孫煥章

使用“基因手術(shù)刀”關(guān)閉HIV病毒入侵大門

第二屆國際人類基因組編輯峰會(huì)將于2018年11月27-29日在香港舉辦。該峰會(huì)會(huì)期預(yù)計(jì)三天，由香港科學(xué)院、英國倫敦皇家學(xué)會(huì)、美國國家科學(xué)院和美國國家醫(yī)學(xué)院聯(lián)合舉辦。會(huì)議開幕前一天，賀建奎公布了這個(gè)消息。

他表示一對名為露露和娜娜的雙胞胎女孩在胚胎階段接受了基因編輯，近日出生。

據(jù)美聯(lián)社報(bào)道，這個(gè)基因編輯試驗(yàn)發(fā)生在試管授精階段。首先對精子進(jìn)行“洗滌”，將其與精液分離，因?yàn)榫褐锌赡軡摲蠬IV病毒。分離出的單個(gè)精子放入單個(gè)卵子中。之后，試驗(yàn)人員把Cas9蛋白和特定的引導(dǎo)序列，用5微米、約頭發(fā)二十分之一細(xì)的針注射到還處于單細(xì)胞的受精卵里。這個(gè)研究采用了CRISPR-cas9技術(shù)對胚胎進(jìn)行編輯，這種技術(shù)能夠精確定位并修改基因，也被稱為“基因手術(shù)刀”。

賀建奎表示，他在實(shí)驗(yàn)室里對老鼠、猴子和人類胚胎進(jìn)行基因編輯研究已有數(shù)年時(shí)間，并且申請了專利。他說，之所以選擇抗HIV胚胎基因編輯，因?yàn)檫@種病毒感染已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)肅問題。

這次試驗(yàn)修改的是CCR5基因，因?yàn)樗荋IV病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的蛋白質(zhì)門戶。此前研究顯示，在北歐人群里面有約10%的人天然存在CCR5基因缺失。擁有這種突變的人，能夠天然免疫HIV病毒。

當(dāng)基因編輯后的胚胎發(fā)育到3至5日齡時(shí)，取出一些細(xì)胞并檢查編輯結(jié)果。受試夫婦可以選擇是否使用編輯或未編輯的胚胎進(jìn)行懷孕嘗試。在22個(gè)胚胎中，有16個(gè)進(jìn)行了基因編輯，其中使用11個(gè)胚胎嘗試了6次著床。

這項(xiàng)技術(shù)最近才在成年人身上使用，以此治療某些致命的疾病，而這種基因編輯僅限于特定的個(gè)人。對精子、卵子或胚胎基因進(jìn)行編輯不一樣，其變化可以遺傳給后代，所以在很多國家還不允許在實(shí)驗(yàn)室之外開始這種試驗(yàn)。

男性受試者均為艾滋患者，一個(gè)嬰兒實(shí)驗(yàn)不成功

賀建奎說，他通過艾滋病感染者互助平臺(tái)“白樺林”招募到7對夫婦參加試驗(yàn)。

這個(gè)試驗(yàn)的所有男性對象都感染有HIV病毒，所有的女性都是正常的，但基因編輯的目的并不是為了防止HIV病毒由父親感染給嬰兒。

參與試驗(yàn)的父親服用了抗HIV藥物，抑制了病毒的感染力，而且還有一些簡單的方法可以防止他們身上的病毒感染給后代。

實(shí)際上，這個(gè)實(shí)驗(yàn)的目的是為受艾滋病毒影響的夫婦提供一個(gè)機(jī)會(huì)，使其后代不再受到這種病毒的威脅，獲得永久免疫的能力。

他說，試驗(yàn)所涉及的父母拒絕接受采訪，也沒有透露試驗(yàn)對象住在哪里或在哪里工作。

賀建奎說，試驗(yàn)表明，在這對雙胞胎中的一個(gè)嬰兒身上，兩個(gè)目標(biāo)基因的拷貝都發(fā)生了改變，另一個(gè)嬰兒只有一個(gè)目標(biāo)基因拷貝出現(xiàn)改變。沒有證據(jù)表明試驗(yàn)損害到其他基因。有一個(gè)基因拷貝的人仍然可能感染艾滋病病毒。

