外泌體的產(chǎn)生及其生物學(xué)作用的研究進(jìn)展

王 璐，孟 琳，劉樹威，張 愷，孟許亞，王梓霖，孫宏晨,

(1.吉林省牙發(fā)育及頜骨重塑與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長(zhǎng)春 130021；2.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院口腔病理科，吉林 長(zhǎng)春 130021；3.吉林大學(xué)化學(xué)學(xué)院超分子結(jié)構(gòu)與材料國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長(zhǎng)春 130012)

外泌體為直徑40～100 nm的細(xì)胞外囊泡，具有雙層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。1983年在研究網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟為紅細(xì)胞過程中產(chǎn)生轉(zhuǎn)鐵蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)了外泌體[1]。當(dāng)時(shí)外泌體被認(rèn)為是細(xì)胞處理廢物的一種手段而被研究者所忽略。研究[2]表明：外泌體作為信號(hào)分子的載體，可以介導(dǎo)細(xì)胞間通信和細(xì)胞間大分子的傳遞，促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA、miRNA和DNA的轉(zhuǎn)運(yùn)及疾病的發(fā)展，將參與生理和病理過程的信號(hào)分子傳遞到受體細(xì)胞。外泌體不是細(xì)胞合成的單純聚合物，而是由細(xì)胞膜出芽而來，其能更好地被宿主耐受，同時(shí)也可以作為藥物的有效載體。由于外泌體廣泛存在于體液中，不僅容易獲取且攜帶了其來源細(xì)胞內(nèi)的特異性物質(zhì)，使得其在科研及臨床方面具有潛在用途[3]。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，外泌體受到越來越多的關(guān)注。然而，關(guān)于外泌體生物學(xué)的根本問題仍然未得到有效解決，進(jìn)一步深入研究外泌體獨(dú)特的生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能，探討這些結(jié)構(gòu)的生物學(xué)意義，是外泌體研究中迫切需要解決的問題。本文對(duì)外泌體的產(chǎn)生機(jī)制、分離與鑒定、其對(duì)機(jī)體免疫過程和疾病的發(fā)生發(fā)展的作用等方面進(jìn)行了全面的綜述，有助于理解外泌體的生物學(xué)意義、結(jié)構(gòu)和功能。

1 外泌體的簡(jiǎn)介

1.1 外泌體的分泌 雖然研究者對(duì)細(xì)胞釋放外泌體的具體過程知之甚少，但大多數(shù)含有內(nèi)膜系統(tǒng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞均可分泌外泌體。外泌體有多種分泌途徑：一種是組成型分泌途徑，例如免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DCs)和肥大細(xì)胞，對(duì)外泌體的研究大部分來自于免疫細(xì)胞，而目前在非免疫細(xì)胞中生理性外泌體的分泌很大程度上是未知的；另一種途徑是通過細(xì)胞間相互作用刺激分泌外泌體，例如鼠DCs在與抗原特異性CD4+T淋巴細(xì)胞相互作用時(shí)可分泌更高水平的外泌體[4]；其他類型的細(xì)胞還可以通過鈣離子載體或其他刺激分泌外泌體[5]。

1.2 外泌體的產(chǎn)生機(jī)制 大多數(shù)常規(guī)的膜出芽過程是使膜從細(xì)胞器變形到細(xì)胞質(zhì)中，而外泌體是由于細(xì)胞膜內(nèi)吞形成內(nèi)體，內(nèi)體限制膜發(fā)生多處凹陷，向內(nèi)出芽形成微囊泡(intraluminal vesicles，ILVs)，從而轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袆?dòng)態(tài)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的多囊泡體 (multi-vesicle bodys，MVBs)，即晚期內(nèi)體。 MVBs可以在內(nèi)體限制膜處通過至少2種機(jī)制產(chǎn)生：一種是內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體機(jī)制(endosomal sorting complex required for transport，ESCRT)，另一種是非依賴性的ESCRT機(jī)制。ESCRT機(jī)制由一組胞質(zhì)蛋白復(fù)合物發(fā)揮作用，其能識(shí)別泛素化修飾的膜蛋白。泛素標(biāo)記物被第1個(gè)ESCRT復(fù)合物ESCRT-0識(shí)別，ESCRT-0富集到內(nèi)體膜并將泛素化的物質(zhì)傳遞給ESCRTⅠ和ESCRTⅡ，ESCRTⅠ中的Tsg101識(shí)別二硫鍵誘導(dǎo)內(nèi)體膜凹陷，再通過ESCRTⅢ剪切芽頸，形成MVBs[6]。但在無ESCRT的情況下，MVBs仍然可以形成，如附屬蛋白質(zhì)ALG-2相互作用蛋白X(Alix)能夠與胞內(nèi)銜接蛋白syntenin直接結(jié)合參與形成外泌體。這些ESCRT非依賴性MVBs的產(chǎn)生可以通過MVBs上豐富的四跨膜蛋白CD63-α，也可以通過神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)細(xì)胞膜出芽促進(jìn)MVBs的形成[7]。

