周連卉

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院保健醫(yī)療科，天津 300480)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣?，肝組織學(xué)改變與酒精性肝病相類(lèi)似，可發(fā)展為脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化，甚至并發(fā)肝細(xì)胞癌(HCC)，而肝纖維化是其進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)病理過(guò)程，是可逆的[1]。NAFLD 起病隱匿，已成為我國(guó)最常見(jiàn)的肝臟疾病[2]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示:中國(guó)NAFLD的發(fā)病率約占15%[3]。NAFLD與肥胖、靜坐生活方式、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓及糖代謝異常等有密切的關(guān)系。NAFLD患者的脂肪在內(nèi)臟沉積增加，導(dǎo)致脂肪組織功能失調(diào)及脂毒性增加，可能導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)及β細(xì)胞功能失調(diào)。長(zhǎng)期高胰島素血癥本身可導(dǎo)致肝臟脂肪變性和外周組織胰島素抵抗。有研究表明，98% 的 NAFLD 患者存在IR，而且肝臟IR早于外周IR[4]。NAFLD是IR和代謝綜合征(MS)在肝臟的表現(xiàn)。而老年人基礎(chǔ)疾病多，由于活動(dòng)少、消耗減少、代謝減慢，其發(fā)病率更高；同時(shí)高齡是NAFLD患者肝纖維化水平的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其發(fā)病率逐年升高，已成為引起老年人慢性肝臟損害的主要病因之一[5]。2017年中國(guó)調(diào)查結(jié)果顯示，60歲及以上人群NAFLD的檢出率高達(dá)22.22%[6]。有研究顯示，2001年～2020年是中國(guó)快速進(jìn)入人口老齡化的時(shí)期[7]。隨著老齡人口的增加，肝臟的疾病譜也在發(fā)生著很大的變化，特別是與MS相關(guān)的NAFLD尤為常見(jiàn)。NAFLD的存在和進(jìn)展不僅導(dǎo)致肝臟功能低下，而且還是肝外疾病 (心血管疾病、惡性腫瘤等)的主要原因。因此充分認(rèn)識(shí)老化肝臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)及體弱、營(yíng)養(yǎng)不良和運(yùn)動(dòng)受限的特點(diǎn)，對(duì)NAFLD的老年患者進(jìn)行肝纖維化動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，了解其肝纖維化程度，對(duì)防止其向脂肪性肝硬化發(fā)展具有重要意義。而維生素D(vitaminD，Vit D)作為一種人體必需的脂溶性甾醇類(lèi)衍生物，除在鈣和磷的代謝調(diào)節(jié)中起重要作用外，還與多種疾病如自身免疫性疾病、心血管疾病及腫瘤相關(guān)，此外，也與肥胖、炎性反應(yīng)和胰島素抵抗有關(guān)。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，Vit D與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制及治療效果存在相關(guān)性[8]。

1 老化肝臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

人衰老后體內(nèi)脂肪量增加，水分減少，肝臟血流量減少，肝細(xì)胞數(shù)量銳減，肝臟趨向硬變，肝質(zhì)量減輕，主要原因是血流減少和營(yíng)養(yǎng)不良。老年人的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)往往加重器官重量的下降，其心、肝、腎的實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少，細(xì)胞內(nèi)糖原成分減少，間質(zhì)內(nèi)脂肪組織體積也下降，但肝細(xì)胞內(nèi)脂滴明顯增加，所以營(yíng)養(yǎng)不良是NAFLD發(fā)生的一重要因素。 肝細(xì)胞雖然數(shù)量減少，但體積卻增大，機(jī)體老化后線粒體結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生失代償，出現(xiàn)功能障礙，減少ATP合成，進(jìn)而影響那些依賴(lài)氧化代謝提供能量來(lái)源的臟器功能，導(dǎo)致線粒體DNA的氧化損傷，即氧化應(yīng)激衰老[9]。 隨著增齡，肝功能呈下降趨勢(shì)，特別是白蛋白濃度下降明顯，而膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇和膽紅素均隨年齡而升高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)可能隨增齡而下降[10]。

2 老年NAFLD的代謝特點(diǎn)

高齡患者NAFLD的發(fā)生與老化肝臟生理形態(tài)學(xué)變化相關(guān)外，還有脂質(zhì)代謝紊亂的參與、肝細(xì)胞損傷及炎性反應(yīng)的敏感性增加有關(guān)。脂肪細(xì)胞中的脂肪酸結(jié)合蛋白(Adipocyte-fatty acid binding protein，A-FABP)可以引發(fā)代謝性炎性反應(yīng)。研究表明[11]，65歲以上老年人血清A-FABP與體脂率、總膽固醇、血清三酰甘油呈正相關(guān)，與肝脂肪化負(fù)相關(guān)。研究證實(shí)，IR通過(guò)脂解作用和高胰島素血癥導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積、向心性肥胖，與糖尿病及冠心病密切相關(guān)。內(nèi)臟脂肪分解釋放大量的游離脂肪酸，通過(guò)門(mén)靜脈直接進(jìn)入肝臟，是導(dǎo)致脂肪肝和肝內(nèi)IR的重要原因。而MS是超重、高血糖、高血壓、血脂代謝異常等多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，可增加糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生。 橫斷面研究[12]顯示，NAFLD與IR密切相關(guān)，這種相關(guān)性獨(dú)立于體重指數(shù)(BMI)、脂肪分布和糖耐量異常人群，因此，NAFLD是MS的重要內(nèi)容之一，且兩者之間存在著共同的患病學(xué)基礎(chǔ)。相比年輕群體，老年群體的肌肉糖原合成下降45%，老化后骨骼肌嚴(yán)重的IR，也促進(jìn)了NAFLD發(fā)生進(jìn)展。

