馬文玲，劉 陽

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110032)

1 SREBPs家族

固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element-binding proteins,SREBPs)作為脂質(zhì)體內(nèi)平衡的主要調(diào)節(jié)劑，是膜結(jié)合的堿性螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，包括3個(gè)家族成員SREBP- 1a、SREBP- 1c和SREBP- 2。其中SREBP- 1c通過調(diào)節(jié)脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD1)基因參與脂肪酸(FA)、三酰甘油(TG)合成。SREBP- 2主要調(diào)節(jié)膽固醇相關(guān)基因，如羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶、低密度脂蛋白受體(LDLR)和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因[1]。而SREBP- 1a較長的酸性NH2-末端使其比SREBP- 1c更有效，可以激活介導(dǎo)FA、TG和膽固醇合成的所有SREBPc反應(yīng)性基因。

SREBPs首先被合成為無活性前體，其通過短循環(huán)連接的兩個(gè)疏水性跨膜跨越鏈結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)膜。當(dāng)甾醇水平低時(shí)，SREBPs裂解激活蛋白(SCAP)將SREBPs從ER護(hù)送到高爾基體(Golgi)，并依次由S1P和S2P蛋白酶切割，產(chǎn)生SREBPs活性核形式。當(dāng)細(xì)胞甾醇水平高時(shí)， ER保留蛋白Insig將SREBPc/SCAP復(fù)合物保留在ER[2](圖1)。但某些調(diào)脂藥引起的固醇消耗不能調(diào)節(jié)SREBP- 1c的切割過程。其他因素如胰島素或多不飽和脂肪酸(PUFA)可能參與SREBP- 1c切割[3]。這種獨(dú)特的PUFA敏感的SREBP- 1c切割可能是通過經(jīng)典系統(tǒng)之外的新的位點(diǎn)介導(dǎo)的，但加工中涉及的切割位點(diǎn)和酶仍未被確認(rèn)。

SREBP- 1a和SREBP- 1c、SREBP-2是3個(gè)具有單獨(dú)但重疊功能的同工型。研究證明：1)高水平表達(dá)SREBP- 2可以激活FA合成。2)SREBP- 1c或SREBP- 1a和SREBP- 1c的選擇性敲除導(dǎo)致小鼠肝臟中SREBP- 2表達(dá)的顯著代償性增加，從而阻斷對FA合成的總體作用。3)在小鼠肝細(xì)胞中消除SREBP- 2也顯著降低了SREBP- 1c及其調(diào)節(jié)的基因表達(dá)。4)SREBP- 2表達(dá)是產(chǎn)生肝臟x型受體(LXR)配體所必需的，而LXR是SREBP- 1c正常表達(dá)所需要的配體[4]。實(shí)驗(yàn)表明，抑制肝臟中SREBP- 2或SCAP均可降低膽固醇和FA合成，可能對于高三酰甘油血癥和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)具有治療上的優(yōu)勢[1]。

2 SCAP和Insig在SREBPs代謝過程中的作用

SREBPs的激活受3種ER膜結(jié)合蛋白SCAP、Insig- 1和Insig- 2的調(diào)控[4]。SREBPs/SCAP復(fù)合物抵達(dá)高爾基體后，SCAP通過高爾基體酶β-甘露糖苷酶Ⅰ、β-甘露糖苷酶Ⅱ和GlcNAc轉(zhuǎn)移酶I的順序作用而返回ER。但實(shí)驗(yàn)觀察表明[5]若未經(jīng)S1P切割，SCAP則不會再循環(huán)并最終在溶酶體中降解(圖1)。而未綁定到SREBPs的SCAP在ER和高爾基體之間可正常循環(huán)。一種可能性是SCAP可能包含ER檢索信號，在S1P位點(diǎn)裂解過程中，改變了復(fù)合物的寡聚狀態(tài)并顯示ER檢索信號。重要的是，這種機(jī)制可以防止復(fù)合體過早返回到ER，確保在SCAP再循環(huán)之前啟動SREBP切割，防止生理?xiàng)l件下的細(xì)胞內(nèi)膽固醇過載。

