劉濤 綜述 周鵬,2 審校

(1.成都醫(yī)學(xué)院，成都 新都 610500； 2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都 新都 610500)

1 急性心肌梗死

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)通常是指冠狀動(dòng)脈斑塊破損進(jìn)而血栓形成造成的急性冠狀血管內(nèi)的缺血，引發(fā)心肌急性缺血、缺氧，進(jìn)而損傷、壞死等系列的一組臨床綜合征。屬于急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)中病情非常嚴(yán)重并且是急需治療的一種類型，主要包括非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)及ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)。

1.1 AMI的主要病理機(jī)制

AMI目前的病理機(jī)制主要包含冠狀動(dòng)脈斑塊破裂、氧化作用導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管的內(nèi)皮功能障礙、炎癥作用、血小板附著、聚集和冠狀動(dòng)脈血栓形成，而其中最主要的病理機(jī)制[1]為冠狀動(dòng)脈的斑塊破損后內(nèi)膜被暴露出來，活化的血小板相關(guān)的因子激活了血小板這條通路，同時(shí)激活的血小板釋放一系列的因子參與血小板激活正反饋的通路，通過纖維蛋白原的橋接作用穩(wěn)固血小板之間的連接，形成附壁血栓。同時(shí)血小板還可以通過釋放細(xì)胞因子，對(duì)于促進(jìn)血管粥樣病變中的平滑肌細(xì)胞的增生起到了非常重要的推動(dòng)作用，所以目前血小板可被認(rèn)作為冠狀動(dòng)脈粥樣變化以及AMI發(fā)生進(jìn)展的一類指標(biāo)。而其本身也被證實(shí)是一種慢性炎癥反應(yīng)，Shin等[2]通過研究顯示炎癥反應(yīng)在血管粥樣變化的發(fā)生發(fā)展的過程中參與了幾乎所有的變化，從而證明炎癥作用是引發(fā)病變血管中斑塊的不穩(wěn)定性和促使ACS發(fā)生的最關(guān)鍵和主要的因素。同時(shí)Dietel等[3]指出淋巴細(xì)胞在促進(jìn)動(dòng)脈硬化過程中幾乎參與了所有階段的免疫過程。

1.2 AMI與經(jīng)皮冠脈介入術(shù)及術(shù)后影響的預(yù)后機(jī)制

目前AMI的治療原則最重要的就是要快速地開通閉塞血管，進(jìn)而使閉塞的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)開始重新恢復(fù)，目前有兩種方法，分別是冠脈狀動(dòng)旁路移植術(shù)和經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)，而PCI具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、效果明顯等特點(diǎn)逐漸成為當(dāng)今首選的治療手段，能迅速、有效地開通閉塞血管，實(shí)現(xiàn)再灌注,快速緩解冠狀動(dòng)脈的局部缺血情況,是微創(chuàng)治療最主要的方法；但該手術(shù)是以損壞和撕損冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜為前提的一種治療干預(yù)，導(dǎo)致斑塊部分缺失，形成潰瘍，亦或是出現(xiàn)破損處是激發(fā)血小板形成血栓的基礎(chǔ)。此外，冠狀動(dòng)脈支架其自身也是身體中的異物，其對(duì)血管的刺激也可以使血小板活化,進(jìn)而引起血管破壞及炎癥反應(yīng)以及血栓的形成進(jìn)一步加重，Pendyala等[4]通過Nobori支架與Cypher支架對(duì)比觀察血管內(nèi)皮功能變化表明，AMI患者行PCI后內(nèi)皮損傷程度與PCI后心血管不良事件的發(fā)生有明顯關(guān)聯(lián)。此外，Kuwano等[5]亦表示患者行PCI后出現(xiàn)心血管不良事件與其發(fā)生再狹窄有很大一部分關(guān)聯(lián)，而再狹窄的出現(xiàn)又和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的完整性結(jié)構(gòu)缺損破壞息息相關(guān)，其可進(jìn)一步引發(fā)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮暴露出基質(zhì)，并激活血小板形成血栓，同時(shí)冠狀動(dòng)脈血管的平滑肌細(xì)胞與其間質(zhì)細(xì)胞增生亦有關(guān)聯(lián)。

