劉廷廷，宋澤文，丁海月，馬靜潔*，梁承武*

(1.延邊大學藥學院，吉林 延吉 133002；2.吉林醫(yī)藥學院藥學院，吉林 吉林 132013)

2-乙氧基-5-(4-甲基-1-磺酰哌嗪)苯甲酸是合成西地那非藥物中一種重要的化合物[1-2]。該化合物的合成主要是在冰浴條件下，以5-磺?；?2-乙氧基苯甲酸為原料藥與N-甲基哌嗪反應(yīng)后過濾得到。此反應(yīng)選擇性比較好，但采用該方法可合成2-乙氧基-5-(4-甲基-1-磺酰哌嗪)苯甲酸產(chǎn)率低且沒有穩(wěn)定范圍，另外在濾液中發(fā)現(xiàn)有大量目標產(chǎn)物。本研究針對以上缺點，在反應(yīng)過程中對溶劑水的量和濾液的pH值進行試驗優(yōu)化，確定最佳的合成工藝[3-4]，為進一步合成西地那非藥物提供原料。

1 儀器與試劑

DZF-6050型真空干燥箱，JH2102電子天平，BHX-9240A型電熱恒溫鼓風干燥箱，KQ-C玻璃儀器氣流烘干器，CCA-20低溫冷卻水循環(huán)泵，IBUCHI旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，ARX-500超導核磁共振波譜儀(德國Bruker公司)RW20數(shù)顯型實驗頂置攪拌器(德國IKA公司)。

N-甲基哌嗪、濃鹽酸(化工原料級，市售)；5-磺?；?2-乙氧基苯甲酸，經(jīng)由質(zhì)譜、核磁鑒定確認。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成工藝

安裝好反應(yīng)釜、溫度計，將5-磺酰基-2-乙氧基苯甲酸倒入反應(yīng)釜，冰浴條件下，向反應(yīng)釜中加水，攪拌一段時間，向混合物中滴加N-甲基哌嗪，攪拌2 h，反應(yīng)完畢后過濾，濾液用濃鹽酸調(diào)pH，繼續(xù)攪拌1 h，過濾，清水清洗濾渣，烘干稱重，得到目標產(chǎn)物。

2.2 溶劑水的量的影響因素試驗

實驗中原料藥5-磺?；?2-乙氧基苯甲酸的投料比不變，加入溶劑水的量分別為23.6、18.0、16.5 mL，按照“2.1”的合成步驟進行反應(yīng)，產(chǎn)率分別為53.11%、55.80%、65.17%。結(jié)果可見，溶劑水的量為16.5 mL時，產(chǎn)率最佳。

2.3 濾液pH值的影響因素試驗

實驗中原料藥5-磺?；?2-乙氧基苯甲酸的投料比不變，按照2.1的合成步驟進行反應(yīng)，調(diào)節(jié)濾液的pH值分別為7、6、5、4，產(chǎn)率分別為63.18%、68.20%、78.99%、70.00%。結(jié)果可見，將濾液的pH調(diào)節(jié)為5時，產(chǎn)率最佳。

2.4 試驗結(jié)果驗證

按照“2.1”進行合成實驗，結(jié)果表明：5-磺?；?2-乙氧基苯甲酸投料量不變，溶劑水的量為16.5 mL時，產(chǎn)率最佳；5-磺?；?2-乙氧基苯甲酸及溶劑量不變，將濾液的pH調(diào)節(jié)為5時，產(chǎn)率最佳。

3 討 論

2-乙氧基-5-(4-甲基-1-磺酰哌嗪)苯甲酸合成反應(yīng)雖然是低溫反應(yīng)，反應(yīng)完后濾集固體產(chǎn)物的過程也十分重要。因為有未反應(yīng)完全的N-甲基哌嗪與產(chǎn)物混在一起，因此要用水和乙醇進行多次重結(jié)晶，提高產(chǎn)物純度。本實驗合成2-乙氧基-5-(4-甲基-1-磺酰哌嗪)苯甲酸，實驗產(chǎn)率低且沒有穩(wěn)定范圍,另外在濾液中還發(fā)現(xiàn)有大量目標產(chǎn)物。在反應(yīng)過程中對溶劑水的量和濾液的pH值進行了試驗優(yōu)化，不僅提高了實驗穩(wěn)定性及實驗產(chǎn)率,也為下一步合成實驗奠定了基礎(chǔ)。