3 老年NAFLD的發(fā)生進(jìn)展

Noureddin等進(jìn)行的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)臨床研究網(wǎng)絡(luò)研究中，基于肝臟組織學(xué)數(shù)據(jù)，橫斷面分析65歲以上NAFLD一年肝病的進(jìn)展，結(jié)果顯示，相比于非老年NAFLD患者，晚期纖維化發(fā)病率(25%比44%，P=0.002)較高[13]，而且常伴隨有特征性的嚴(yán)重肝臟病理學(xué)改變，如氣球樣變性、嗜酸體、巨大線粒體和Mallory小體等。 NAFLD相關(guān)的HCC可能發(fā)生在非肝硬化患者，仍以增齡、2型糖尿病和肝硬化為高危因素，及時(shí)監(jiān)測(cè)和有效的治療被視為對(duì)改善老年患者生存率有重要意義。

4 Vit D的概述

4.1Vit D的合成與來(lái)源：Vit D是類(lèi)固醇衍生物， 屬脂溶性維生素。外源性Vit D主要來(lái)源于食物中的麥角固醇，在膽汁的協(xié)助下，與脂肪一起在空腸及回腸處吸收，吸收的維生素D與乳糜微粒相結(jié)合，由淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸。其次，Vit D主要來(lái)源于皮膚內(nèi)7-脫氫膽固醇經(jīng)光合作用形成Vit D3原，同時(shí)靠溫度在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為Vit D。兩種途徑來(lái)源的Vit D，由Vit D結(jié)合蛋白(vitamin D-binding protein，DBP)首先運(yùn)送至肝臟，在膽鈣化醇-25-羥化酶催化下形成25-羥Vit D[25(OH)D3]，Vit D3由此在肝內(nèi)保存；當(dāng)人體需要維生素D時(shí)，再由肝臟輸送出來(lái)，并在甲狀腺激素的控制下，在腎臟進(jìn)一步羥化為1，25-二羥Vit D[1，25(OH)2D]， 這是一種有活性的激素形式，直接受血清中鈣磷濃度的調(diào)節(jié)， 其形成后進(jìn)入血液并廣泛分布于腸壁、肝、腎、腎上腺、脾、膽囊和血清等組織中。其中血清25(OH)D，為體內(nèi)主要儲(chǔ)存形式，也是血液中Vit D的主要運(yùn)輸形式，因其具有循環(huán)濃度高、半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，目前臨床上已普遍接受血清25(OH)D作為評(píng)價(jià)體內(nèi)Vit D水平的最佳指標(biāo)[14]。

4.2Vit D的作用：Vit D是人體必需的微量元素之一，與骨代謝、脂肪代謝都有密切關(guān)系,主要參與血鈣及骨骼穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。它被用來(lái)防治兒童的佝僂病、成人的軟骨癥及關(guān)節(jié)痛等。近年來(lái)，Vit D的骨骼外作用越發(fā)受到重視。據(jù)報(bào)道[15]，維生素D以直接或間接的形式控制了人體近200個(gè)基因，這些基因調(diào)節(jié)血管生成，細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)、增殖和分化。 在心血管系統(tǒng)中，Vit D可通過(guò)維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)直接作用于血管平滑肌或心肌，或是通過(guò)減少脂質(zhì)在腸道吸收及清除，從而增加鈣吸收的間接方式，以此影響心肌梗死或高血壓事件。Keating等有關(guān)Vit D在過(guò)敏性疾病中的作用研究表明，Vit D可增加輔助性T淋巴細(xì)胞(T helper cell，TH)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-13的表達(dá)， 減少I(mǎi)L-9、IL-5和IL-8的生成，使干擾素調(diào)節(jié)因子4表達(dá)下調(diào)，從而減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[16]；Camu等認(rèn)為Vit D是一種神經(jīng)類(lèi)固醇激素，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)免疫調(diào)控、保護(hù)損傷的神經(jīng)細(xì)胞等方面均可發(fā)揮重要作用， 而且這種作用是終身的[17]。此外，還有報(bào)道Vit D在腫瘤的防治方面具有其獨(dú)特性作用，如肝癌、白血病、胃癌、乳腺癌、 肺癌、結(jié)直腸癌等，Vit D對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞繁殖起到關(guān)鍵作用，癌癥患者體內(nèi)則缺乏這種調(diào)控機(jī)制。