一些科學(xué)家研究了賀建奎向美聯(lián)社提供的材料，認(rèn)為到目前為止，這個(gè)試驗(yàn)不足以說明基因編輯有效果，也無法排除是否有害。

他們還注意到，證據(jù)表明基因編輯不完整，至少雙胞胎中的一個(gè)嬰兒似乎是用多種變化的細(xì)胞拼湊而成。

哈佛大學(xué)的著名遺傳學(xué)家喬治·丘奇說，如果只有一些細(xì)胞被改變，“這幾乎就像沒有編輯一樣”，因?yàn)镠IV感染仍然有可能發(fā)生。

試驗(yàn)費(fèi)用全免，跟蹤嬰兒到18歲

紫牛新聞?dòng)浾叨啻温?lián)系賀建奎，電話均未接通。據(jù)他的助手向媒體表示，“現(xiàn)在賀教授不接受媒體采訪，過幾天統(tǒng)一回應(yīng)?！?/p>

據(jù)美聯(lián)社報(bào)道，賀建奎曾在美國萊斯大學(xué)和斯坦福大學(xué)學(xué)習(xí)，回國后在深圳的南方科技大學(xué)建立實(shí)驗(yàn)室，他還擁有兩家遺傳技術(shù)公司。

賀建奎與美國醫(yī)學(xué)和生物工程學(xué)教授邁克爾·迪姆（Michael Deem）一同進(jìn)行研究，后者是他在萊斯大學(xué)的導(dǎo)師。迪姆在賀建奎的公司還擁有“小部分股份”，并且是這兩家公司的科學(xué)顧問委員會(huì)成員之一。

迪姆也參加了這個(gè)試驗(yàn)，他認(rèn)為試驗(yàn)對象能夠理解風(fēng)險(xiǎn)。他說，他與賀建奎在萊斯大學(xué)進(jìn)行過疫苗研究工作，并認(rèn)為基因編輯類似于疫苗。

賀建奎說，他親自向參與者說明了試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，并告訴參與者此前從未有過人類胚胎基因編輯試驗(yàn)，并且存在風(fēng)險(xiǎn)。他說，他還將為通過該項(xiàng)目誕生的兒童提供保險(xiǎn)，并計(jì)劃進(jìn)行醫(yī)療隨訪，直到孩子滿18歲為止，如果他們成年后同意，還可以進(jìn)行更長時(shí)間的醫(yī)療隨訪。

這次試驗(yàn)的人工授精是免費(fèi)的，在對其安全性進(jìn)行分析并且經(jīng)該領(lǐng)域的專家權(quán)衡之前，不會(huì)繼續(xù)進(jìn)行懷孕嘗試。

醫(yī)院是莆田系或提供倫理審查，提供胚胎是另四家醫(yī)院

從目前流傳在網(wǎng)上的醫(yī)學(xué)倫理審查申請書上可以看到，這個(gè)試驗(yàn)深圳和美婦兒科醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)申請了審查。

但深圳市衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)表示，該項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行前并未向該部門報(bào)備，正開會(huì)研究此事。

工商信息顯示，深圳和美婦兒科醫(yī)院的法定代表人兼執(zhí)行董事為林玉明，注冊資本為4000萬元。林玉明更為知名的身份是莆田系“第二代”企業(yè)家。據(jù)《創(chuàng)業(yè)家》2014年報(bào)道，林玉明為福建莆田人，時(shí)任莆田市人大代表、北京福建企業(yè)總商會(huì)常務(wù)副會(huì)長。他在采訪中稱：“我看好莆田系醫(yī)院的未來，它更貼近市場，更了解中國。”

紫牛新聞?dòng)浾咧码娚钲诤兔缷D兒科醫(yī)院，接電話的工作人員表示不了解情況，并稱該醫(yī)院近期會(huì)就此問題發(fā)布公告，其他問題無法回答。