MVBs可以與溶酶體融合，其內(nèi)容物被降解和再循環(huán)；MVBs還可以與質(zhì)膜融合，分泌到細(xì)胞外(即所謂的外泌體)。MVBs上的膽固醇水平在調(diào)節(jié)其分選中發(fā)揮重要作用，富含膽固醇的MVBs被靶向分選至細(xì)胞膜作為外泌體釋放，而低膽固醇的MVBs被靶向運(yùn)送到溶酶體[8]。研究者[9]在研究阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展時(shí)發(fā)現(xiàn)：四次跨膜蛋白6(TSPAN6)可以抑制淀粉樣前體蛋白C端片段(APP-CTF)進(jìn)入溶酶體，促進(jìn)含有APP-CTF的外泌體的分泌，從而刺激產(chǎn)生神經(jīng)變性相關(guān)肽Aβ。

1.3 外泌體的細(xì)胞間傳遞 外泌體在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用，可以影響細(xì)胞的多種功能，包括細(xì)胞因子的產(chǎn)生、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和代謝等[10]。目前認(rèn)為，外泌體主要通過以下方式與受體細(xì)胞結(jié)合：①外泌體將膜蛋白或其內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至受體細(xì)胞，被受體細(xì)胞膜完全吞噬，這一過程需要非常規(guī)脂質(zhì)LBPA和附屬蛋白質(zhì)Alix；②外泌體膜與受體細(xì)胞膜直接融合；③外泌體上的跨膜蛋白直接作用于受體細(xì)胞膜表面的信號(hào)分子。例如，濾泡樹突細(xì)胞分泌的外泌體攜MHC-跨膜蛋白，其可激活B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞表面的信號(hào)分子[11]。外泌體與受體細(xì)胞以何種方式結(jié)合取決于外泌體的大小及外泌體攜帶的物質(zhì)。

2 外泌體的分離與鑒定

外泌體的分離方法包括差速離心法、ExoQuick外泌體快速提取試劑盒法、免疫親和沉降法、蔗糖密度梯度-超速離心法和微流體分離法等[12]。其中差速離心法是最常用的外泌體分離方法，即通過較低的離心速度從培養(yǎng)基中分離出顆粒較大的物質(zhì)，然后外泌體、小胞外囊泡及蛋白質(zhì)再以非常高的速度(100 000×g)離心產(chǎn)生沉淀[13]。因此，差速離心只能富集而不能純化外泌體。富集的外泌體、小胞外囊泡及蛋白質(zhì)通過生物化學(xué)、質(zhì)譜或電子顯微鏡等相關(guān)技術(shù)進(jìn)行物理、化學(xué)及生物表征，從而得到進(jìn)一步鑒別。

然而離心后沉淀物中細(xì)胞外囊泡和外泌體等難以進(jìn)行鑒定分析。通常，對(duì)于普通細(xì)胞器(如高爾基體和線粒體等)而言，可以利用其特異性生物標(biāo)記物進(jìn)行鑒定。外泌體不是靜態(tài)細(xì)胞器，其經(jīng)歷了內(nèi)體、ILVs和MVBs一系列連續(xù)成熟的過程，在此過程中不斷獲取并失去不同的蛋白質(zhì)，因此外泌體不會(huì)有一個(gè)特異性標(biāo)記物。但外泌體會(huì)表達(dá)一些四次跨膜蛋白(CD63、CD81和CD9)，其中CD63可以用做目前研究外泌體的標(biāo)記物，如在研究非依賴性ESCRT的MVBs的形成時(shí)需要CD63[14]。在許多研究中Tsg101也被用作外泌體的標(biāo)記物，參與ESCRT依賴性外泌體的形成。