5 NAFLD患者Vit D缺乏現(xiàn)狀

美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所最近給出Vit D缺乏分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：25(OH)D≤50 nmol/L為Vit D缺乏，25(OH)D>50 nmol/L為Vit D不缺乏[18-19]。Vit D缺乏在慢性肝病患者中普遍存在，至少三分之一的患者存在嚴(yán)重Vit D缺乏，在非膽汁淤積性肝病患者中Vit D缺乏癥也是很常見(jiàn)。流行病學(xué)研究報(bào)道稱(chēng)Vit D不足或缺乏存在于全球約10億人口中，因此筆者推測(cè)，NAFLD可能存在Vit D缺乏。Targher等在60例NAFLD患者以及60名健康人的對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的Vit D水平顯著低于正常人[(51.0±22)nmol/L vs(74.5±15)nmol/L，P<0.001)][20]。一項(xiàng)相關(guān)研究表明，NAFLD患者中25(OH)D水平低于健康者，且低水平25(OH)D的NAFLD發(fā)病率為高水平的3倍[21]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)高齡老年人Vit D缺乏率為90.4%[22]，考慮可能與其戶(hù)外活動(dòng)受太陽(yáng)照射時(shí)間減少，肝腎功能生理性減退及消化道對(duì)于營(yíng)養(yǎng)吸收較差有關(guān)。此外，體脂隨年齡增加使肥胖者脂溶性維生素D分布容積增加、生物活性下降，也導(dǎo)致VD水平下降。

6 NAFLD肝纖維化患者Vit D缺乏的原因與機(jī)制

多項(xiàng)研究[23]結(jié)果表明Vit D與NAFLD的發(fā)病機(jī)制及治療效果存在相關(guān)性。Targher等第一個(gè)研究了經(jīng)肝組織活檢診斷的NAFLD與Vit D水平相關(guān)，與對(duì)照組相比，25(OH)D濃度在NAFLD組明顯降低[24]。Eliades等和Kasapoglu等研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD組25(OH)D水平明顯低于無(wú)NAFLD組[25-26]。分析可能與以下機(jī)制有關(guān)： Zhou等建立了Vit D減少游離脂肪酸所致胰島素抵抗的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停C明胰島素抵抗是導(dǎo)致NAFLD的最主要危險(xiǎn)因素[27]。機(jī)體大多數(shù)組織和細(xì)胞都含有維生素D受體，包括胰島細(xì)胞在內(nèi)的許多組織和細(xì)胞可將維生素 D在局部轉(zhuǎn)化為25-羥Vit D和1,25-二羥維生素D。VDR是介導(dǎo)l，25(OH)2D3發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子，它表達(dá)于肝臟，其表達(dá)與NAFLD 肝組織病理學(xué)的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[28]了解到，VDR對(duì)肝臟纖維化至關(guān)重要。Vit D缺乏或不足還可能通過(guò)炎性反應(yīng)介導(dǎo)的途徑,進(jìn)一步加劇NAFLD的發(fā)生。因此推測(cè)維生素D是具有影響代謝作用的激素前體，其不僅具有經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要作用,還在抗炎、抗感染和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮作用，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫/炎性反應(yīng)系統(tǒng)貫穿NAFLD的始終。

7 老年NAFLD肝纖維化患者與Vit D缺乏的相關(guān)性

近年來(lái)，多項(xiàng)研究[29]通過(guò)肝臟活檢金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)了Vit D與NAFLD及其組織學(xué)嚴(yán)重程度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清25(OH)D較對(duì)照組更低,低Vit D水平可以作為獨(dú)立因素加重非酒精性脂肪性肝病的脂肪變性、組織炎性反應(yīng)以及纖維化的程度，可預(yù)測(cè)NAFLD的組織學(xué)嚴(yán)重程度。Foroughi等研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充Vit D治療可降低NAFLD患者HOMA，認(rèn)為補(bǔ)充Vit D能減輕NAFLD患者胰島素抵抗程度，從而減輕患者肝纖維化進(jìn)程[30]，提示在肝臟疾病患者中使用Vit D治療有抗纖維化作用[31]。高齡是NAFLD患者肝纖維化水平的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其發(fā)病率逐年升高。隨著老齡人口的增加，與MS相關(guān)的NAFLD尤為常見(jiàn)。因此，對(duì)于老年NAFLD患者應(yīng)積極監(jiān)測(cè)血清Vit D水平，開(kāi)始并堅(jiān)持補(bǔ)充Vit D治療，盡力減少肝臟纖維化的發(fā)生及發(fā)展。

綜上所述,血清25(OH)D水平是NAFLD發(fā)生并促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展的重要影響因素。老年NAFLD伴發(fā)25(OH)D缺乏或不足患者，需要密切監(jiān)測(cè)，合理補(bǔ)充Vit D可能會(huì)有所獲益。