而據(jù)南方都市報(bào)報(bào)道，上月剛從深圳和美婦兒科醫(yī)院離職的醫(yī)務(wù)部主任秦蘇驥介紹，根據(jù)申請書顯示的時(shí)間，其當(dāng)時(shí)還在醫(yī)院任職，同時(shí)他也是倫理委員會(huì)成員，但是他并沒有印象，醫(yī)院開過這個(gè)會(huì)議。作為倫理委員會(huì)成員，他的簽名沒有在申請書上。秦蘇驥介紹，他特地去找了上面有簽名的前同事了解情況，幾名前同事表示，自己并沒有簽過這張申請書，也沒有印象召開過有關(guān)這個(gè)項(xiàng)目的會(huì)議，簽名可能是偽造。同時(shí)，醫(yī)院倫理委員會(huì)除了醫(yī)院內(nèi)部人員，還有法律界人士、社會(huì)界人士共同組成，但是這張申請書上，并沒有看到法律界人士、社會(huì)界人士成員的簽名。

另外，據(jù)美聯(lián)社報(bào)道，雖然申請書上顯示深圳和美婦兒科醫(yī)院為這個(gè)試驗(yàn)提供了倫理審查，但是為賀建奎的研究提供胚胎的是另外四家醫(yī)院。

這些醫(yī)院的一些工作人員對該研究的性質(zhì)一無所知。對此賀建奎和迪姆說這樣做是為了防止泄露一些參與者的艾滋病患者的信息。

南方科技大學(xué)26日晚發(fā)表聲明稱：此項(xiàng)研究工作為賀建奎副教授在校外開展，未向?qū)W校和所在生物系報(bào)告，學(xué)校和生物系對此不知情。對于賀建奎副教授將基因編輯技術(shù)用于人體胚胎研究，生物系學(xué)術(shù)委員會(huì)認(rèn)為其嚴(yán)重違背了學(xué)術(shù)倫理和學(xué)術(shù)規(guī)范。南方科技大學(xué)嚴(yán)格要求科學(xué)研究遵照國家法律法規(guī)，尊重和遵守國際學(xué)術(shù)倫理、學(xué)術(shù)規(guī)范。賀建奎副教授已于2018年2月1日停薪留職，離職期為2018年2月—2021年1月。

深圳市醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)于今天下午發(fā)表聲明稱已啟動(dòng)對“世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒在中國誕生”事件涉及倫理問題的調(diào)查。

科學(xué)家反應(yīng)兩極，試驗(yàn)過程“不夠透明”

一些科學(xué)家對這個(gè)消息感到震驚，并且強(qiáng)烈進(jìn)行譴責(zé)。

美國賓夕法尼亞大學(xué)基因編輯專家兼遺傳學(xué)雜志編輯基蘭·穆蘇努魯博士說，這是“不合情理的……這個(gè)試驗(yàn)在道德上或倫理上都不能得到辯解”。

“這個(gè)試驗(yàn)太不成熟了，”加州斯克利普斯科技轉(zhuǎn)化研究所負(fù)責(zé)人埃里克·托普爾博士說，“我們正在處理針對人類的操作。這是一個(gè)大問題?！?/p>

即使這次基因編輯試驗(yàn)很完美，但是缺少正常CCR5基因的人也會(huì)面臨其他病毒威脅（如西尼羅河病毒）和死于流感的風(fēng)險(xiǎn)。穆蘇努魯說，有很多方法可以預(yù)防艾滋病毒感染，如果感染了，也是可以治療的，這個(gè)基因編輯試驗(yàn)的其他醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)問題。

也有一些專家支持這項(xiàng)試驗(yàn)。喬治·丘奇為這個(gè)HIV病毒的基因編輯辯護(hù)，他說HIV的傳染是“一種主要的，不斷增長的公共衛(wèi)生威脅”?！拔艺J(rèn)為這是合理的，”丘奇談及賀建奎試驗(yàn)的目標(biāo)時(shí)說。

知名科普博主、科學(xué)松鼠會(huì)成員“Ent_evo”指出，“真正的問題不在于CCR5這個(gè)目標(biāo)基因，而是在于手段。CRISPR-cas9作為基因編輯工具雖然強(qiáng)大，但是會(huì)有很多“脫靶”——錯(cuò)誤地編輯了不該編輯的地方。編輯植物好辦，弄出問題了可以不上市，但如果一個(gè)人遭受了錯(cuò)誤的編輯，出生后不能把他殺了啊?！?/p>

