何 芳，秦青青，鄭永欽，賀軍棟*

(1.昆明理工大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650504; 2. 云南省第一人民醫(yī)院 臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所， 云南 昆明 650032)

microRNA(miRNA)是一類高度保守的內(nèi)源性小型非編碼調(diào)控核糖核酸(RNAs)，成熟的miRNA具有21～25個(gè)核苷酸，以高度復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)靶向各種mRNA，在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后水平上負(fù)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)，miRNA通過(guò)結(jié)合mRNA的3′-UTR區(qū)域發(fā)揮功能，導(dǎo)致其降解或者抑制其翻譯[1]。越來(lái)越多的研究表明miRNA表達(dá)譜在癌組織和癌旁組織之間存在差異，miRNA可能是癌潛在的診斷或預(yù)后工具[2]。

miR-338位于細(xì)胞凋亡相關(guān)酪氨酸激酶(AATK)的第8內(nèi)含子上，并產(chǎn)生兩種成熟形式：miR-338-3p和miR-338-5p，miR-338在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)，并參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和侵襲[3]。

1 miR-338與頭頸部腫瘤

1.1 miR-338與鼻咽癌

鼻咽癌(nasopharyngeal cancer，NPC)是來(lái)自鼻咽部上皮細(xì)胞的常見(jiàn)頭頸癌，發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較高，是高侵襲性惡性腫瘤，鼻咽癌患者的預(yù)后非常差。miR-338-3p在鼻咽癌組織和細(xì)胞系中低表達(dá)，miR-338-3p的低表達(dá)顯著促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的增殖、遷移以及細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過(guò)程，HIF-1α是miR-338-3p的直接靶標(biāo)，miR-338-3p可靶向調(diào)節(jié)HIF-1α的表達(dá)水平，進(jìn)而影響鼻咽癌細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展[4]。

1.2 miR-338與甲狀腺癌

甲狀腺癌(thyroid cancer)是較普遍的一種內(nèi)分泌腫瘤，過(guò)去幾十年里，全球的流行率一直在迅速上升，每年死亡人數(shù)近4萬(wàn)人，盡管大多數(shù)甲狀腺癌患者的預(yù)后是非常好的，但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。miR-338-3p在甲狀腺癌組織和細(xì)胞系中低表達(dá)，低表達(dá)的miR-338-3p顯著促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖、克隆形成、遷移和侵襲能力，并在裸鼠異種移植模型系統(tǒng)中促進(jìn)腫瘤發(fā)生，miR-338-3p的表達(dá)水平與甲狀腺癌的TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著負(fù)相關(guān)，T3-T4期甲狀腺癌組織中的miR-338-3p的表達(dá)水平顯著低于T1-T2期，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌組織中的miR-338-3p的表達(dá)水平顯著低于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌組織，miR-338-3p通過(guò)靶向調(diào)控癌基因AKT3及其下游信號(hào)通路來(lái)影響甲狀腺癌細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展[3]。

1.3 miR-338與口腔鱗狀細(xì)胞癌

口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是較常見(jiàn)的惡性頭頸部腫瘤，預(yù)后不良，轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致OSCC患者死亡的主要原因。miR-338在OSCC組織中低表達(dá)，低表達(dá)的miR-338顯著促進(jìn)OSCC細(xì)胞的增殖、克隆形成、遷移和侵襲，miR-338通過(guò)靶向調(diào)控神經(jīng)氈蛋白1(NRP1)來(lái)抑制OSCC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[5]。

1.4 miR-338與舌鱗狀細(xì)胞癌

舌鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)是侵襲性頭頸部惡性腫瘤，SCC增殖率較高，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性也較高，大部分的患者診斷時(shí)已經(jīng)處于晚期。與癌旁組織相比，SCC組織中的miR-338高表達(dá)[6]，但miR-338在SCC中的功能及作用機(jī)制還不明確，有待進(jìn)一步研究考證。

2 miR-338與胸部腫瘤

2.1 miR-338與非小細(xì)胞肺癌

肺癌(lung cancer)是全世界癌相關(guān)死亡的主要原因，80%的肺癌患者是非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)。miR-338-3p在NSCLC癌組織和細(xì)胞系中低表達(dá)，低表達(dá)的miR-338-3p促進(jìn)NSCLC癌細(xì)胞的增殖和克隆形成，還促進(jìn)肺癌細(xì)胞系NSCLC A549和H1299在裸鼠異種移植模型中的致瘤性，其低表達(dá)與NSCLC的不良腫瘤分化、晚期病理分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)，miR-338-3p可靶向調(diào)控RAB14、SphK2和IRS2的表達(dá)水平來(lái)抑制NSCLC細(xì)胞的增殖、侵襲并誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞凋亡，還可通過(guò)靶向調(diào)控ZEB2的表達(dá)來(lái)抑制NSCLC細(xì)胞的EMT過(guò)程[7-10]。

