多發(fā)性骨髓瘤伴高淀粉酶血癥的臨床分析

徐晗 趙彩芳 李鴿 胡慧仙

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。其主要特征是單克隆漿細胞在骨髓內(nèi)惡性增殖并廣泛浸潤，引起溶骨性損害、貧血、腎衰竭、高鈣血癥等一系列臨床表現(xiàn)［1］。針對多發(fā)性骨髓瘤引起血淀粉酶升高，臨床上報道罕見。分析本院收治的1例MM合并高淀粉酶血癥患者的臨床表現(xiàn)及相關實驗室檢查，總結國內(nèi)外報道相關7例患者的主要特征，并查閱相關文獻，探討本病的治療方法。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本院收治1例病例，病史如下：患者女性，63歲，因“胸痛1個月，腹痛20+d”入院。既往體健，1個月前無明顯誘因下出現(xiàn)胸痛，未予治療，20d前開始感腹痛，呈持續(xù)性，進食后加重，偶有惡心嘔吐，吐出清水，無發(fā)熱，1周前感腹痛較前加重，不能忍受，于當?shù)蒯t(yī)院就診，查胸部CT提示：兩側肋骨多發(fā)性骨折改變，外傷？病理性？當時考慮急性胰腺炎，予禁食、抗感染、抑制胰液分泌治療，癥狀無明顯好轉，后轉入本院，體格檢查：神志清，精神可，貧血貌，淺表淋巴結未及腫大，胸骨無壓痛，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，全身皮膚黏膜無瘀點、瘀斑。血常規(guī)：白細胞4.2×109/L，中性粒細胞61.2%，淋巴細胞28.0%，單核細胞10.1%，血紅蛋白88g/L，血小板90×109/L，ESR 110mm/h，IgG 33.9g/L，IgA 0.40g/L，IgM 0.32g/L，λ輕鏈9.64g/L，κ輕鏈1.92g/L，尿λ輕鏈11.90mg/dl；血β2-微球蛋白7.5mg/L，BNP：2468pg/ml，總蛋白：80.8g/L，白蛋白27.9g/L，白球比0.53，血鈣：2.89mmol/L，血乳酸脫氫酶（LDH）553.0IU/L，血淀粉酶22743U/L，血脂肪酶186.0U/L，尿淀粉酶20319U/L。全腹部CT示：脂肪肝，右側第8，9及左側第6，7，9肋骨骨折后改變，右側第4、左側第5肋前方軟組織影，腰椎及骨盆成骨可見多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞。胸部CT：兩肺滲出性病變，兩側胸腔積液，多發(fā)胸椎骨質(zhì)改變，骨髓瘤考慮，兩側肋骨多發(fā)骨折后表現(xiàn)，心臟增大。頭顱CT：顱內(nèi)未見明顯異常，顱骨多發(fā)骨質(zhì)破壞并軟組織占位，骨髓瘤考慮。骨盆X線平片：骨盆多發(fā)小囊狀低密度影，骨髓瘤考慮。胰腺平掃MR：胰腺體尾部稍飽滿；脂肪肝；所見椎體及肋骨多發(fā)骨質(zhì)信號影，骨髓瘤考慮。骨髓常規(guī)：漿細胞系統(tǒng)異常增生，原幼漿占60%。確診為多發(fā)性骨髓瘤IgGλ輕鏈型，患者因拒絕使用硼替佐米，予抗感染、抗溶骨破壞、降血鈣、強心利尿改善心功能等治療后一般情況好轉，予1療程DT方案（地塞米松+沙利度胺）化療，血淀粉酶較前明顯下降，住院期間多次復查維持在2800～5600U/L之間，化療1個療程結束患者出院后失訪。結合萬方醫(yī)學網(wǎng)、pubmed數(shù)據(jù)庫以“多發(fā)性骨髓瘤”“高淀粉酶血癥”為關鍵詞檢索病例共8例，男5例，女3例；年齡43～77歲，平均年齡63.9歲，8例患者診斷均符合國際骨髓瘤工作組（IMWG）制定的多發(fā)性骨髓瘤診斷標準［2］。

