特殊的濾光器對白光進行過濾，可將普通白光過濾成窄帶的藍光和綠光，波長分別為415 nm和540 nm，此波長與血紅蛋白吸收峰一致，穿透黏膜表層后即能被血紅蛋白大量吸收。由于尿路上皮腫瘤是血管源性的，所以可清晰顯示黏膜表層毛細血管。NBI技術可使異常的黏膜和黏膜下血管可視化，提高了腫瘤血管病變和正常組織之間的視覺對比，易于術者區(qū)分腫瘤組織與正常組織邊界。與傳統(tǒng)白光鏡相比，NBI技術輔助下膀胱腫瘤電切術可提高膀胱腫瘤的檢出率，降低腫瘤殘存率[42-44]，并且有效降低了膀胱腫瘤的復發(fā)率[45-46]。相對于熒光膀胱鏡在術前需進行膀胱灌注染色、行過敏反應試驗以及光敏劑比較昂貴，不易普及等方面的不足，NBI技術運用高清攝像系統(tǒng)，圖像清晰細致，而且操作比較簡單，學習曲線較短，不需要術前做特殊準備，無須額外增加成本[41]。NBI在膀胱腫瘤診斷中具有較強優(yōu)勢,有待進一步推廣。

六、水刀在膀胱腫瘤切除術中的應用

傳統(tǒng)TURBT受到電切袢寬度及切除方式的限制，對于較大的腫瘤難以整塊切除，導致所獲標本質(zhì)量較低，此外，電切時可對標本邊緣造成熱損傷，破壞組織形態(tài)結構。這些因素均對病理分期的影響較大。

水刀是一種新型的手術分離切割設備，在高壓水束的作用下，使人體組織膨脹疏松容易分離，而血管、膽管、淋巴管及神經(jīng)等則可以被保留。因此可通過調(diào)節(jié)水壓及水速，可選擇性地解剖人體組織，而不造成額外損傷[47]。其優(yōu)勢在于：①具有高度的組織選擇性；②無熱損傷；③出血少[48]。

國內(nèi)宋曉東等[47]利用水刀治療膀胱癌等泌尿系疾病的臨床體會：膀胱黏膜下注水人為制造組織水腫，使得局部膀胱壁的層次結構更加清晰，較容易分離黏膜下層與肌層的間隙，術中容易把握切除深度及減少了電外科設備的應用，從而降低了膀胱穿孔及閉孔神經(jīng)反射等并發(fā)癥的風險。Nagele等[49]的研究中納入5例患者行水刀輔助膀胱腫瘤整體切除術，術后無明顯并發(fā)癥。Fritsche等[50]的研究指出，所納入17例患者行水刀輔助膀胱腫瘤整體切除術，術后無明顯并發(fā)癥，術后隨訪4～14個月，腫瘤復發(fā)率為23.5%(4/17)，相對于傳統(tǒng)電切術，其術后并發(fā)癥較少，術后腫瘤復發(fā)率低，但因所納入樣本量少，仍需大樣本高質(zhì)量的臨床研究來進一步證實其療效。

綜上所述，隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，NMIBC的手術治療逐漸向更加微創(chuàng)、高效、提高檢出率、降低復發(fā)率方向發(fā)展。TURBT是經(jīng)典的治療方法；二次電切術、膀胱腫物整體切除、激光技術在切除腫物方面的應用降低了復發(fā)率；熒光膀胱鏡和NBI輔助下電切術提高了膀胱鏡下膀胱癌的檢出率，降低了復發(fā)率，為后續(xù)治療提供保障；水刀的應用為腫物的切除開辟了新的方向。隨著大量學者不斷深入研究及臨床診治水平的不斷提高，對于NMIBC的診療方案將更加完善。