2.2 miR-338與原代食管鱗狀細(xì)胞癌

食管癌(esophageal cancer，EC)有兩種組織學(xué)類型，食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)，ESCC是發(fā)展中國(guó)家食管癌的主要組織學(xué)類型，盡管在治療ESCC方面取得了進(jìn)展，但ESCC患者的預(yù)后仍然很差，術(shù)后患者的5年生存率仍然較低。miR-338-3p在ESCC癌組織中的表達(dá)水平低于癌旁組織，miR-338-3p的異常表達(dá)與ESCC的腫瘤分期和轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性，腫瘤分期處于0-Ⅰ期患者的miR-338-3p表達(dá)水平高于Ⅱ-Ⅳ期的患者，發(fā)生轉(zhuǎn)移的ESCC患者的miR-338-3p表達(dá)水平低于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的ESCC患者，miR-338-3p在ESCC細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞停滯在G0/G1期，抑制細(xì)胞的增殖、集落形成、遷移和侵襲，且抑制裸鼠異種移植腫瘤的腫瘤增殖，原癌基因CST3是miR-338的靶基因，miR-338通過(guò)抑制CST3的表達(dá)，促進(jìn)凋亡蛋白caspase-8、3的表達(dá)，減弱食管癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡[11]。

3 miR-338與腹部腫瘤

3.1 miR-338與胃癌

胃癌(gastric cancer，GC)是第4大常見(jiàn)惡性腫瘤，也是癌相關(guān)死亡的第2大原因，近2/3的案例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，其中中國(guó)的發(fā)病率較高，胃癌的5年生存率大致為4%～20%。 miR-338在胃癌組織和細(xì)胞系中低表達(dá)，miR-338通過(guò)靶向調(diào)控NRP1、ADAM17、BMI1、SSX2IP、PREX2來(lái)抑制胃癌的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抑癌基因的作用,還通過(guò)靶向調(diào)控ZEB2來(lái)抑制胃癌細(xì)胞的EMT過(guò)程[12-14]。

3.2 miR-338與肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌(hepatocarcinoma，HCC)是人類最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年造成全球60多萬(wàn)人死亡，中國(guó)的發(fā)病率和病死率較高，肝細(xì)胞癌的重要特征是轉(zhuǎn)移和侵襲。 miR-338在HCC癌組織和細(xì)胞系中低表達(dá)，miR-338-3p低表達(dá)顯著促進(jìn)HCC細(xì)胞活力并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，miR-338的低表達(dá)與腫瘤TNM分期、血管浸潤(rùn)、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小和腫瘤分級(jí)顯著相關(guān)，與沒(méi)有血管侵襲的患者相比，血管入侵患者miR-338的表達(dá)水平顯著下降，在直徑<5 cm的腫瘤中，miR-338的表達(dá)水平比在直徑≥5 cm的腫瘤中低，發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的miR-338表達(dá)水平低于無(wú)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者，隨著TNM期(階段Ⅰ期>Ⅱ期>Ⅲ期)和腫瘤分級(jí)(未分化>中等分化>分化不良)的進(jìn)展，存在miR-338表達(dá)水平降低的傾向，miR-338-3p可以通過(guò)靶向結(jié)合到HIF-1a和FOXP4的3′-UTR來(lái)降低HCC細(xì)胞的活力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[2, 15]。

3.3 miR-338與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌(colorectal carcinoma，CRC)是中國(guó)最常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤，CRC的存活和預(yù)后較差，主要原因是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。與癌旁組織相比，結(jié)直腸癌組織中的miR-338-3p低表達(dá)，并且在細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮功能,且miR-338-3p的低表達(dá)與結(jié)直腸癌的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部浸潤(rùn)密切相關(guān)。SMO是一種與G蛋白偶聯(lián)受體有關(guān)的蛋白質(zhì)，是Hedgehog (Hh)信號(hào)通路的關(guān)鍵活化因子，結(jié)直腸癌中SMO的上調(diào)伴隨著較高的侵襲性，miR-338-3p與SMO的3′-UTR中的靶位點(diǎn)直接相互作用，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[16]。

