李春華，江霞，許兆軍寧波市第二醫(yī)院重癥醫(yī)學科，浙江寧波 315010

間充質干細胞（mesenchymal stem cells,MSCs）是一組多能間充質基質細胞，國際細胞治療協(xié)會間充質和組織干細胞分會對MSC的定義包括：標準培養(yǎng)條件下貼壁生長；高表達CD105、CD73和CD90，不表達CD45、CD34、CD14 或 CD11b、CD79α 或 CD19 和HLA-DR；體外標準培養(yǎng)，能在不同分化條件下分化成骨、脂肪和軟骨等組織細胞[1]。MSCs來源廣泛，可從骨髓、血液、脂肪組織和臍帶等多種組織中分離獲得，其中從脂肪組織中分離獲得的脂肪間充質干細胞（adipose-derived mesenchymal stem cells,ADSCs）具有多向分化潛能、免疫調控能力和自主更新能力，其生物學特性與骨髓間充質干細胞相似[2-3]。

1 ADSCs的生物學特性

ADSCs具有脂肪組織來源廣泛易獲取、取材過程創(chuàng)傷小、含量豐富且提取率高、不受倫理限制等諸多優(yōu)勢，使其成為再生醫(yī)學領域中重要的種子細胞[2]。脂肪組織中多能干細胞的含量豐富，與骨髓分離相比，脂肪組織分離可獲得更多的干細胞[1]。每克脂肪組織可以分離獲得約 5×103～2×105個 ADSCs，不同患者的脂肪組織獲得的ADSCs的數(shù)目也不盡相同[1]。ADSCs的免疫表型與其他組織來源的MSCs相似，也表達MSCs特異性表面抗原如 CD90、CD105、CD73，而不表達造血干細胞表面抗原如CD45、CD34和人類白細胞DR 抗原（HLA-DR）[2]。 ADSCs來源于中胚層，擁有多向分化能力，因而能在一定條件下分化成骨、脂肪、軟骨、心肌、肌及其他中胚層等組織細胞[4]。ADSCs的增殖、分化能力不隨供者年齡的增長而出現(xiàn)明顯下降趨勢，并且多次傳代后仍具有穩(wěn)定的增殖能力，其增殖能力比BMSCs更強[5]。不同組織的脂肪提取培養(yǎng)的MSCs的分化潛能有所不同，分化機制亦不相同[6]。此外，ADSCs分泌的吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）活性水平明顯高于BMSCs，也因此具有更強的免疫調節(jié)能力[7]。

2 ADSCs對T細胞的免疫調節(jié)作用

T細胞是淋巴細胞的主要組分，主要來源于骨髓中的多能干細胞，這些干細胞遷移到胸腺內，再由胸腺激素誘導，隨后分化、成熟，最后成為有免疫活性的T細胞。

ADSCs因不表達或極低表達關鍵的免疫相關分子如DR白細胞抗原而具有很強的免疫調控作用。主要組織相容性復合物 （major histocompatibility complex,MHC）-II類分子主要存在于外源性抗原中，是介導同種異體免疫排斥反應的主要分子之一。ADSCs表面不表達MHC-II類分子，因而具有較低的免疫原性，也因此具有免疫耐受的特點。ADSCs的低免疫原性與其直接抑制T細胞及其分泌細胞因子形成的免疫抑制微環(huán)境有關[7-8]。

2.1 ADSCs對活化T細胞的免疫調節(jié)作用

炎癥條件下，ADSCs抑制活化T細胞的增殖過程即為ADSCs對活化T細胞的負性免疫調節(jié)。共培養(yǎng)ADSCs與T細胞，發(fā)現(xiàn)隨著二者共培養(yǎng)比例的增加，ADSCs對活化T細胞增殖的抑制率也顯著升高，并呈劑量依賴關系。此外，王平等在干擾素（IFN）-γ增強ADSCs對淋巴細胞的免疫調節(jié)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，與未刺激組相比，IFN-γ預刺激ADSCs可顯著增強其對T細胞的負性免疫調節(jié)，也呈劑量依賴關系。該研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ刺激后的ADSCs內IDO mRNA的表達水平也顯著升高[9]。