Insig蛋白家族發(fā)現(xiàn)2個(gè)ER成員Insig- 1和Insig- 2。Insig- 1結(jié)合SCAP，阻止SREBP的蛋白水解，最終抑制脂肪細(xì)胞的分化和脂肪生成。對應(yīng)地，Insig- 2也抑制脂肪形成的發(fā)生。值得注意的是， 在脂肪細(xì)胞分化過程中，Insig- 2的表達(dá)變化高于Insig- 1[6]。 2種Insig結(jié)合蛋白具有類似的組織結(jié)構(gòu)，在膽固醇代謝中起關(guān)鍵作用。一方面都可以活化HMG-CoA還原酶降解，另一方面Insig蛋白還可以通過抑制SREBPs的活化來負(fù)調(diào)節(jié)HMG-CoA還原酶轉(zhuǎn)錄。這種Insig對HMG-CoA還原酶的作用使膽固醇體內(nèi)平衡的機(jī)制更加透明。

脂質(zhì)代謝是三大物質(zhì)代謝之一，具有能量儲存和供應(yīng)、構(gòu)成血漿脂蛋白、維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)以及信號傳導(dǎo)等重要生理作用。SREBPs 對于維持細(xì)胞的脂代謝穩(wěn)態(tài)有重要意義，是治療代謝性疾病的重要靶標(biāo)。目前，已有更多的研究針對SREBP 信號通路的不同分子靶點(diǎn)進(jìn)行代謝性疾病治療的研究。

3 SREBPs調(diào)節(jié)脂代謝疾病

3.1 SREBPs與非酒精性脂肪肝

NAFLD是世界范圍內(nèi)常見肝臟疾病之一，對人群健康的威脅日益加劇，它的病理范圍從簡單的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最終可能發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[7]。NAFLD與代謝紊亂密切相關(guān)，包括肝脂質(zhì)積聚和炎性反應(yīng)。在肝細(xì)胞中，F(xiàn)A可轉(zhuǎn)化為TG進(jìn)行儲存或被氧化，過量的TG可以儲存在脂滴中。由于線粒體β-氧化的飽和，線粒體中游離脂肪酸(FFA)的積累可能導(dǎo)致肝細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并在肝臟中產(chǎn)生炎性反應(yīng)。另外，肝細(xì)胞中增加的FFA通過上調(diào)SREBP- 1c促進(jìn)新生脂肪生成。AMP激活的蛋白激酶(AMPK)是屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的關(guān)鍵細(xì)胞能量和營養(yǎng)傳感器?；罨腁MPK磷酸化ACC，使FA合成急性關(guān)閉，并且可以通過減少SREBP- 1c的轉(zhuǎn)錄，長期減少FA合成[8]。進(jìn)一步研究表明，AMPK磷酸化SREBP- 1c的Ser372位點(diǎn)，抑制SREBP- 1c裂解和移位，進(jìn)而抑制其靶基因在肝細(xì)胞中的表達(dá)，導(dǎo)致脂肪生成和脂質(zhì)積聚減少。因此，AMPK/SREBP- 1c途徑可能參與緩解肝脂質(zhì)積聚。二甲雙胍在肝細(xì)胞中激活A(yù)MPK，減少ACC活性，誘導(dǎo)FA氧化和抑制SREBP- 1c的表達(dá)，從而預(yù)防肝脂肪變性[7]。研究發(fā)現(xiàn)中藥黃芪有效成分黃芪甲苷增強(qiáng)了SREBP- 1c的磷酸化，抑制成熟SREBP- 1的積累和核移位，并在暴露于FFA的肝細(xì)胞中通過激活A(yù)MPK降低了ACC- 1、FAS和SCD- 1的mRNA水平，減少了肝臟脂質(zhì)積累[9]。最近對NAFLD的治療主要關(guān)注于能抑制肝脂質(zhì)積聚和炎性反應(yīng)的草藥活性成分或提取物，例如：絞股藍(lán)皂甙通過減少關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP- 1c和ACC、丙二酰輔酶A和SCD- 1表達(dá)，同時(shí)上調(diào)脂肪酶CPT- 1的表達(dá)，參與肝組織中的脂肪酸氧化，減輕炎性細(xì)胞浸潤，對NASH起到治療作用[10]。