3.4 miR-338與卵巢癌

卵巢癌(ovarian cancer)是女性最常見(jiàn)的腫瘤之一，在過(guò)去幾年中，5年生存率有所提高。卵巢癌組織中miR-338-3p的表達(dá)水平明顯低于癌旁組織，miR-338-3p的過(guò)表達(dá)抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、集落形成、遷移和體外侵襲，PKM2是miR-338-3p的靶基因，miR-338-3p通過(guò)靶向抑制PKM2的表達(dá)進(jìn)而調(diào)控卵巢癌細(xì)胞的發(fā)展過(guò)程[17]。

3.5 miR-338與宮頸癌

宮頸癌(cervical cancer)是全球婦女中第3常見(jiàn)的癌類型，超過(guò)80%的宮頸癌病例是一種稱為宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)的鱗狀細(xì)胞癌。miR-338在宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌中與正常宮頸上皮細(xì)胞相比均低表達(dá)[18]，雖然miR-338在宮頸癌中低表達(dá)，但具體miR-338與宮頸癌之間的作用機(jī)制還有待考證。

3.6 miR-338與前列腺癌

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是常見(jiàn)的男性惡性腫瘤，前列腺癌的高病死率主要?dú)w因于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。與癌旁組織相比，前列腺癌組織中的miR-338-3p低表達(dá)，原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺病變組織中的miR-338-3p的表達(dá)水平顯著低于良性前列腺組織，侵襲性癌組織中的miR-338-3p的表達(dá)水平顯著低于非侵襲性癌組織，miR-338-3p的過(guò)表達(dá)可以顯著抑制前列腺癌細(xì)胞的進(jìn)展和侵襲[19]。

4 miR-338與其他腫瘤

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)是兒童最常見(jiàn)的癌形式之一，起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的前體細(xì)胞，占兒童惡性腫瘤的7%，兒童癌死亡的15%，疾病進(jìn)展和死亡率發(fā)展較快，盡管治療和疾病管理方面取得進(jìn)展，但5年生存率仍然很低，轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因。與原發(fā)性NB相比，miR-338-3p在轉(zhuǎn)移性NB中顯著低表達(dá)，過(guò)表達(dá)的miR-338-3p會(huì)導(dǎo)致NB的G1期細(xì)胞顯著增加，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，抑制NB細(xì)胞的增殖，并抑制細(xì)胞遷移和侵襲。PREX2a是miR-338-3p的靶基因，PREX2a可以促進(jìn)癌細(xì)胞周期進(jìn)程、存活和增殖，從而有助于腫瘤發(fā)生， miR-338-3p通過(guò)靶向調(diào)控PREX2a并影響PTEN/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)抑制NB細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[20]。

另外，在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)[21]和惡性皮膚黑色素瘤(malig-nant melanoma,MM)[22]中，同樣發(fā)現(xiàn)miR-338在癌組織中低表達(dá)，但是低表達(dá)的miR-338是否在這些腫瘤中發(fā)揮作用還有待進(jìn)一步探討。

5 問(wèn)題與展望

腫瘤發(fā)生是由多因素誘導(dǎo)的復(fù)雜過(guò)程，涉及基因突變、染色體穩(wěn)定性、DNA修復(fù)、表觀遺傳變化等等。miRNA是表觀遺傳調(diào)控的重要方式之一，而miR-338作為一種重要的miRNA，在多種腫瘤中均異常表達(dá)，其異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)于相應(yīng)腫瘤的診斷，治療及預(yù)后具有重要的臨床意義，目前關(guān)于miR-338在腫瘤中的研究雖多，但部分研究只涉及了miR-338在腫瘤組織和細(xì)胞系中的作用，而miR-338針對(duì)體內(nèi)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制也有一定的研究?jī)r(jià)值。miRNA種類較多，涉及范圍較廣，調(diào)控機(jī)制較復(fù)雜，想要更加全面的了解各類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，還需大量的研究給予支持。目前關(guān)于腫瘤的研究多傾向于腫瘤的治療，而針對(duì)腫瘤的預(yù)防及預(yù)測(cè)方面的研究相對(duì)較少。往后的研究應(yīng)多重視腫瘤預(yù)防及預(yù)測(cè)方面的研究，以期能實(shí)現(xiàn)腫瘤的早預(yù)防、早治療。

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