汪學文，唐曉鴻

(中南大學湘雅醫(yī)學院 湘雅三醫(yī)院 心血管內(nèi)科，湖南 長沙 410013)

血管重塑是由于血流動力學改變、局部生長因子的產(chǎn)生及血管活性物質(zhì)作用等造成的血管結(jié)構(gòu)與功能的改變。其主要特點為細胞外基質(zhì)增多、內(nèi)皮功能紊亂和炎性反應(yīng)活化，進而引起血管管壁增厚、硬度增加和管腔狹窄，最終導(dǎo)致血流阻力的升高及血管反應(yīng)的增加[1]。大量研究表明，血管重塑與高血壓、動脈粥樣硬化、心肌病、血管成形術(shù)后再狹窄和肺動脈高壓等多種疾病密切相關(guān)[2]。因此，尋找有效評價血管重塑的方法，將對上述疾病的防治與研究起關(guān)鍵作用。

1 血管重塑相關(guān)酶類及生化指標檢測

1.1 血漿膠原標志物

血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)通過分泌細胞外基質(zhì)蛋白成分參與血管重塑[3]。細胞外基質(zhì)蛋白的合成和降解處于動態(tài)平衡，其平衡出現(xiàn)異常是血管重塑的重要原因[4]。血漿膠原標志物是細胞外基質(zhì)在重塑過程中產(chǎn)生的活性酶類及肽片段等物質(zhì)的總稱。這些物質(zhì)隨血液運輸而存在于外周循環(huán)中，所以直接檢測血漿中的血漿膠原標志物是評價血管重塑的重要方法。目前研究發(fā)現(xiàn)與血管重塑密切相關(guān)的血漿膠原標志物主要有:基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix mentalloproteinases,MMPs)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of matrix mentalloproteinases,TIMPs)和膠原及前膠原末端肽(主要包括PICP、PINP、ICTP、PONP、POP和POCP)。由于膠原及前膠原末端肽在血漿中濃度相對來說較低，且測量方法相對復(fù)雜和繁瑣，目前使用最多的是MMPs與TIMPs。

MMPs參與了動脈硬化血管的重塑,在血管重塑過程中起調(diào)控作用[5]。在細胞外基質(zhì)中，MMPs以酶原形式存在并被蛋白酶激活而發(fā)揮其生理作用。

同時，體內(nèi)存在抑制MMPs活性的TIMPs，正常穩(wěn)定狀態(tài)下，二者處于動態(tài)平衡，MMPs表達水平及活性較低，當機體出現(xiàn)血管重塑的病理改變時,有調(diào)控作用的MMPs相應(yīng)出現(xiàn)升高。而MMP- 2和MMP- 9能促進其他MMPs前體活化，所以目前多以MMP- 2和MMP- 9作為檢測指標。有報道[6]冠狀動脈及頸動脈狹窄患者中血漿MMP- 2濃度升高。而MMP- 9水平與肥胖相關(guān)，直接參與血管重塑的漸進過程[7]。有研究發(fā)現(xiàn)血清MMP- 9可能是早期標記，在斑塊破裂方面有很好的提示作用，可用于鑒別心絞痛和心肌梗死，預(yù)測冠脈病變的嚴重程度和并發(fā)癥[8]。另外，ICTP可以標記重塑過程中的膠原降解狀態(tài)，反映細胞外基質(zhì)重塑情況，血清ICTP水平可用于冠狀動脈功能不全和心肌病的早期預(yù)測[9]。

血漿膠原標志物可以衡量心血管疾病患者細胞外基質(zhì)重塑程度，進行風險及預(yù)后評估,具有檢測方便和創(chuàng)傷小等特點。而細胞外基質(zhì)重塑可能在心力衰竭前階段就存在。因此，檢測膠原標志物對于心血管疾病的早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)防有重要意義。但由于MMPs之間可互相激活，且易受身體狀況和檢測方法等多方面因素的影響，因此需要聯(lián)合其他指標來進行綜合評價。

1.2 內(nèi)皮分泌物

血管內(nèi)皮是覆蓋于血管腔內(nèi)的一層扁平細胞，在血液流動、水及小分子的交換等方面起重要作用[10]。血管內(nèi)皮能通過感知環(huán)境變化分泌多種血管活性物質(zhì)[11]，包括血管緊張素Ⅱ(angiotensin,Ang Ⅱ)、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)等，這些物質(zhì)在調(diào)節(jié)血管收縮、防止血栓形成和調(diào)節(jié)平滑肌細胞的增殖等方面起重要作用。內(nèi)皮損傷是血管重塑的關(guān)鍵步驟。因此，可以通過檢測這些血管活性物質(zhì)反映血管重塑水平。