3 外泌體的主要組分

3.1 蛋白質(zhì) 超過4 600種蛋白質(zhì)與外泌體有關(guān)。外泌體蛋白有以下幾類：①外泌體中常見的蛋白質(zhì)多與其生物發(fā)生機(jī)制有關(guān)，外泌體含有的細(xì)胞質(zhì)蛋白，如膜蛋白和RAB蛋白，可以促進(jìn)MVBs與細(xì)胞膜的融合及外泌體的釋放；Tsg-101及附屬蛋白質(zhì)Alix參與ESCRT過程，促進(jìn)內(nèi)體膜的凹陷。②外泌體含有參與抗原呈遞的蛋白質(zhì)，如CD1、MHCⅠ和MHCⅡ，其在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，MHCⅠ還參與向T細(xì)胞呈遞抗原的生理過程。外泌體表面還存在熱休克蛋白，如HSP70和HSP90，促進(jìn)了抗原肽與MHCⅠ及MHCⅡ的結(jié)合[15]。③外泌體含有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，如G蛋白和蛋白激酶[16]。④外泌體含有豐富的蛋白水解酶，這表明外泌體能夠促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移。⑤外泌體中還含有細(xì)胞質(zhì)微管蛋白、肌動(dòng)蛋白和肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白。但目前未發(fā)現(xiàn)外泌體中含有與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和細(xì)胞核相關(guān)的蛋白質(zhì)[17]。腫瘤細(xì)胞所分泌的外泌體可以攜帶特定的蛋白質(zhì)，有助于腫瘤的診斷和檢測(cè)。研究[18]表明：腸道簡(jiǎn)質(zhì)瘤分泌的外泌體富含豐富的診斷標(biāo)志物，如KIT、CD34、ANO1、PROM1、PRKCQ和ENG。

3.2 核 酸 外泌體所具有的可以將其與其他生物囊泡區(qū)分開的一大特征就是含有大量核苷酸，在外泌體內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了DNA、RNA、miRNA及非編碼RNA等。在外泌體中發(fā)現(xiàn)的mRNA為功能性RNA，轉(zhuǎn)運(yùn)到靶細(xì)胞后可以被翻譯為蛋白質(zhì)。外泌體中的miRNA，如let-7、miR-1、miR-15、miR-16、miR-151和miR-375在血管發(fā)生、胞吐作用和腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮重要作用[19]。外泌體還富含腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的miRNA，如來自于乳腺癌細(xì)胞系MCF-10A和MDA-MB-231的外泌體富含miRNA-105,其可減少內(nèi)皮細(xì)胞中ZO-1基因的表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌向肺和腦的轉(zhuǎn)移[20]。外泌體中的miR-21和miR-29a可作為配體與Toll樣受體(TLR)結(jié)合激活免疫細(xì)胞[21]。

外泌體miRNA可以穩(wěn)定地存在于血液、尿液和其他體液中。通過外泌體表面的特異性蛋白可以確定其組織或細(xì)胞來源。因此，外泌體miRNA可以用作生物標(biāo)志物輔助疾病的臨床診斷。例如，外泌體miRNA(如let-7a、miR-1229、miR-1246、miR-150、miR-21、miR-223和miR-23a)可以作為診斷結(jié)腸直腸癌的生物標(biāo)志物[22]。miR-21和miR-181a-5p可以用于區(qū)分乳頭狀甲狀腺癌及濾泡狀甲狀腺癌[23]。miR-1290和miR-375可以用作診斷前列腺癌預(yù)后的生物標(biāo)志物[24]。

3.3 脂 質(zhì) 外泌體的脂質(zhì)成分包括鞘磷脂、膽固醇、神經(jīng)節(jié)苷脂GM3、飽和脂肪酸、磷脂酰絲氨酸和神經(jīng)酰胺。與其來源細(xì)胞的細(xì)胞膜比較，外泌體膜表面的磷脂酰膽堿和二?；视秃拷档蚚25]。但外泌體表面富含磷脂酰絲氨酸，這有利于受體細(xì)胞內(nèi)化，在外泌體的生物功能方面發(fā)揮重要作用[26]。