3.2 SREBPs與動脈硬化

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,As)是急性心血管疾病發(fā)病機(jī)制的主要原因。SREBP- 2作為脂代謝轉(zhuǎn)錄因子，能夠在細(xì)胞內(nèi)膽固醇消耗的狀態(tài)下上調(diào)LDLR 和PCSK9的表達(dá)，是加重內(nèi)皮細(xì)胞促炎反應(yīng)并促進(jìn)As形成的關(guān)鍵分子[11]。研究發(fā)現(xiàn)LDLR缺陷導(dǎo)致動脈脂質(zhì)含量增加和巨噬細(xì)胞浸潤，出現(xiàn)明顯的動脈粥樣硬化樣改變。此外，共聚焦顯微鏡觀察顯示，炎性反應(yīng)增強(qiáng)SCAP對SREBP- 2的護(hù)送，從而激活LDLR基因轉(zhuǎn)錄，增加未經(jīng)修飾的LDL的過量攝取，進(jìn)一步加劇As進(jìn)展[12]?？傊?，作為調(diào)節(jié)血漿LDL-C濃度的最主要載體，LDLR的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上都處于復(fù)雜的調(diào)控之中。PCSK9通過結(jié)合肝臟LDLR的細(xì)胞外EGF-A結(jié)構(gòu)域，抑制LDLR再循環(huán)到細(xì)胞表面并增強(qiáng)LDLR的溶酶體降解，通過下調(diào)LDLR的翻譯后水平發(fā)揮其對膽固醇代謝的作用。并且PCSK9水平的升高與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13]。有趣的是，已顯示PCSK9表達(dá)受代謝狀態(tài)和晝夜模式的調(diào)節(jié)，但PCSK9的晝夜節(jié)律伴隨著穩(wěn)定的血清LDL-C濃度，因此，PCSK9與LDL-C的相互作用機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明[14]。

他汀類藥物(statin)介導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子SREBP- 2，一方面可以誘導(dǎo)LDLR基因表達(dá)，另一方面，PCSK9表達(dá)被顯著上調(diào)，導(dǎo)致LDLR的降解增加。因此理論上PCSK9抑制劑與他汀類藥物組合是降低血漿LDL-C濃度的有效策略。有研究認(rèn)為，中藥姜黃素通過不依賴SREBP的途徑抑制PCSK9，在抗As和心臟保護(hù)方面是他汀類的輔助藥物[13]。但兩種抑制劑聯(lián)合使用的效果及安全性尚未明確。丹參酮ⅡA是從中藥丹參中分離的營養(yǎng)藥物，具有抗As等作用，已被廣泛用于預(yù)防和治療心血管疾病。對其潛在機(jī)制研究表明，腹腔注射丹參酮ⅡA可上調(diào)高脂血癥大鼠SREBP- 2、PCSK9和LDLR的表達(dá)，最終表現(xiàn)為LDL-C總體的肝清除率增強(qiáng)[15]。因此，丹參與姜黃配伍應(yīng)用對抗動脈粥樣硬化可能具有良好的治療前景。

3.3 SREBPs與胰島素抵抗

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)是人類許多生理和病理狀況中存在的共同特征，是2型糖尿病的重要發(fā)病基礎(chǔ)。據(jù)報(bào)道SREBP- 1c通過下調(diào)肝臟中胰島素受體底物- 2基因的表達(dá)來加重IR。胰島素在兩個(gè)水平(SREBP- 1c核形式及基因的轉(zhuǎn)錄)上激活肝臟中的SREBP- 1c，使SREBP- 1c mRNA和前體蛋白增加。有趣的是，最近的研究結(jié)果[16]顯示，在大鼠肝臟及脂肪組織中急劇升高血漿胰島素水平可顯著增加SREBP- 1 mRNA，但SREBP- 1c的翻譯后活化僅在大鼠肝臟中增加，在脂肪組織中減少。在這一過程中，伴隨著組織Insig蛋白變化。這些發(fā)現(xiàn)支持胰島素刺激SREBP- 1c的活化，但既沒有證明其與Insig蛋白表達(dá)的因果關(guān)系，也沒有排除其他原因。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)與各種條件下的SREBPs活化有關(guān)，而ERS有助于肝臟脂肪變性、炎性反應(yīng)和IR[17]。中藥桑葉可以通過降低高血糖或直接降低肝臟的ERS水平來改善實(shí)驗(yàn)性糖尿病中的肝損傷，并在此過程中發(fā)現(xiàn)肝臟SREBP- 1c水平降低。

