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      非特指外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療展望*

      2018-02-13 23:35:42徐才剛何川
      西部醫(yī)學(xué) 2018年10期
      關(guān)鍵詞:亞型自體淋巴瘤

      徐才剛 何川

      (四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科,四川 成都 610041)

      非特指外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL, not otherwise specified,NOS),是最常見的外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)亞型,約占PTCL的25%[1]。主要在成人發(fā)病,中位年齡約60歲,男性比例更高。 流行病學(xué)調(diào)查顯示在北美和歐洲的發(fā)病率相當(dāng),而在亞洲稍低。患者通常表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大,還可累及其他器官和結(jié)外組織。就診時(shí)患者多為Ⅲ/Ⅳ期,約2/3患者IPI評(píng)分為中到高危[2]。

      1 診斷

      PTCL-NOS的診斷建立在除外WHO已定義的PTCL其他亞型,PTCL-NOS沒有特異性的免疫表型,其腫瘤細(xì)胞差異性表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原(CD2、CD3、CD5、CD7),通常會(huì)缺失1種或多種成熟T細(xì)胞抗原(如CD5或CD7)。約90%的PTCL-NOS患者具有細(xì)胞遺傳學(xué)異常,最常見的易位是t(7;14)、t(11;14)、inv(14)和t(14;14)[3],但這些異常都不是PTCL-NOS所特有。PTCL-NOS的基因表達(dá)譜(gene expression profiles, GEPs)與PTCL的其他亞型如血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)和間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)不同,因此GEPs提高了PTCL-NOS的診斷能力,為PTCL亞型提供了精準(zhǔn)診斷。借助GEPs,約15%病理學(xué)診斷為PTCL-NOS的患者被修正診斷為血管免疫母細(xì)胞性淋巴瘤(AITL)[4],另有約10%的患者確診應(yīng)是大細(xì)胞間變淋巴瘤(ALCL)或結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤[5]。 PTCL-NOS患者還存在TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA等重現(xiàn)性基因異常,TP63重排預(yù)示著更高的增殖指數(shù)和更差的預(yù)后。

      2 治療

      PET的應(yīng)用PET在T細(xì)胞淋巴瘤中的意義不如B細(xì)胞淋巴瘤,目前沒有推薦認(rèn)為PET掃描應(yīng)該常規(guī)用于PTCL-NOS患者的分期。但誘導(dǎo)化療結(jié)束后或接受了自體造血干細(xì)胞移植的患者PET陽性,是強(qiáng)烈的生存期縮短的預(yù)測(cè)指標(biāo)[6-7]。另一方面,誘導(dǎo)治療中期PET評(píng)估的意義尚不確定,一些研究數(shù)據(jù)顯示陰性的中期PFT掃描結(jié)果預(yù)示更好的OS,而另一些研究則認(rèn)為缺乏預(yù)后價(jià)值。

      2.1 初發(fā)患者

      2.1.1 誘導(dǎo)治療 PTCL-NOS患者的最佳誘導(dǎo)化療方案尚無共識(shí),應(yīng)鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。誘導(dǎo)治療的主要目的是達(dá)到緩解。如果不能治愈,則是獲得長期的疾病控制。蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案目前被認(rèn)為是PTCL-NOS患者的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療,其中CHOP是最常用的方案。Meta分析顯示在不同研究中,蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案完全緩解率為17%~70%[8],但復(fù)發(fā)率高,5年OS為32%~45%。與CHOP方案相比,更積極的方案并未改善緩解率、無病生存或總生存情況,而且毒性增加[9]。雖然高強(qiáng)度化療方案似乎不能改善結(jié)局,但數(shù)據(jù)提示在CHOP方案的基礎(chǔ)上增加足葉乙甙(CHOEP)能夠提高LDH正常的年輕患者的反應(yīng)率和EFS,但OS沒有差別;年齡超過60歲的患者,不能從CHOEP方案中獲益,CHOP方案仍然是這部分患者標(biāo)準(zhǔn)的一線方案[10]。