IDO是一種含亞鐵血紅素的單體酶，也是體內色氨酸代謝產(chǎn)生犬尿氨酸途徑的關鍵限速酶。目前認為，ADSCs分泌IDO參與免疫調節(jié)過程的分子機制是IDO能通過色氨酸耗竭或者下游色氨酸代謝產(chǎn)物介導對T細胞增殖的直接抑制作用[7]。IDO增加能使活化T細胞的增殖能力受到明顯抑制，采用IDO阻斷劑1-MT可降低其對活化T細胞增殖的抑制能力，表明IDO在ADSCs介導的對活化T細胞的負性免疫調節(jié)過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ預刺激組中CD4+CD25+Treg的比例較未刺激組高，表明ADSCs能夠誘導活化T細胞，并使其向CD4+CD25+Treg亞群轉化，而IFN-γ預處理能夠增強ADSCs的這種能力[10]。

2.2 ADSCs對輔助性T細胞的免疫調節(jié)作用

CD4+T細胞也參與機體的免疫應答過程，并且其能參與輔助機體B細胞分泌抗體、維持機體免疫耐受過程，還能調節(jié)機體抵抗病原體等。輔助性T細胞如Th1、Th2及Th17等亞群是由初始CD4+T細胞活化之后分化而來。已有研究表明，ADSCs具有調節(jié)Th1[3,11]、Th2[11]及 Th17[12]輔助性 T 細胞的作用。

2.2.1 對Th1細胞的作用 初始CD4+T細胞經(jīng)IL-12刺激后可分化成Th1細胞，該類細胞是較早被發(fā)現(xiàn)的CD4+T細胞中的其中一個亞群。Th1細胞能幫助機體防御病毒、細胞內細菌及真菌感染，其主要分泌 IFN-γ、IL-2、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細胞因子。這些細胞因子可通過激活巨噬細胞、自然殺傷細胞及CD8+T細胞，通過調節(jié)細胞免疫反應，增強免疫細胞對細胞內病原體的殺傷能力，引起遲發(fā)型超敏反應，導致組織損傷[13-14]。ADSCs能夠抑制Th1細胞增殖，也能抑制其相關細胞因子分泌，并且在該過程中，ADSCs可以對其進行直接抑制，也能對其進行間接抑制。就直接抑制而言，ADSCs可通過分泌IDO，抑制與Th1細胞極化密切相關的因子，如特異性轉錄因子T-bet、信號轉導與轉錄激活因子1和4等的表達，最終使初始CD4+T細胞分化成Th1細胞亞群的這一過程受到抑制。就間接抑制而言，研究表明，ADSCs能夠通過促進樹突狀細胞免疫耐受、誘導CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞產(chǎn)生等過程，達到抑制Th1細胞免疫應答的目的[13,15,16]。

2.2.2 對Th2細胞的作用 Th2細胞是較早被發(fā)現(xiàn)的CD4+T細胞中的另一個亞群，IL-4能夠驅使并誘導初始CD4+T細胞分化成該細胞亞群。Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子，其主要目的是清除細胞外病原體。Th2細胞能通過誘導機體產(chǎn)生和分泌特異性抗體，同時使嗜酸性粒細胞聚集到炎癥區(qū)域，并協(xié)助激活B細胞參與體液免疫的調節(jié)過程。Th2細胞在介導某些疾病的炎癥反應過程中，可通過募集大量的嗜酸性粒細胞，導致炎癥的發(fā)生，進而產(chǎn)生疾病[16-17]。對小鼠過敏性鼻炎的研究發(fā)現(xiàn)，就對變應原的免疫應答方面，ADSCs可以把Th2細胞轉變?yōu)門h1細胞，從而使小鼠過敏性鼻炎的臨床癥狀得到有效改善[18]。

然而，在以Th1和Th17細胞為主要炎性因子的疾病，如多發(fā)性硬化及慢性血小板減少等疾病過程中，ADSCs能抑制Th1、Th17而增強Th2等細胞亞群的免疫應答，從而使前兩者主導炎癥反應更改為由Th2細胞亞群主導，以達治療目的。但ADSCs的作用機制尚缺少更加有力的證據(jù)，目前的研究認為存在直接接觸和旁分泌作用[19-20]。