已知SREBP- 1c活性由胰島素和營養(yǎng)狀態(tài)上調(diào)，并被AMPK下調(diào)。有趣的是，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胰島素在脂質(zhì)過剩條件下通過活化AMPK降低SREBP- 1c的表達(dá)，這與生理狀態(tài)下胰島素激活SREBP- 1c、抑制AMPK的調(diào)節(jié)不同。此外，高葡萄糖誘導(dǎo)FAS，SREBP- 1表達(dá)增加，導(dǎo)致培養(yǎng)的腎細(xì)胞中TG含量增加[18]。以上結(jié)果表明血糖、血脂及胰島素在介導(dǎo)SREBP- 1活化過程中可能存在串?dāng)_，需要進(jìn)一步的研究來證明這種網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)在體內(nèi)脂質(zhì)平衡的生理控制中的作用。近年來，二肽基肽酶4(DPP- 4)抑制劑降低血糖，減少SREBP- 1c表達(dá)，改善胰島素敏感性，發(fā)揮調(diào)脂作用，廣泛用于2型糖尿病治療[19]。中藥脫水淫羊藿素抑制SREBPs活化，并可能是通過阻斷SCAP/SREBPs復(fù)合物與COPII蛋白的相互作用來抑制SREBPs的加工，改善飲食誘導(dǎo)的肥胖和高脂血癥，并緩解IR，成為治療代謝疾病的重要手段[20]。

3.4 SREBPs與糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是以腎小球硬化為特征的糖尿病重要的微血管并發(fā)癥，其病理變化包括腎小球細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的積累、腎小球肥大、腎小球基底膜(GBM)增厚等。研究證明LDLR/SREBP/SCAP信號通路的上調(diào)在腎臟脂質(zhì)積聚、腎小球硬化和腎小管間質(zhì)性纖維化中起重要作用[21]。近年來，腎小球硬化的組織學(xué)特征與AS觀察到相似的變化，術(shù)語“腎小球動脈粥樣硬化”已被提出。正如上述動脈硬化中所介紹的，炎性反應(yīng)破壞LDLR反饋調(diào)節(jié)，加速血管平滑肌細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞之間的泡沫細(xì)胞形成，并誘導(dǎo)脂肪累積促進(jìn)足細(xì)胞損傷，加速DN的進(jìn)展[22]。

已知腎小球系膜細(xì)胞(MC)通過合成和調(diào)節(jié)ECM蛋白在腎小球硬化的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？估w維化細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是MCs中ECM積累的關(guān)鍵介質(zhì)，在腎小球硬化的發(fā)展中起著核心作用。有研究顯示SREBP- 1響應(yīng)于高糖直接結(jié)合TGF-β1啟動子，在TGF-β1上調(diào)中起著重要的作用。最新研究表明，SREBP- 1是腎小球系膜細(xì)胞中TGF-β受體Ⅰ(TβRⅠ)表達(dá)的新型調(diào)節(jié)劑，可能通過介導(dǎo)其在外泌體中的分泌來調(diào)節(jié)細(xì)胞表面TβRⅠ表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)TGF-β1信號傳導(dǎo)，預(yù)防腎纖維化，但具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚[23]。據(jù)報(bào)道，血管緊張素1- 7通過下調(diào)SCAP-SREBP- 2-LDLR途徑而減少實(shí)驗(yàn)小鼠的腎臟炎性反應(yīng)和腎損傷，其中血管緊張素Ⅱ激活SREBP- 1以誘導(dǎo)MC產(chǎn)生TGF-β1和基質(zhì)蛋白累積[24]。藥物實(shí)驗(yàn)表明，RAAS系統(tǒng)抑制劑是一種有效的治療措施，但抗蛋白尿和腎臟保護(hù)作用可能是短暫的。小檗堿[25]已廣泛用于治療DN，并取得了很大的效果。小檗堿通過降低細(xì)胞內(nèi)TGF-β1和其下游炎性反應(yīng)介質(zhì)的mRNA水平，同時(shí)激活A(yù)MPK信號通路以抑制FAS、SREBP1c在細(xì)胞中的表達(dá)，進(jìn)而顯著降低TG和膽固醇的合成和分泌，最終改善腎小球硬化和腎纖維化程度。

4 展望

SREBPs在代謝性疾病信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。最近的工作表明中藥對SREBPs介導(dǎo)代謝性疾病的治療顯示出突出的優(yōu)勢，從而為有效、特異性和毒性較低的靶向治療提供了機(jī)會。雖然目前對SREBPs的研究尚未完善，但其介導(dǎo)的脂肪生成已成為脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，探索SREBPs表達(dá)的調(diào)控機(jī)制及其生物學(xué)功能，對明確非酒精性脂肪性肝病、動脈硬化、胰島素抵抗和糖尿病腎病等疾病的發(fā)病機(jī)制和指導(dǎo)臨床治療必將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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