      2.1.2 鞏固治療 誘導(dǎo)治療后PTCL-NOS患者緩解期短,復(fù)發(fā)率高,對(duì)于在誘導(dǎo)化療后至少獲得部分緩解的患者,自體造血干細(xì)胞移植作為一線鞏固治療是合適的。但對(duì)于局限性PTCL-NOS且IPI評(píng)分為低?;虻投戎形5幕颊?,5年總生存率分別分別為74%和49%,首次緩解后則不建議采用自體造血干細(xì)胞移植進(jìn)行鞏固治療。對(duì)于初始就診時(shí)為局限性疾病且IPI評(píng)分為高度中?;蚋呶5幕颊撸ǔT诜暖煹幕A(chǔ)上加用自體造血干細(xì)胞移植;診斷時(shí)有廣泛病變的患者,則自體造血干細(xì)胞移植通前常不加放療。意大利的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示,進(jìn)展期PTCL患者一線自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療后緩解率高達(dá)89%,其中PTCL-NOS的患者占45%,12年OS和 EFS 分別為37%、25%[11]??偟膩碚f,自體造血干細(xì)胞移植作為鞏固治療增加了PTCL患者長期生存的機(jī)會(huì)。但相當(dāng)一部分患者(16%~41%)在誘導(dǎo)治療期間或移植前即出現(xiàn)疾病的進(jìn)展而失去有效鞏固治療的機(jī)會(huì)。

      2.1.3 放療 尚不明確放療在PTCL-NOS患者治療中的作用。使用化療達(dá)到PR或CR的局限性(Ⅰ/Ⅱ期)患者,如不適合接受自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療,可以考慮放療。如果患者適合接受自體造血干細(xì)胞移植,是否加用放療需考慮患者對(duì)誘導(dǎo)化療的應(yīng)答程度。例如,有微小殘留病灶的患者可能獲益于直接的造血干細(xì)胞移植,而有較大量殘留病灶的患者,可以在造血干細(xì)胞移植之前或之后進(jìn)行放療。

      2.2 復(fù)發(fā)/難治患者 蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的一線治療方案緩解期通常不長,相當(dāng)一部分病?;颊哂捎趯?duì)一線治療未達(dá)到有效應(yīng)答或疾病早期即進(jìn)展,應(yīng)無條件行自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療。復(fù)發(fā)的PTCL-NOS患者預(yù)后差,研究顯示中位OS和PFS僅為5.5月和3.1月[12]。復(fù)發(fā)/難治PTCL患者的最佳治療方案未確定,因此提倡患者盡可能參與臨床試驗(yàn)。在沒有可用臨床試驗(yàn)的情況下,根據(jù)是否適合造血干細(xì)胞移植對(duì)患者進(jìn)行分層??赡苓m合造血干細(xì)胞移植的患者,建議應(yīng)用傳統(tǒng)的二線化療方案后過渡到移植治療;不適合造血干細(xì)胞移植的患者,建議選擇新藥單藥治療。

      2.2.1 目前FDA批準(zhǔn)了4個(gè)新一代藥物用于復(fù)發(fā)/難治PTCL患者的治療:普拉曲沙(pralatrexate)、羅米地辛(romidepsin)、貝倫妥單抗(brentuximab vedotin)和貝林司他(belinostat)。這些新藥的批準(zhǔn)是建立在治療的反應(yīng)率上,并沒有提高PTCL-NOS患者的OS。而在歐洲,由于缺乏臨床獲益的證據(jù),普拉曲沙和羅米地辛的批準(zhǔn)被拒絕,貝林司他未獲準(zhǔn)上市,貝倫妥單抗僅被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)和難治的系統(tǒng)性大細(xì)胞間變淋巴瘤的治療??傮w來看,PTCL-NOS是相對(duì)少見的組織學(xué)亞型,僅僅包含此類患者的臨床試驗(yàn)缺乏,因此評(píng)價(jià)新藥獲得的療效的臨床試驗(yàn)通常包含了所有的PTCL患者亞群。

