房昊 吳丹 安毅 綜述 李丹 審校

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部研究生院，山東 青島 266003；2.日照市人民醫(yī)院超聲科，山東 日照 276800；3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 青島 266003)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的易損斑塊不穩(wěn)定性與斑塊內(nèi)的血管新生密切相關(guān)。AS斑塊間質(zhì)微環(huán)境可以通過一系列的調(diào)控機(jī)制激活大量的相關(guān)因子，使其內(nèi)部生成許多壁薄的、不成熟的微血管，促進(jìn)AS病變的發(fā)展，誘發(fā)易損斑塊的形成和破裂、出血、直線性增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此，深入探討AS斑塊內(nèi)新生血管的結(jié)構(gòu)功能以及具體的分子調(diào)控原理，有效抑制斑塊內(nèi)微血管的形成和提高斑塊穩(wěn)定性，對(duì)AS疾病的預(yù)防和診療有突破性意義，也成為近幾年的研究熱門。

1 新生血管周圍間質(zhì)微環(huán)境研究概況

1.1 新生血管周圍間質(zhì)的作用

目前很多研究已經(jīng)證明：新生血管周圍間質(zhì)與組織微循環(huán)的建立有密切關(guān)系，它包括成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)，還有少量的免疫細(xì)胞等，生命體在組織受損后的自行修復(fù)或者在腫瘤發(fā)病的情況下，新生血管間質(zhì)中成纖維細(xì)胞的性狀會(huì)發(fā)生劇烈變化，逐漸演變分化為肌成纖維細(xì)胞。這種細(xì)胞表達(dá)基因較穩(wěn)定、藥物易感，并且其表達(dá)的多種細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-α、人胰島素樣生長(zhǎng)因子1 、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、黏附分子(如細(xì)胞間黏附分子-1、纖維粘連蛋白)、蛋白酶[調(diào)節(jié)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)-1，2，9]等在促進(jìn)腫瘤血管新生及侵襲中扮演著重要角色，肌成纖維細(xì)胞這種特點(diǎn)使其成為研究腫瘤間質(zhì)微環(huán)境中重要的靶點(diǎn)。與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤的基質(zhì)中，成纖維細(xì)胞激活蛋白呈陽性占成纖維細(xì)胞的50%以上，這些成纖維細(xì)胞激活蛋白+基質(zhì)細(xì)胞幾乎全部散布在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，靶位較多，靶向藥物易達(dá)到，因此成纖維細(xì)胞激活蛋白成為了前景廣闊、研究?jī)r(jià)值巨大的抗間質(zhì)靶分子，目前已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床研究，取得了初步研究成果[1]。

1.2 新生血管與周圍間質(zhì)微環(huán)境初步猜想——“樹根”與“土壤”

目前臨床上缺乏對(duì)AS內(nèi)新生血管有效的治療措施,而且其確切發(fā)生機(jī)制尚不清楚，與炎癥、缺氧及其誘導(dǎo)因子、促/抗血管生成因子的平衡均有關(guān)系。大量研究證據(jù)認(rèn)為在腫瘤的生長(zhǎng)過程中，機(jī)體正常組織間質(zhì)會(huì)被活化，這種活化的間質(zhì)“土壤”環(huán)境促進(jìn)了腫瘤新生血管的生長(zhǎng)侵襲。研究人員提出了腫瘤間質(zhì)微環(huán)境的理論，通過以間質(zhì)微環(huán)境為靶點(diǎn)抑制腫瘤新生血管的形成，在源頭上抑制腫瘤的侵襲生長(zhǎng)，目前研究已取得了初步成果[2-3]。關(guān)于間質(zhì)微環(huán)境在腫瘤新生血管形成中的作用還有很多沒有涉及的領(lǐng)域，有待于進(jìn)一步研究。AS斑塊內(nèi)新生血管的形成亦需要血管內(nèi)皮細(xì)胞突破間質(zhì)微環(huán)境這一重要屏障，同時(shí)又需要間質(zhì)微環(huán)境重構(gòu)為血管新生構(gòu)建支架。正常的間質(zhì)微環(huán)境并不會(huì)誘發(fā)新生血管形成，只有在間質(zhì)微環(huán)境發(fā)生改變時(shí)才會(huì)給血管新生創(chuàng)造有利的“土壤環(huán)境”。由此相關(guān)研究人員得到啟發(fā)，新生血管是否需要有特殊營(yíng)養(yǎng)的“土壤” ——血管周圍間質(zhì)微環(huán)境才能生長(zhǎng)；不同的“土壤”微環(huán)境是否會(huì)造就不同形態(tài)的新生血管；改變“土壤”的性質(zhì)是否就能阻止新生血管的生長(zhǎng)，建立初步猜想之后，這個(gè)想法成為了研究熱點(diǎn)。