2 血小板淋巴細(xì)胞比率

2.1 血小板淋巴細(xì)胞比率的增高機(jī)制

急性血栓形成、慢性炎癥的互相作用是目前AMI發(fā)病機(jī)制中兩個(gè)非常關(guān)鍵的因素[6]。長久以來國內(nèi)外將中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)作為冠心病PCI后短期及遠(yuǎn)期死亡、預(yù)后的一個(gè)預(yù)測(cè)值，其最早是由Bass等[7]提出，然而Temiz等[8]在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)NLR不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)值。血小板淋巴細(xì)胞比率(platelet lymphocyte ratio，PLR)是血小板與淋巴細(xì)胞比值的結(jié)果，其增高機(jī)制最主要與AMI發(fā)病機(jī)制中血小板活化有很大關(guān)聯(lián)，各種酶、受體、細(xì)胞因子又促使其進(jìn)一步激活，從而使血液中血小板在短期內(nèi)有所升高[6]，此外該比值分母淋巴細(xì)胞在AMI發(fā)病過程中通常是減少的，是機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下的一種較為常見的體現(xiàn)，通常伴隨著皮質(zhì)激素的增高[9]。也有研究顯示，AMI患者淋巴細(xì)胞的相對(duì)減少、低CD4的計(jì)數(shù)和AMI發(fā)病過程中心肌出現(xiàn)大面積的壞死有明顯的關(guān)聯(lián)[10]，也有學(xué)者研究指出，在AMI患者發(fā)病的急性反應(yīng)期，CD4+和CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和免疫抑制功能下降[11]。由此可見通過整合了血小板與淋巴細(xì)胞的PLR比兩者單獨(dú)作為預(yù)測(cè)因子更為可信。

2.2 PLR與冠狀動(dòng)脈病變相關(guān)性

在與冠狀動(dòng)脈病變相關(guān)性方面研究中，Yaprak等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)，PLR對(duì)于在預(yù)示冠狀動(dòng)脈炎癥的嚴(yán)重程度方面要比NLR的預(yù)測(cè)更好一些。作為過度炎癥狀態(tài)和血栓形成活性的反應(yīng)，升高的外周血小板計(jì)數(shù)被認(rèn)為是不利的心血管結(jié)果的有價(jià)值的預(yù)測(cè)因子。多重研究證明了這種猜測(cè)。另一方面，減少的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)也與較差的心血管預(yù)后相關(guān)，這可能與淋巴細(xì)胞在保護(hù)斑塊穩(wěn)定性中的作用有關(guān)[13]。SYNTAX評(píng)分[14]是基于冠狀動(dòng)脈血管造影的解剖學(xué)評(píng)分系統(tǒng)，不僅量化了病變的嚴(yán)重性和復(fù)雜性，而且預(yù)測(cè)了ACS患者心血管事件的病死率降低。最近有研究[15]表明，PLR與許多心血管疾病的結(jié)果相關(guān)，該研究表明入院時(shí)的PLR與ACS患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度和復(fù)雜程度顯著相關(guān)。增高的PLR是ACS患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此新的標(biāo)志物PLR似乎是AMI行PCI預(yù)后的潛在指標(biāo)，可以更好地反映亢進(jìn)的凝血功能和炎癥反應(yīng)通路。同時(shí)Balta等[16]通過研究表明PLR有可能成為臨床實(shí)踐過程中一個(gè)非常有效的炎癥指標(biāo)。因此該指標(biāo)對(duì)于AMI的診斷、預(yù)后、治療的意義越來越受到研究者的關(guān)注。此外，Raungkaewmanee等[17]發(fā)現(xiàn)該標(biāo)志物對(duì)各種腫瘤(尤其是上皮性卵巢癌)的生存期預(yù)測(cè)顯著優(yōu)于血小板及NLR。

3 PLR與AMI

3.1 PLR在早期AMI患者的預(yù)警及PCI預(yù)后的價(jià)值

方釗等[18]通過回顧性分析AMI(136例)與不穩(wěn)定型心絞痛(127例)患者以及同期內(nèi)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)正常的患者(53例)。通過對(duì)比三組間PLR值的高低并運(yùn)用邏輯回歸方法分析結(jié)果后指出，PLR是心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該研究結(jié)果表明血小板對(duì)冠狀動(dòng)脈的發(fā)生進(jìn)展有促進(jìn)作用，且PLR值越高，AMI的發(fā)生率也升高。Oylumlu等[19]通過回顧性分析同期入選的587例患者，根據(jù)PLR水平分為3個(gè)三分位數(shù)(低、中、高)，結(jié)果表明高PLR值患者住院死亡率明顯升高，并發(fā)現(xiàn)高水平的PLR是住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，同時(shí)指出高PLR值預(yù)示著患者病情的嚴(yán)重性。Hudzik等[20]通過回顧性分析523例同期入選的患者，測(cè)定其PLR值并隨機(jī)分為低、中、高值三組，結(jié)果顯示住院和1年死亡率在高PLR值組中較高。受試者的工作特征分析顯示在醫(yī)院預(yù)測(cè)(PLR臨界值> 155)和長期死亡率(PLR臨界值>146)有中度診斷價(jià)值。該研究證實(shí)PLR對(duì)于住院和晚期死亡率具有良好的預(yù)后價(jià)值，其中預(yù)測(cè)住院死亡率的PLR臨界值高于預(yù)測(cè)晚期死亡率，表明PLR仍然是早期和晚期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Li等[21]通過對(duì)近幾年十個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析，涉及8 932例診斷為ACS的患者納入該分析，結(jié)果表明PLR水平較高的患者的院內(nèi)不良事件和長期不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。Vakili等[22]通過研究215例AMI行PCI患者的PLR值來評(píng)估TIMI計(jì)數(shù)，該研究表明是預(yù)測(cè)STEMI患者接受PCI的無復(fù)流現(xiàn)象的兩個(gè)容易計(jì)算和有效的指標(biāo)，且PLR值越高，發(fā)生無復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn)越高。李少輝等[23]通過研究190例行PCI的AMI患者，主要運(yùn)用TIMI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將其分為試驗(yàn)組(無復(fù)流組)及對(duì)照組(正常復(fù)流組)，分別計(jì)算PLR值，該研究認(rèn)為入院前的PLR值是AMI患者行PCI后無復(fù)流的相關(guān)預(yù)測(cè)因子。陳小萍等[24]通過回顧性分析比較試驗(yàn)組(高PLR)和對(duì)照組(低PLR)之間與冠心病預(yù)后的關(guān)系，顯示兩組的心血管不良事件發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)在出院后隨訪1年的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)兩組病死率約為4.0%和10.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示試驗(yàn)組患者1年的生存率較對(duì)照組降低，并指出高PLR值患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。