      普拉曲沙是一種 IV型抗葉酸代謝藥物,能夠減少葉酸載體-1,也能夠抑制葉酸多聚谷氨酰的合成,抑制二氫葉酸還原酶和胸苷酸的合成,從而抑制細(xì)胞增殖所需要的DNA和RNA合成[13]。對(duì)既往傳統(tǒng)化療無任何反應(yīng)的患者中,有19%對(duì)普拉曲沙有應(yīng)答,提示其能夠克服耐藥,在疾病的早期用藥能夠進(jìn)一步提高總有效率[14]。治療反應(yīng)通常出現(xiàn)較快,63%的患者在治療一個(gè)周期后有反應(yīng)。最常見的毒性反應(yīng)包括血小板減少和黏膜炎,最終導(dǎo)致藥物減量甚至退出治療。

      羅米地辛是一種Ⅰ型組蛋白去乙?;敢种苿ㄟ^干擾組蛋白賴氨酸殘基的乙?;J揭种苹蜣D(zhuǎn)錄,并調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu),最終導(dǎo)致細(xì)胞生長抑制,誘導(dǎo)凋亡[15]。其作用機(jī)制復(fù)雜且沒有被完全了解。羅米地辛2009年被FDA批準(zhǔn)用于至少接受過1療程系統(tǒng)治療的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療,后被證實(shí)在PTCL中也有效[16]。 總的中位PFS為4月,CR患者的中位PFS為18月,OS為11.3月。 與其他組蛋白去乙?;敢种苿┫嗨疲_米地辛的副作用主要是血液學(xué)毒性,包括中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。心電圖改變也可見到(包括T波和ST段改變),但對(duì)于之前無心臟異常的患者無臨床意義。羅米地辛經(jīng)CYP3A4途徑代謝,應(yīng)盡可能避免與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑或CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。 目前也有臨床研究將羅米地辛與傳統(tǒng)化療藥物(如吉西他濱,異環(huán)磷酰胺),來那度胺,普拉曲沙和阿扎胞苷等聯(lián)用。

      貝倫妥單抗-維多汀是一種由抗CD-30抗體與抗微管蛋白藥物(一甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E, MMAE)]連接組成的免疫毒素,當(dāng)抗體與腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合后NMAE被裂解釋放并內(nèi)化,阻斷微管蛋白聚合并改變細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò),誘導(dǎo)細(xì)胞周期的阻斷和細(xì)胞死亡[17]。約20%~25%的PTCL-NOS中至少50%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD30,因此,貝倫妥單抗-維多汀在臨床應(yīng)用具有合理性。一項(xiàng)包含35例表達(dá)CD30的PTCL患者的2期研究。對(duì)治療反應(yīng)的強(qiáng)度與CD30的表達(dá)之間沒有明顯相關(guān)性,部分不表達(dá)CD30的患者也有效[18]。 但也有研究顯示高表達(dá)CD30的患者對(duì)貝倫妥單抗-維多汀的反應(yīng)更好,并提示預(yù)后較好[19]。貝倫妥單抗-維多汀最常見的副作用包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和周圍神經(jīng)損害,進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病是一種罕見并發(fā)癥,包括精神狀態(tài)改變、視覺癥狀、無力、共濟(jì)失調(diào)和癲癇發(fā)作。

      貝林司他是一種廣譜組蛋白去乙?;敢种苿?,對(duì)所有的鋅依賴組蛋白去乙?;妇幸种谱饔?。一項(xiàng)納入129例復(fù)發(fā)和難治PTCL患者(其中一半以上是PTCL-NOS)的研究顯示,23%的PTCL-NOS患者對(duì)治療有反應(yīng),中位PFS僅為1.6月,而中位OS為7.9月[20]。主要副作用為惡心、嘔吐、發(fā)熱以及貧血和血小板減少。