2 新生血管的形成過程

新生血管生長(zhǎng)大體分為四個(gè)過程：新生、修飾、重構(gòu)、分化。在這四個(gè)不同的階段，會(huì)有相對(duì)應(yīng)的促新生血管形成因子參與調(diào)節(jié)[2-5]。(1)血管新生雛形階段：血管內(nèi)皮細(xì)胞在VEGF和血管生成素-2誘導(dǎo)下出芽[6]。(2)血管新生修飾加固階段：它需要一系列的分子途徑調(diào)控，促使周細(xì)胞的迅速分裂增殖并產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)，加快新生血管成熟速度。其中主要途徑包括以下三條：①血管生成素-1/Tie-2途徑：這種分子通過持續(xù)的強(qiáng)化內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞間的連接緊密性，能夠有效的加強(qiáng)新生血管的穩(wěn)定性，降低血管的通透性[7]。②血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)途徑：血管內(nèi)皮細(xì)胞在誘導(dǎo)下可以分泌PDGF，進(jìn)而促進(jìn)血管周細(xì)胞增殖生長(zhǎng)[8]。③TGF-βl途徑：TGF-βl是一個(gè)多功能細(xì)胞因子，這個(gè)途徑同樣可以有效的加固血管，促進(jìn)血管成熟[9]。(3)血管新生分支重構(gòu)階段：在這一階段中各種不同的因子調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)和基膜，例如蛋白酶類因子(MMPs-2，-3，-9)可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管壁細(xì)胞在周圍間質(zhì)中的移行[10]。(4)血管新生分化階段：不同的器官或組織中新生血管會(huì)按照預(yù)定的方向進(jìn)行分化，形成各式各樣的動(dòng)靜脈及血管網(wǎng)。從以上新生血管的不同階段可以總結(jié)出，調(diào)節(jié)控制新生血管的分化和形成的主要靶點(diǎn)有三個(gè)，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)。許多不同因子的調(diào)節(jié)在此過程中也成為了不可或缺的部分。

3 不同靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀

隨著研究的深入，對(duì)三個(gè)主要靶點(diǎn)(血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì))認(rèn)識(shí)程度也漸漸加深。

3.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞

將血管內(nèi)皮細(xì)胞作為生長(zhǎng)抑制靶點(diǎn)，可有效地將新生血管的形成和生長(zhǎng)遏制在雛形階段。目前它也是研究人員耗時(shí)最多、最投入的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

3.1.1 降低促VEGF的作用

(1)1999年Fong等[11]研究發(fā)現(xiàn)一種可以明顯抑制腫瘤組織的血管新生的抑制劑——SU5416，它是通過阻斷VEGF受體酪氨酸激酶的激活來實(shí)現(xiàn)的。這種抑制劑能夠阻斷VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，導(dǎo)致受體無法自磷酸化，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞無法釋放血管生成擬態(tài)激活因子，不能生成二酰甘油(DAG)。而DAG可激活細(xì)胞質(zhì)中蛋白激酶C進(jìn)而刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)，促進(jìn)血管形成，增加血管滲透性[12]。目前，科學(xué)家主要通過基因治療的方法降低促VEGF的作用。2003年Takeda等[13]在大鼠的角膜中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SU5416同樣可以有效地抑制角膜新生血管的生成。他們通過調(diào)控基因的方法使VEGF及其所誘發(fā)的一系列因子減少，達(dá)到抑制新生血管形成的目的。 最新研究將VEGF作為靶點(diǎn)，利用小分子干擾RNA來有效地控制角膜的小血管新生[14]，從側(cè)面佐證了Takeda的實(shí)驗(yàn)成果。(2)血管生成素，包括血管生成素-1和血管生成素-2，它們共同的受體是Tie-2主要位于血管內(nèi)皮細(xì)胞，兩者相互協(xié)調(diào)、共同維持穩(wěn)態(tài)，在新生血管重構(gòu)過程中起重要作用。在血管新生期，血管生成素-2可以選擇性阻斷血管緊張素1/Tie-2的信號(hào)傳遞，分別導(dǎo)致細(xì)胞外間質(zhì)和支持細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的結(jié)合緊密度出現(xiàn)明顯降低，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞更容易接收由VEGF發(fā)出的出芽信號(hào)，快速突破細(xì)胞外基質(zhì)的限制，以出芽的方式形成新生的微血管；在血管成熟期，血管緊張素1與VEGF協(xié)同募集血管周圍大量的平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞，保持血管管腔的穩(wěn)定性；在血管消退期，由于缺乏關(guān)鍵的VEGF信號(hào)傳導(dǎo)，血管生成素2會(huì)導(dǎo)致散布在血管周圍的間質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞失去聯(lián)系，隨后血管內(nèi)皮細(xì)胞很快自行啟動(dòng)凋亡程序，新生血管結(jié)構(gòu)塌陷。存在VEGF時(shí)，血管生成素2誘導(dǎo)血管形成；缺乏VEGF時(shí)，血管生成素2誘導(dǎo)血管消退[15]。