2.2.3 對Th17細胞的作用 Th17細胞是一類新型的CD4+T細胞亞群，其分化機制和功能特征與Th1及Th2細胞不一樣。Th17細胞能夠分泌一些細胞因子，主要有 IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-21 等。 IL-6 與轉化生長因子 （TGF）-β 或聯(lián)合IL-1、IL-21和IL-23等，共同誘導初始CD4+T細胞，使其進一步分化為Th17細胞，以促進機體對胞外病原體的免疫應答。Th17細胞特異性轉錄因子維甲酸相關孤兒受體（ROR）γt和RORα是調控Th17細胞亞群分化過程中的關鍵轉錄因子[21]，其中RORα主要起協(xié)同RORγt的作用，在誘導促炎細胞因子TNF-α、IL-1β等、基質金屬蛋白酶、CXC趨化因子的表達中起重要作用。此外，Th17細胞亞群的這兩種關鍵轉錄因子對中性粒細胞的增殖、成熟和趨化等過程很重要[22-23]。已有研究結果表明，ADSCs可以抑制Th17細胞亞群的免疫應答，這其中涉及了不同的機制[24-25]。大量研究認為，ADSCs誘導免疫耐受是通過對CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞的擴增實現(xiàn)的，已達到間接抑制Th17細胞免疫應答的目的。但一些研究表明，ADSCs在抑制初始CD4+T細胞分化成Th17細胞的過程中，可以通過直接作用于一些信號轉導通路達到抑制目的，并且這些通路與IL-23受體相關[20-22]。此外，也有一些研究表明，在體外條件下，ADSCs可被IL-1β激活，導致Th1的表達受到抑制，從而使Th17細胞亞群數(shù)量增多。由此可見，ADSCs的周圍環(huán)境可影響其免疫調節(jié)作用[26]。另外，也有研究表明，ADSCs能抑制Th17細胞特異性轉錄因子RORγt的表達和Th17細胞亞群功能，并誘導Treg細胞特異性轉錄因子Foxp3的表達等機制，但該機制是否存在，尚待研究[27]。

2.3 對調節(jié)性T細胞的免疫調節(jié)作用

調節(jié)性T細胞 （Regulatory T cell,Treg）細胞是CD4+T細胞的一個亞群，總量約占T細胞的5%。TGF-β可以刺激初始CD4+T細胞，并誘導其生成Treg細胞。Treg細胞在機體中起負性免疫調節(jié)作用，對輔助性T細胞的亞群起抑制作用。Treg細胞也能抑制其他的免疫反應，以及炎癥反應的激活等過程[28]。有研究表明，骨髓間充質干細胞能夠分泌免疫抑制因子TGF-β，也能使CD4+CD25+T細胞表達增加，更能抑制IFN-γ和IL-4等促炎因子的分泌[29]。ADSCs可促進Treg細胞的擴增和活化，從而發(fā)揮負性免疫調節(jié)作用。ADSCs的這一作用已在移植物抗宿主病、類風濕性關節(jié)炎等多種疾病模型中得以證實[30]。目前的研究認為，在調節(jié)Treg細胞擴增過程中，ADSCs分泌的可溶性細胞因子如IDO、白血病抑制因子（LIF）等也起一定作用[31]。此外，體內炎癥反應過程中，Treg細胞可以被ADSCs誘導產(chǎn)生，并且產(chǎn)生的Treg細胞能促進CD4+T細胞分化成促炎表型。以上表明，在炎癥條件下，Treg細胞可以轉化成Th17細胞亞群[21,32]。然而，目前尚無文獻報道，仍需進一步的研究。