      2.2.2 其他超適應(yīng)證藥物 研究顯示苯達(dá)莫斯汀在PTCL-NOS患者中的總有效率為41%,但持續(xù)時(shí)間短(3.5月),1年時(shí)僅7%患者仍有持續(xù)反應(yīng)。 來那度胺單藥應(yīng)用在PTCL-NOS患者的總有效率為20%~43%,反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為3.6~5月。Alisertib是一種選擇性的Aurora激酶A抑制劑,Aurora激酶A是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,控制紡錘體的形成從而調(diào)節(jié)有絲分裂進(jìn)程,研究認(rèn)為在增殖迅速的淋巴瘤亞型中過表達(dá),尤其是T細(xì)胞淋巴瘤。研究顯示alisertib 在PTCL-NOS患者中的總有效率為31%,對(duì)普拉曲沙或組蛋白去乙酰化抑制劑無效的患者仍可能有反應(yīng)。

      新型藥物應(yīng)根據(jù)患者對(duì)該藥的耐受能力選擇,例如,對(duì)于有心律失常(尤其是室性心律失常)病史的患者,建議首選普拉曲沙;對(duì)于預(yù)計(jì)不能耐受黏膜炎的患者,建議首選羅米地辛;貝林司他在血小板減少的患者中是一種合理的優(yōu)先選擇,但缺點(diǎn)是給藥頻繁,這對(duì)有活動(dòng)困難的患者可能難以首選。

      2.2.3 造血干細(xì)胞移植 二線治療獲得緩解后接受異基因造血干細(xì)胞移植或自體造血干細(xì)胞移植治療可為患者提供長期生存的機(jī)會(huì)。對(duì)于適合移植的患者,選擇異基因或自體造血干細(xì)胞移植取決于患者是否已接受過自體造血干細(xì)胞移植、以及對(duì)挽救化療的反應(yīng)。既往未接受過自體造血干細(xì)胞移植且挽救化療后獲得CR的患者,推薦自體造血干細(xì)胞移植;對(duì)于既往接受過自體造血干細(xì)胞移植,挽救治療后獲得PR或CR的患者,推薦異基因造血干細(xì)胞移植;對(duì)于不能耐受清髓性預(yù)處理方案的患者,可考慮減低強(qiáng)度的異基因造血干細(xì)胞移植。

      3 預(yù)后

      PTCL-NOS的預(yù)后判斷常采用IPI評(píng)分(0/1分的患者5年OS為50%,而4/5分的患者5年OS為11%)。為了更好的預(yù)測(cè)PTCL-NOS的預(yù)后,有學(xué)者建立了PTCL-NOS預(yù)后評(píng)分(PIT)、修正的PTCL-NOS預(yù)后評(píng)分(m-PIT)和國際外周T細(xì)胞淋巴瘤計(jì)劃評(píng)分(IPTCLP)等新的評(píng)分系統(tǒng)。最新研究認(rèn)為PTCL-NOS可以被分為由轉(zhuǎn)錄因子TBX21或GATA3驅(qū)動(dòng)的GEP不同的兩種主要分子亞群:一群高表達(dá)TBX21、IFN-γ和NF-kB誘導(dǎo)基因,另一群高表達(dá)GATA3、細(xì)胞增殖相關(guān)基因(MYC)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶向基因和b-連環(huán)蛋白[5]。GATA3表達(dá)提示預(yù)后差,5年的總生存率(OS)為19%;TBX21則提示較好的預(yù)后,5年OS為38%。

      4 小結(jié)與展望

      PTCL-NOS是外周T細(xì)胞淋巴瘤最常見的亞型,是一類在生物學(xué)和臨床上均有高度異質(zhì)性的疾病,其診斷建立在除外WHO已定義的PTCL其他亞型,GEPs提高了PTCL-NOS的診斷能力。盡管最佳的一線治療策略尚不確定,但CHOP為主的含蒽環(huán)類方案、繼之以自體造血干細(xì)胞移植,被認(rèn)為是目前適合移植患者的標(biāo)準(zhǔn)方案。普拉曲沙,羅米地辛,貝倫妥單抗和貝林司他等新藥在復(fù)發(fā)和難治患者中單藥治療有效,但并不能明顯提高生存率。將這些新藥與CHOP方案聯(lián)合作為新的一線治療方案的安全性和有效性正在研究中,新的一線聯(lián)合治療方案可能提高緩解率,能夠使更多的患者在緩解時(shí)接受自體造血干細(xì)胞移植,最終延長生存[21-24]。

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