與此同時(shí)，大量的研究發(fā)現(xiàn)Tie-2受體的激活在血管生成中扮演了不可或缺的作用。由于血管緊張素1廣泛分布于全身的多種細(xì)胞，而Tie-2局限于內(nèi)皮細(xì)胞，所以選擇Tie-2作為靶點(diǎn)，可以更有針對(duì)性抑制新生血管形成。

3.1.2 提高抑制VEGF的作用

血管抑素與內(nèi)皮抑素是內(nèi)源性血管生成的兩個(gè)重要抑制因子，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)血管抑素和內(nèi)皮抑素對(duì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移有較高的特異性。

最新研究表明：內(nèi)皮抑素特異性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的機(jī)制是：它的結(jié)構(gòu)中有一肝素結(jié)合部位，可以與纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)皮細(xì)胞受體，從而阻止內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖。然而內(nèi)皮抑素抗血管生成活性完全取決于金屬輔助因子Zn2+的數(shù)量，具體機(jī)制還在進(jìn)一步研究中。與內(nèi)皮抑素相比較，血管抑素作為抑制劑的特異性偏弱一些，它可能只存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的ATP合酶相結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖遷移[16]。這兩種新型的新生血管抑制劑在腫瘤防治方面的研究進(jìn)展較大。

隨著研究的進(jìn)一步深入，Cao等[17]在血漿纖維蛋白溶酶原中提取了Kringle 1～5蛋白水解片斷，這種水解片段具有極強(qiáng)的抗新生血管的活性，它在抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移方面比血管抑素強(qiáng)數(shù)十倍。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)Kringle 1～5有抑制角膜新生血管的作用。色素上皮源性因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)是另一個(gè)具有極強(qiáng)抗血管活性的重要因子，它在維持受損斑塊無血管的狀態(tài)中至關(guān)重要。研究人員在實(shí)驗(yàn)大鼠沒有血管的穩(wěn)定斑塊組織中，滴入PEDF抗體后，新生血管會(huì)迅速侵入大鼠的斑塊內(nèi)，明顯增加了不穩(wěn)定性，這可能與PEDF抗體可以阻斷新生血管內(nèi)皮細(xì)胞FasL的表達(dá)，進(jìn)而切斷內(nèi)皮細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)鏈有關(guān)。

3.2 周細(xì)胞

周細(xì)胞又稱Rouget細(xì)胞和壁細(xì)胞，是一種具有收縮功能且包圍著血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞。關(guān)于周細(xì)胞研究較多，它本身具有很多功能：(1)感知組織的生理需要和血管生成刺激的存在；(2)感知血流動(dòng)力學(xué)改變；(3)沉積、降解細(xì)胞外基質(zhì)；(4)參與旁分泌。隨著研究發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞能夠在血管生成的加固階段起到至關(guān)重要的作用，抑制周細(xì)胞生長(zhǎng)可導(dǎo)致無法加固的新生血管形成滲漏或消失。病理性的血管生成可能導(dǎo)致很多疾病，包括年齡相關(guān)性黃斑病變，視網(wǎng)膜靜脈阻塞等多種疾病。近幾年，周細(xì)胞成為抗血管生成靶點(diǎn)的研究熱門。

大量的實(shí)驗(yàn)證明周細(xì)胞與新生血管的重要關(guān)系：(1)TGF-β可以不斷地刺激細(xì)胞外基質(zhì)形成和間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為血管周細(xì)胞，加固血管，防止新生血管滲漏，促進(jìn)血管成熟。TGF-β基因敲除小鼠因血管不能分化重構(gòu)、缺乏血管周細(xì)胞致其在胚胎時(shí)死亡[9]。(2)PDGF的缺失同樣會(huì)導(dǎo)致胚胎鼠不能生成周細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，致使新生血管出現(xiàn)嚴(yán)重的滲漏，胚胎鼠妊娠晚期死亡[18]。(3)腫瘤組織中的周細(xì)胞為PDGF受體陽性細(xì)胞，使用PDGF受體抑制劑SU6668能夠?qū)е陆M織中的血管周細(xì)胞減少，明顯抑制新生血管的生長(zhǎng)、成熟[18]。