3 ADSCs的應用

ADSCs已被廣泛地用于動物模型、軟組織修復、同種異體移植及其他臨床研究中[33-34]。肖二彬等人[35]在小鼠變應性鼻炎的研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量ADSCs組與卵清蛋白/卵清蛋白組比，血清和脾臟IL-4、IL-6表達顯著降低，而IL-10與IFN-γ表達明顯升高；低劑量ADSCs組與卵清蛋白/卵清蛋白組比，血清和脾臟IL-6表達顯著降低，IL-10表達明顯升高，而IL-4與IFN-γ表達無顯著性變化。經(jīng)ADSCs移植治療后，發(fā)現(xiàn)小鼠血清中IL-4與IL-6水平降低，IFN-γ水平升高，表明ADSCs可通過調節(jié)Th1/Th2的免疫失衡及Treg細胞缺陷使小鼠變應性鼻炎的T細胞免疫狀態(tài)得到改善。該研究也發(fā)現(xiàn)，高、低劑量ADSCs均能使IL-10表達升高，但高低劑量之間存在差異，表明IL-10調節(jié)Treg細胞的免疫缺陷具有劑量依賴性[36]。

王椋等人[37]在體外共培養(yǎng)ADSCs與再生障礙性貧血患者T淋巴細胞7 d發(fā)現(xiàn)，與再生障礙性貧血T淋巴細胞組相比，Th1 類細胞因子（IFN-γ、IL-2）及其特異性轉錄因子T-bet表達降低，Th2類細胞因子（IL-4、IL-10）及其特異性轉錄因子GATA-3表達升高，提示人類ADSCs在體外可能通過調節(jié)T-bet和GATA-3[21]的表達抑制輔助性T細胞分化成Th1細胞，進而對再生障礙性貧血患者T淋巴細胞進行免疫調節(jié)。

此外，ADSCs也能治療腫瘤相關疾病，如孔志華等人[38]發(fā)現(xiàn)ADSCs可以影響輻射誘發(fā)的小鼠胸腺瘤的免疫功能。由于機體各功能細胞對放射線的敏感不同，造成功能細胞亞群在輻射后重新分布，從而導致輻射后機體免疫抑制的發(fā)生。研究表明，CD8+T細胞的放射敏感性較CD4+T細胞高，但由于CD8+T細胞增殖較快，因而CD4+T細胞在輻射后明顯降低，而CD8+T細胞的升高，造成免疫功能紊亂。該研究發(fā)現(xiàn)，注射ADSCs的照射組小鼠的胸腺淋巴細胞轉化率和胸腺指數(shù)與單純照射組相比顯著升高，且CD4+T細胞的含量也明顯增加，而CD8+T細胞則明顯降低，CD4+/CD8+T細胞比值顯著升高。CD4+/CD8+比值降低與病變程度密切相關，通常提示機體識別和殺傷突變細胞的能力較之前下降，進而促進腫瘤的生長和轉移[39]。以上表明，ADSCs可能通過調節(jié)小鼠胸腺內細胞含量的變化，保護小鼠胸腺細胞的免疫功能。

4 ADSCs面臨的挑戰(zhàn)與展望

干細胞應用到臨床治療過程需要同時滿足：取材簡單、培養(yǎng)方便，并能在體外進行大量增殖；不受倫理限制；臨床安全性高，同時具備較低的致瘤風險；大樣本、多中心，并且經(jīng)臨床隨機對照實驗證實其療效真實可靠。盡管關于ADSCs的研究已經(jīng)從基礎研究轉向臨床研究，但目前為止，ADSCs遠不能達到規(guī)?；糜谂R床治療疾病。盡管ADSCs具有取材方便、不受倫理限制、體外能夠穩(wěn)定增殖分化等優(yōu)點，但其仍不同于普通的臨床藥物。此外，不同的研究單位的制備方法及質量控制方面也有所不同。因此，建立ADSCs標準化的培養(yǎng)體系、質量控制體系及特異性分子標記物勢在必行。與此同時，ADSCs移植的最佳劑量、移植途徑及給藥時間等方面也需要嚴格的控制和規(guī)范，以達到高效安全的應用到臨床治療中。

ADSCs由于具有多向分化潛能、來源廣泛、取材過程痛苦小并能在體外穩(wěn)定增殖等特點使其在骨骼肌肉系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病等[3]多種疾病的治療方面具有廣闊的臨床應用前景。盡管ADSCs在基礎研究方面已經(jīng)進行了大量的動物實驗，但距其真正運用到臨床治療疾病仍有很大一段距離，還需要大量更為深入的研究進行支持。

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