1.2 臨床表現(xiàn)和體征 8例患者均以腰背痛和乏力為主起病，均無發(fā)熱，無淺表淋巴結腫大，無肝脾腫大，4例患者合并腹痛，伴有惡心嘔吐，體格檢查中上腹及臍周輕壓痛，murphy征陰性，無反跳痛及肌緊張，全腹未捫及明顯包塊，移動濁音陰性，腸鳴音正常，合并腹痛患者均無胰腺炎常見誘因，如膽石癥，大量飲酒及暴飲暴食。

1.3 實驗室檢查 8例患者初診時外周血白細胞和血小板計數(shù)均無明顯異常，僅1例輕度減低，7例患者有輕度至重度貧血，56～115g/L，平均87.6g/L。8例患者中有3例為IgG型，4例為IgA型，1例為IgD型，其中表達kappa輕鏈3例，lambda輕鏈5例，8例患者均有多發(fā)性骨質(zhì)破壞，發(fā)病時原幼漿細胞比例9%～73.5%，平均42.7%。所有IgG型、IgD型患者發(fā)病時血、尿淀粉酶水平均升高，所有IgA患者發(fā)病時血淀粉酶水平升高而尿淀粉酶水平正常（見表1）。有1例IgD型患者行淀粉酶同工酶測定，提示為唾液型升高為主。

表1 8例患者實驗室檢查

1.4 影像學檢查 8例患者均有骨質(zhì)破壞，在X線片、胸部CT、椎體MR、PET-CT等檢查中可發(fā)現(xiàn)頭顱、骨盆多發(fā)蟲蝕樣及囊狀特征性骨質(zhì)破壞，椎體彌漫性溶骨性破壞，其中2例胸腰椎可見壓縮性骨折，1例可見椎體后緣軟組織腫塊形成并突入椎管壓迫脊髓。上腹部CT、上腹部超聲及腮腺超聲檢查均未見明顯異常，胰腺MRI提示胰腺大小正常，胰管無明顯擴張，胰腺邊界清晰，胰周未見明顯滲出，提示無典型胰腺炎影像學表現(xiàn)，且臨床上無胰腺炎發(fā)作臨床表現(xiàn)，提示高淀粉酶血癥與胰腺炎及腮腺炎無明顯相關。

1.5 治療和預后 4例合并腹痛患者初診懷疑急性胰腺炎，給予禁食、抗炎、抑制胰液分泌、補液等治療后腹痛癥狀無明顯緩解，7例患者給予骨髓瘤常規(guī)化療后，血M蛋白及臨床癥狀明顯緩解，血淀粉酶較前明顯下降。8例患者中有3例在疾病初發(fā)時并無合并高淀粉酶血癥，予以VAD、MP等方案化療，自體造血干細胞移植治療，在疾病復發(fā)時高淀粉酶血癥隨之出現(xiàn)。8例患者中有4例初次化療部分緩解（PR）后失訪，2例疾病復發(fā)時死于合并感染出血，2例疾病復發(fā)后予維持化療中。見表2。

表2 8例患者治療經(jīng)過及預后轉歸

2 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，活動性骨髓瘤常見的靶器官損害表現(xiàn)（CRAB）：C：校正血清鈣＞2.75mmol/L；R：腎功能損害（肌酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177μmol/L；A：貧血（血紅蛋白低于正常下限20g/L或＜100g/L；B：溶骨性破壞，通過影像學檢查（X線片、CT或PET-CT）顯示1處或多處溶骨性病變?；顒有怨撬枇鲈\斷標準：（1）骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤。（2）血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白。（3）骨髓瘤引起的相關表現(xiàn)。