4 外泌體與免疫

外泌體可以通過直接呈遞或交叉呈遞的方式向T細(xì)胞呈遞抗原肽-MHC復(fù)合物，介導(dǎo)其對(duì)抗原的免疫應(yīng)答。直接呈遞是指外泌體表面的抗原肽-MHC復(fù)合物直接被T細(xì)胞捕獲，從而激活T細(xì)胞。交叉呈遞是指抗原呈遞細(xì)胞(APCs)識(shí)別外泌體攜帶的抗原后，將抗原肽-MHC復(fù)合物呈遞給CD8+T細(xì)胞。另外，外泌體表面的乳脂球表皮生長(zhǎng)因子(MFGE8)、四糖蛋白和磷脂酰絲氨酸也可以直接或間接介導(dǎo)外泌體與APCs的結(jié)合[27]。

外泌體可以通過介導(dǎo)促炎癥反應(yīng)促進(jìn)免疫反應(yīng)。被細(xì)菌感染的巨噬細(xì)胞分泌的外泌體可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，其可以刺激巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞分泌促炎癥因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)分泌因子(RANTES)。成熟的DCs分泌的外泌體可以通過TNF通路激活免疫反應(yīng)。外泌體內(nèi)的TNF可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子[單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、TNF-α和RANTES]，從而在免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用[28]。外泌體還可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用來促進(jìn)免疫反應(yīng)。如攜帶信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白SIRPα變體的外泌體可以與CD47結(jié)合，破壞CD47與腫瘤細(xì)胞表面的SIRPα的相互作用，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用[29]。

腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體也可以抑制免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞通過抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，刺激骨髓來源的免疫抑制性細(xì)胞(MDSCs)來抑制免疫反應(yīng)。研究[30]表明：鼠B16黑素瘤細(xì)胞釋放的外泌體對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞干擾素γ(IFN-γ)的表達(dá)有抑制作用，進(jìn)而影響CD4+T細(xì)胞的抗原呈遞。此外，研究[31]還表明：腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可以誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，促進(jìn)免疫逃逸。黑素瘤細(xì)胞中存在一些含有黑素小體的MVBs，這種MVBs分泌的外泌體內(nèi)含有Fasl, Fasl可以誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞和淋巴細(xì)胞凋亡。外泌體分泌的FasL和TNF也可以促進(jìn)人結(jié)腸直腸癌中的T細(xì)胞凋亡[32]。

5 外泌體與疾病

5.1 外泌體與腫瘤

腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可以促進(jìn)癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移。通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等方式，外泌體可以在局部和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)形成有利于轉(zhuǎn)移和侵襲的細(xì)胞微環(huán)境。研究[33]表明：結(jié)腸直腸癌細(xì)胞分泌的外泌體富含細(xì)胞周期相關(guān)的mRNA，可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。胃癌細(xì)胞株SGC7901分泌的外泌體通過激活PI3K/Akt和絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)通路促進(jìn)SGC7901細(xì)胞和其他胃癌細(xì)胞株BGC823的細(xì)胞增殖[34]。在腫瘤侵襲期間，外泌體可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和周圍間質(zhì)細(xì)胞間的通信。如胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤通過向周圍間質(zhì)釋放含有蛋白酪氨酸激酶的外泌體，誘導(dǎo)平滑肌祖細(xì)胞向癌細(xì)胞的細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[35]。

腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可以促進(jìn)癌癥部位的血管生成。缺氧狀態(tài)下的癌細(xì)胞可以分泌一些外泌體促進(jìn)腫瘤部位的血管生成。腫瘤部位血管生成主要由缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)介導(dǎo)。研究[36]表明：當(dāng)乳腺癌細(xì)胞輕度(1%)和嚴(yán)重(0.1%)缺氧時(shí)，從培養(yǎng)基中分離的外泌體比例分別為(32.3±4.8)%和(90.9±7.1)%，癌細(xì)胞分泌外泌體的增加表明其可以調(diào)節(jié)腫瘤部位的低氧微環(huán)境。乳腺癌細(xì)胞分泌的外泌體可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞中蛋白酶激活受體2介導(dǎo)的EGF信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤部位的血管生成[37]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣干細(xì)胞分泌的外泌體可以將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)靶向運(yùn)輸?shù)絻?nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管生成[38]。