Ang Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中重要的因子,經(jīng)內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌等方式發(fā)揮作用，可通過某些生長因子介導(dǎo)，刺激血管壁細胞增生和管壁纖維化等機制參與高血壓動脈重塑[12]。有報道[13]Ang Ⅱ呈濃度依賴性地影響砷暴露大鼠的平均動脈壓，而坎地沙坦通過調(diào)控Ang Ⅱ來改善大鼠血壓和血管重塑，這說明Ang Ⅱ濃度與血管重塑呈正相關(guān)。內(nèi)皮素(ET)可通過激活NAD(P)H氧化酶、調(diào)節(jié)心臟MMPs活性、調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和加壓素水平等機制參與血管重塑。內(nèi)皮素受體阻滯劑也是目前治療血管重塑相關(guān)疾病(如肺動脈高壓)的重要藥物之一。另外，NO是血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一種強力血管舒張劑，通過調(diào)節(jié)平滑肌和細胞外基質(zhì)的生長以及作為生長因子的第二信使參與血管重塑。

目前關(guān)于使用內(nèi)皮分泌物評價血管重塑的研究并不多，主要包括Ang Ⅱ、ET- 1和NO等常用指標。內(nèi)皮分泌物成分復(fù)雜，各種物質(zhì)對血管重塑的影響各有差異，且無統(tǒng)一評價標準。但隨著檢測技術(shù)及對內(nèi)皮功能研究的不斷深入，內(nèi)皮分泌物檢測有望成為臨床上評價血管重塑的重要方法。

1.3 炎性細胞分泌物

炎性反應(yīng)在血管病變過程中起重要作用，是血管重塑發(fā)生的重要環(huán)節(jié)[14]。炎性細胞能分泌白介素 (IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血小板衍生因子(PDGF)等參與血管反應(yīng),在促進血管平滑肌細胞(VSMC)凋亡、抑制膠原合成和降解纖維帽等方面起重要作用，因此，可用炎性細胞分泌物來評價血管重塑。

白介素6(IL- 6)通過刺激血管壁細胞增生和管壁纖維化，參與血管的修復(fù)和重塑，其作為心肌梗死獨立危險因素與冠心病的發(fā)病風險呈正相關(guān)[15]。而白介素4(IL- 4)則通過促進Toll樣受體參與血管的炎性反應(yīng)和線粒體介導(dǎo)的細胞死亡來誘導(dǎo)外周血管重塑[16]。在炎性細胞分泌物中，除了白介素外，TNF、CRP和PDGF均和心血管疾病的發(fā)生息息相關(guān)。有研究認為，通心絡(luò)可逆轉(zhuǎn)TNF-α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子表達，從而減輕血管重塑，這間接表明TNF-α水平反映血管重塑的進展情況[17]。另外，CRP能通過抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶mRNA的表達，減少內(nèi)皮細胞NO合成，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生[18]。這些指標均間接反映血管重塑程度。

炎性細胞分泌物的檢測操作簡便，不僅在實驗室，在臨床也便于檢測，然而易受感染及腫瘤等多種疾病的影響，只能粗略地反映血管重塑的情況，在臨床常作為參考指標。

2 影像學觀察

2.1 超聲

血管形態(tài)學改變是衡量血管重塑的重要內(nèi)容，也是臨床上最常用而直觀的觀察指標。超聲是評價血管形態(tài)變化的重要手段，主要包括彩色多普勒超聲和血管內(nèi)超聲。彩色多普勒超聲不僅能良好觀察心臟壁和心腔形態(tài)學改變，還能對血管壁和管腔結(jié)構(gòu)進行觀察，是心血管系統(tǒng)檢查的重要手段。通常用頸動脈內(nèi)中膜厚度(cIMT)來反映血管重塑情況。而血管重塑是全身性反應(yīng)，通過檢測cIMT可間接推測心腦腎以及全身血管的重塑情況。早期進行血管彩色多普勒超聲檢查對于血管重塑的發(fā)現(xiàn)有一定的預(yù)測價值，可用于高危人群的篩選，同時也是臨床療效評價和隨訪的重要手段。而血管內(nèi)超聲是將無創(chuàng)的微型超聲探頭與有創(chuàng)的導(dǎo)管技術(shù)相結(jié)合，通過專業(yè)操作將導(dǎo)管深入到血管內(nèi)，從而直接探查血管管壁的大小與結(jié)構(gòu)。有報道[19]在使用血管內(nèi)超聲研究冠狀動脈斑塊的基線特征和后續(xù)斑塊重塑的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，鈣化和靜態(tài)正重塑可作為后續(xù)動脈重塑減低的獨立預(yù)測因素。因此，血管內(nèi)超聲能精確反映管壁結(jié)構(gòu)和形態(tài)學改變，而且可以發(fā)現(xiàn)冠脈造影表現(xiàn)正常卻隱藏有粥樣硬化斑塊的血管，但其缺點是有創(chuàng)性操作，臨床使用時需權(quán)衡利弊。