3.3 細(xì)胞外基質(zhì)

細(xì)胞外基質(zhì)同樣是抑制血管生成的重要靶點(diǎn)，它的降解是新生血管生成必要條件。眾多酶系可以有效降解細(xì)胞外基質(zhì)，其中以MMPs系是最重要的一類，它能夠維持細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡，基本上能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)所有成分，促進(jìn)新生血管形成[10]。目前在大鼠脈絡(luò)膜新生血管模型中，MMPs抑制劑取得了理想的成果[19]。以此靶點(diǎn)治療AS新生血管目前尚沒有較為成熟的研究，有待于進(jìn)一步探索。

4 目前存在的問題

既往AS斑塊內(nèi)的研究主要集中在血管內(nèi)皮細(xì)胞方面，但一直沒有突破性進(jìn)展，此外以周細(xì)胞為靶點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)性研究結(jié)果也不理想。而對(duì)于調(diào)控新生血管的另一靶點(diǎn)——細(xì)胞外基質(zhì)的研究目前開展較少，間質(zhì)微環(huán)境與AS斑塊內(nèi)發(fā)生的相互關(guān)系并未闡明，有待于進(jìn)一步深入研究。AS斑塊內(nèi)間質(zhì)微環(huán)境在新生血管中的研究現(xiàn)狀，AS斑塊內(nèi)間質(zhì)微環(huán)境成分包括：基質(zhì)細(xì)胞、基底膜、細(xì)胞外基質(zhì)、各種細(xì)胞因子及酶等。目前針對(duì)AS斑塊內(nèi)間質(zhì)微環(huán)境的研究發(fā)現(xiàn)：AS斑塊內(nèi)大量血管生長(zhǎng)相關(guān)因子被蛋白酶降解，導(dǎo)致VEGF缺失或失衡，進(jìn)而使得周細(xì)胞募集受抑。這類降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的蛋白酶同樣有MMPs。MMPs為一組Zn2+依賴的蛋白水解酶，細(xì)胞外基質(zhì)的降解平衡主要由MMPs和MMPs抑制系統(tǒng)控制，MMPs活性增強(qiáng)或MMPs抑制劑活性減低都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解和細(xì)胞外基質(zhì)重塑，使內(nèi)皮細(xì)胞遷移到外周形成新的微血管。Vempati等[20]發(fā)現(xiàn)MMPs單一的升高不能決定新生血管的形成，MMPs激活系統(tǒng)和抑制系統(tǒng)的不平衡才會(huì)導(dǎo)致新生血管增多。新生血管的生長(zhǎng)、發(fā)展，降低了粥樣斑塊的穩(wěn)定性[21]。大量研究已經(jīng)證實(shí)：炎癥細(xì)胞會(huì)大量分泌MMPs[22]。而其中被激活的MMP-1和MMP-10降解基底膜基質(zhì)和Ⅰ膠原，破壞易損斑塊表面的纖維帽，為炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)提供良好的環(huán)境，極易引起組織的炎癥性水腫[23]。2005年Martin等證明MMP-2表達(dá)存在雙向性，既可以損傷組織，又可以修復(fù)組織。MMPs種類龐大，調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，雖然研究較多，目前完全認(rèn)識(shí)AS斑塊的周圍內(nèi)環(huán)境仍舊很困難。

5 展望

對(duì)于新生血管間質(zhì)微環(huán)境的研究在腫瘤方面已經(jīng)取得了很大的成就，而在AS方面還有很多欠缺。通過調(diào)控新生血管間質(zhì)微環(huán)境來防治AS是一種新的模式思維，已然成為現(xiàn)在研究的熱門。目前，研究血管周圍間質(zhì)微環(huán)境對(duì)AS處于高速發(fā)展階段，仍有許許多多的難題需要解決。AS斑塊內(nèi)微血管的形成，涉及到的調(diào)控機(jī)制較復(fù)雜、因子數(shù)目龐大，對(duì)其需要的技術(shù)及設(shè)備要求較高，還難以尋找到單一的、有效地控制斑塊穩(wěn)定的因子。

因此，如果能夠深入研究新生血管間質(zhì)微環(huán)境對(duì)AS斑塊的影響，并且廣泛應(yīng)用在臨床之前，能夠充分認(rèn)識(shí)并盡可能避免血管間質(zhì)微環(huán)境改變對(duì)AS斑塊的不良反應(yīng)，將會(huì)使得治療AS跨入新時(shí)代。

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