外泌體有助于腫瘤微環(huán)境中的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。研究[39]表明：在一些腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體中存在EMT誘導(dǎo)因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、膜聯(lián)蛋白A2、整合素3和肝細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子，表明癌細(xì)胞分泌的外泌體可能參與EMT過程。另外，Josson等[40]研究證明：攜帶miR-409的成纖維細(xì)胞分泌的外泌體可以在前列腺癌的腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)其相鄰上皮細(xì)胞的EMT。腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可以增加其耐藥性。癌細(xì)胞通過向外分泌外泌體的方式排出化療藥物，從而增強(qiáng)其對(duì)化療藥物的抵抗力。研究171種抗癌藥對(duì)NCI60細(xì)胞系的作用結(jié)果[41]顯示：NCI60細(xì)胞系的耐藥性與其分泌的外泌體數(shù)量呈正相關(guān)關(guān)系。另外，外泌體還以其他方式增強(qiáng)癌細(xì)胞的耐藥性。例如，當(dāng)順鉑(DDP)加入肺癌細(xì)胞(A549)的培養(yǎng)基時(shí)，A549分泌的外泌體中與DDP敏感性相關(guān)的幾種miRNA和mRNA含量明顯增多，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。來自肝癌細(xì)胞的外泌體富含長(zhǎng)非編碼RNA-RoR，可以通過介導(dǎo)TGFβ信號(hào)通路減少化療過程中的細(xì)胞死亡數(shù)量，增強(qiáng)癌細(xì)胞耐藥性[42]。另外，癌細(xì)胞分泌的外泌體中細(xì)胞凋亡抑制劑IAP的高表達(dá)也與疾病進(jìn)展和其耐藥性相關(guān)[43]。

5.2 外泌體與其他疾病

除了與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切外，外泌體還是神經(jīng)系統(tǒng)疾病致病因子的載體，例如神經(jīng)變性相關(guān)肽Aβ(阿爾茨海默病)、tau(許多神經(jīng)變性疾病)、朊病毒(傳染性海綿狀腦病)、α-突觸核蛋白(突觸核蛋白病，包括帕金森病)和超氧化物歧化酶1(肌萎縮性側(cè)索硬化等)。在神經(jīng)變性相關(guān)蛋白中，只有一些是整合的膜蛋白，即蛋白質(zhì)位于脂質(zhì)雙層內(nèi)，而不是細(xì)胞內(nèi)。將蛋白質(zhì)負(fù)載到ILVs或者外泌體中，其更容易與細(xì)胞膜表面蛋白結(jié)合。目前為止，已經(jīng)在外泌體中檢測(cè)到Aβ和PrPc存在，但尚未證明其他膜蛋白的存在[44]。

外泌體還與心血管疾病、代謝性疾病、損傷性疾病以及肌肉骨骼系統(tǒng)疾病有關(guān)。從主動(dòng)脈瘤患者的血漿中分離出的外泌體含有CD9和脂聯(lián)素，增加了機(jī)體患肥胖和代謝綜合征的概率[45]。含有胱氨酸C和CD14蛋白的外泌體與動(dòng)脈粥樣斑塊大小有關(guān)，影響心血管疾病的發(fā)病率及患者的死亡率[46]。腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞分泌的外泌體攜帶toll樣受體4來激活肺泡巨噬細(xì)胞，從而誘導(dǎo)急性肺損傷的產(chǎn)生[47]。從老年小鼠的骨髓間質(zhì)液中分離出外泌體中miR-183的含量明顯升高，加快了骨丟失的速度[48]。從發(fā)炎關(guān)節(jié)的滑液中分離出來的外泌體刺激巨噬細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和趨化因子，介導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展[49]。

6 展 望

在各種生理和病理過程中，外泌體通過與受體細(xì)胞特異性結(jié)合并傳遞各種生物學(xué)信息從而發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。目前對(duì)外泌體基本的生物功能，即其如何介導(dǎo)不同疾病的發(fā)病機(jī)制知之甚少，進(jìn)一步深入研究外泌體獨(dú)特的生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能，探討這些結(jié)構(gòu)的生物學(xué)意義，不僅為各種疾病提供了一種安全便捷的早期診斷標(biāo)記物，也為個(gè)體生物學(xué)治療提供了一種靶向性策略，還能為未來藥物載體的研發(fā)開啟一條全新的思路。