2.2 血管造影

血管狹窄是血管重塑的主要后果之一，而血管造影是臨床上評價血管狹窄的“金標準”，主要包括CT血管成像(CTA)、數(shù)字減影血管造影(DSA)等。CTA的缺點在于對斑塊的非鈣化成分顯示能力欠佳，對血管的狹窄程度常常高估。而DSA以其精確性和實用性在臨床上占有非常重要的地位，常用于精確評價病變和確定治療方案。DSA是診斷冠心病的“金標準”，既可以作為診斷性檢查，也可在檢查的同時進行治療，是冠狀動脈介入治療的重要基礎(chǔ)和前提。另一方面，由于可以精確判斷病變血管的部位、嚴重程度及血運情況，在指導(dǎo)臨床治療的選擇上發(fā)揮重要作用。但其局限在于對已經(jīng)明顯狹窄的血管診斷率高，而對早期血管病變意義不大。

2.3 磁共振(MRI)

磁共振在檢測動脈血管狹窄方面運用廣泛。磁共振動脈成像(MRA)的優(yōu)點是對閉塞動脈的檢測敏感性及特異性很高，但缺點是對非閉塞動脈管腔狹窄程度判斷有時并不準確且無法提供動脈壁的信息。而高分辨率磁共振成像(HR-MRI)彌補了MRA的缺點，不但能夠顯示動脈管腔及管壁，還能分析動脈壁斑塊的病理成分。另外，在運用HR-MRI分析動脈粥樣硬化斑塊與病理學的對照研究中，已經(jīng)證實兩者結(jié)論基本相符，說明HR-MRI具有很高的特異性和靈敏性[20]。因此，由于HR-MRI可無創(chuàng)地進行動脈管壁評估，其靈敏性和特異性均高，對于血管重塑評價有獨特優(yōu)勢，是血管重塑相關(guān)疾病的重要檢查手段。

3 脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)

心臟通過搏動向動脈輸送血液，血液從心臟射出時對大動脈的沖擊順著血管壁傳遞，這種波動謂之脈搏波。脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)是指在一定距離的動脈節(jié)段上脈搏波的傳導(dǎo)速度，計算公式為：PWV(m/s)=L/t。脈搏波傳導(dǎo)速度反映了血管的彈性，其與動脈壁的僵硬度呈負相關(guān)。

動脈脈搏波傳導(dǎo)速度是反映早期動脈硬化功能改變的一個理想指標。一項研究顯示，在高血壓人群中骨保護素與頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度(cfPWV)呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性,推測骨保護素可能在動脈血管硬化病變發(fā)展中起著重要的促進作用[21]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，PWV與冠心病的嚴重程度顯著相關(guān),這也提示隨著動脈粥樣硬化病變的發(fā)展,動脈硬化程度隨之而加劇[22]。脈搏波傳導(dǎo)速度檢測是早期診斷外周動脈粥樣硬化的敏感手段,可用于評價血管重塑，無創(chuàng)且重復(fù)性好，但也受年齡、血壓等多種因素的影響，因此，需結(jié)合其他方法進行評價。

4 展望

血管重塑是心血管疾病重要的病理過程，與多種心血管疾病密切相關(guān)。目前，血管重塑的評價方法多種多樣，主要包括血管重塑相關(guān)酶類及生化指標檢測、影像學觀察和脈搏波傳導(dǎo)速度等。血管重塑是彌漫性病變，這些方法也各有利弊。隨著測量技術(shù)的發(fā)展，對血管重塑的認識會更加深入，血管重塑的評價在臨床檢驗中會受到更多重視，并將起到越來越重要的作用。

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