3.2 PLR在AMI患者PCI后指導(dǎo)抗血小板藥物治療的意義

目前PCI后藥物抗血小板治療方案普遍采用阿司匹林+氯吡格雷組合的方式。阿司匹林主要抑制血小板代謝過程中的環(huán)氧酶-1起到抗血小板作用，而氯毗格雷主要是能特異性干擾ADP起到相應(yīng)作用，而兩者聯(lián)合使用不會(huì)發(fā)生沖突而使作用下降，反而具有協(xié)同作用[25]。PLR是以血小板與淋巴細(xì)胞的比值，在抗血小板藥物有效的情況下(排除氯吡格雷抵抗)，血小板計(jì)數(shù)理論上是應(yīng)該降低的，因此通過藥物治療后PLR是應(yīng)該降低的。Azab等[26]回顧性分析研究顯示在PLR值≥176的患者中，與接受雙抗血小板藥物治療患者相比，接受單抗血小板的死亡率統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高。然而，在PLR值 <176的患者中，單抗血小板組與雙抗血小板組之間的死亡率沒有顯著差異。在PLR值> 176的患者中，雙重抗血小板治療患者的死亡率低于單抗血小板藥物治療，并建議高PLR值患者應(yīng)采用雙抗血小板藥物治療以降低患者的住院及長期死亡率。Efe等[27]通過研究244例患者服用氯吡格雷及阿司匹林的情況，采用邏輯回歸分析的方法發(fā)現(xiàn)入院時(shí)的PLR值是心血管危險(xiǎn)分層的新型炎癥標(biāo)志物，可能反映了炎癥狀態(tài)，因此具有較高的治療血小板反應(yīng)性。因此該研究認(rèn)為應(yīng)更多地注意這些患者在入院時(shí)的PLR值，以識(shí)別在ACS過程中可能沒有從氯吡格雷治療中受益的個(gè)體，并結(jié)合基因篩查以排除氯吡格雷是否抵抗，從而指導(dǎo)患者是否應(yīng)該接受藥物替換治療(即改為替格瑞洛口服)[28]。有學(xué)者[29]通過采用高維持量抗血小板藥物的方案治療PCI后的AMI患者，表明該抗血小板藥物療法對(duì)于提高AMI行PCI患者的臨床預(yù)后有明顯的作用，同時(shí)表明血小板的計(jì)數(shù)，對(duì)于患者的預(yù)后情況呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)的關(guān)系，指出抗血小板藥物治療能夠降低PLR值，而低PLR值常常預(yù)示著患者臨床預(yù)后較好。

4 展望

PLR是一個(gè)簡單、現(xiàn)成和廉價(jià)的生物標(biāo)志物，通過研究術(shù)前PLR的高低可幫助臨床醫(yī)生更好地預(yù)測(cè)AMI的發(fā)生率以及患者病情，同時(shí)評(píng)估患者病情的危險(xiǎn)程度，協(xié)助臨床醫(yī)師進(jìn)行臨床的快速診療，并且對(duì)于臨床評(píng)估AMI患者行PCI后預(yù)后的病情變化有更好的預(yù)見性作用，同時(shí)根據(jù)不同的PLR值進(jìn)行個(gè)體化的院外抗血小板藥物治療有深遠(yuǎn)的價(jià)值。在今后的研究中，應(yīng)著重深入研究PLR在AMI患者中的發(fā)生發(fā)展、PCI預(yù)后及雙聯(lián)抗血小板藥物治療中的機(jī)制，降低AMI行PCI患者的病死率。積極探索PLR的影響因素，引導(dǎo)臨床醫(yī)生和患者對(duì)于AMI的預(yù)防、診治和預(yù)后評(píng)估。

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