血清淀粉酶分為唾液型淀粉酶（S-淀粉酶）和胰腺型淀粉酶（P-淀粉酶），前者似在惡性腫瘤中更為常見。血清淀粉酶在肝臟代謝，約25%仍完整從腎臟排出，正常情況下S-淀粉酶和P-淀粉酶分別占血清總淀粉酶活性的60%和40%，S-淀粉酶可由唾液腺、少數(shù)腫瘤和其他臟器分泌，而P-淀粉酶主要由胰腺分泌，對診斷胰腺疾病有一定的特異性。高淀粉酶血癥發(fā)生的機制主要包括：（1）病變組織產(chǎn)生過多的淀粉酶釋放入血液。（2）血清淀粉酶與大分子物質(zhì)結合不能有效從腎臟濾過。（3）腎臟病變不能正常清除血淀粉酶及肝臟降解淀粉酶減少。高淀粉酶血癥的主要病因包括：胰腺疾病、急腹癥、非胰源性消化系統(tǒng)疾病、巨淀粉酶血癥、惡性腫瘤、腮腺炎、正常人及家族性高淀粉酶血癥。

對多發(fā)性骨髓瘤引起血淀粉酶升高，臨床上報道罕見，1951年第1例報道惡性腫瘤相關的高淀粉酶血癥，此后在上皮細胞來源腫瘤中有部分報道，但多發(fā)性骨髓瘤相關高淀粉酶血癥報道較少［3］。具有分泌淀粉酶活性的骨髓瘤患者常具有更廣泛的髓外浸潤和骨骼損害，生存期也明顯縮短，有學者認為血淀粉酶可列為評價骨髓瘤活動的指標之一［4］。骨髓瘤細胞分泌淀粉酶的機制尚不明確，研究推測，骨髓瘤細胞中的淀粉酶基因可能被abl原癌基因激活［5］。在骨髓瘤細胞系的上清液中可檢測到有淀粉酶活性的異位產(chǎn)物，骨髓細胞遺傳學分析揭示了1號染色體在淀粉酶基因所處位置附近的重排，提示高淀粉酶血癥與淀粉酶基因重排有關。惡性腫瘤可合成并分泌S-淀粉酶，由腫瘤造成的高淀粉酶血癥多＞1000U/L，伴淀粉酶升高的腫瘤患者瘤負荷更大，病情進展更快，預后更差［6］。

在本文8例患者中，4例IgA型患者血淀粉酶升高而尿淀粉酶正常，考慮IgA易聚合形成多聚體，可與淀粉酶結合成復合物稱巨淀粉酶，該復合物由于分子量巨大，難以從體內(nèi)清除，不能通過腎小球濾過從尿中排出，故血淀粉酶測定結果升高，尿淀粉酶正常。巨淀粉酶血癥容易通過凝膠電泳等實驗室檢查明確，巨淀粉酶血癥還可見于其他漿細胞病、華氏巨球蛋白血癥、淀粉樣變、慢性淋巴細胞白血病等。診斷巨淀粉酶血癥要求：測淀粉酶分子量或電泳后IgA區(qū)帶有淀粉酶活性；或留24h尿液，測淀粉酶與肌酐含量，計算淀粉酶清除率與肌酐清除率的比值，要求比值＜1%。

本文所收集的目前國內(nèi)外已報道的多發(fā)性骨髓瘤合并高淀粉酶血癥的案例較少，8例患者均為典型活動性骨髓瘤患者，腫瘤負荷高，其中5例患者疾病初發(fā)時即合并高淀粉酶血癥，3例患者在疾病治療完全緩解后復發(fā)時合并出現(xiàn)高淀粉酶血癥。8例患者在骨髓瘤合并高淀粉酶血癥出現(xiàn)后，除1例患者因自身條件差未予化療外，其余患者經(jīng)治療后血淀粉酶均較前有明顯下降，提示血淀粉酶的升高和降低與疾病的進展和緩解具有相關性。但因目前相關臨床病例少，血淀粉酶與多發(fā)性骨髓瘤疾病的關系有待進一步研究，是否能將血淀粉酶列為評價骨髓瘤活動性的指標仍需大樣本分析。但是在臨床實踐過程中，若患者合并高淀粉酶血癥，需高度警惕疾病活動性，常提示預后不良，可能需要更積極治療來控制骨髓瘤疾病進展。