他認(rèn)為整個(gè)過程給人的感覺是依然不夠透明，缺乏監(jiān)管。“按照常規(guī)，對胎兒進(jìn)行新的遺傳治療操作，應(yīng)該先從那些有遺傳病的胚胎做起，這些孩子能獲得明確的好處來平衡風(fēng)險(xiǎn)。但在這個(gè)案例里，免疫HIV好處就不是很明確，而且連沒有獲得免疫力的胎兒也一同出生，我覺得這過分了?！?/p>

紫牛新聞?dòng)浾吡私獾?，目前?20多位科學(xué)家通過《知識(shí)分子》雜志官方微博發(fā)布聯(lián)合聲明，表示“這項(xiàng)所謂研究的生物醫(yī)學(xué)倫理審查形同虛設(shè)。直接進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)，只能用瘋狂形容。作為生物醫(yī)學(xué)科研工作者，堅(jiān)決反對！強(qiáng)烈譴責(zé)！”

聲明指出，這種試驗(yàn)沒有任何創(chuàng)新，早就可以做，但因?yàn)榇嬖诿摪械牟淮_定性、其他巨大風(fēng)險(xiǎn)以及更重要的倫理，所以全球生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家們不去做、不敢做。這些不確定的可遺傳的遺傳物質(zhì)改造，一旦做出活人就不可避免地會(huì)混入人類的基因池，將會(huì)帶來什么樣的影響，沒有人能預(yù)知。

胚胎來自不同的醫(yī)院，為什么能轉(zhuǎn)移？

這次基因編輯試驗(yàn)的倫理審查、胚胎提供分屬數(shù)家不同的醫(yī)院，最后嬰兒在北京出生。對于人工授精的胚胎能否在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間轉(zhuǎn)移，目前沒有看到明確的說法。

根據(jù)2001年衛(wèi)生部（現(xiàn)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)）的《人類輔助生殖技術(shù)的管理辦法》，對胚胎到底是屬于生命還是屬于物沒有明確規(guī)定。

2013年3月20日，江蘇宜興的一對夫婦因車禍去世。兩人生前在南京鼓樓醫(yī)院保存有受精胚胎，但由于當(dāng)事人已死，胚胎所有權(quán)出現(xiàn)問題，雙方父母與醫(yī)院訴諸法律。最終醫(yī)院交出胚胎，2017年12月9日，一名28歲的老撾籍代孕媽媽將她帶到這個(gè)世界。

從這個(gè)案例來看，卵子受精和胚胎著床可以在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行。

基因編輯技術(shù)應(yīng)用于人類，可能有什么好處？

基因編輯技術(shù)應(yīng)用在人類胚胎基因上，也許有可能徹底治療某些疾病，如定向去除HIV病毒基因，或者對一些帶有遺傳疾病基因進(jìn)行序列改造，就能改變遺傳性狀。這樣，基因編輯的應(yīng)用和普及就能使得基因水平的遺傳缺陷修復(fù)。使白血病、艾滋病等惡性疾病徹底治愈成為可能。

人類基因編輯如果出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，誰來承擔(dān)？

目前科學(xué)家對人類基因已經(jīng)進(jìn)行了深入研究，但對于其中奧秘，所了解的依然很有限。利用基因編輯技術(shù)可以去除某些特定基因片段，從而消除已知風(fēng)險(xiǎn)，這次賀建奎針對CCR5基因的操作就是這樣。但是，對于這樣編輯基因會(huì)存在什么風(fēng)險(xiǎn)，目前的研究依然存在不足。

在動(dòng)物和植物身上進(jìn)行基因編輯，如果發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤和問題，可以將其消滅。如果經(jīng)過基因編輯的人出生了，發(fā)現(xiàn)存在問題，就難以將其殺死或者囚禁。

而且經(jīng)基因編輯的人自從胚胎時(shí)期就是試驗(yàn)對象，將一輩子帶著這個(gè)印記，在科學(xué)理、倫理、道德等方面都可能出現(xiàn)困擾。

所以主流基因科學(xué)界對人類基因編輯普遍持慎重態(tài)度。