郝麗宏

摘 要：通過對1例由美羅培南的使用引起抗生素相關(guān)性腹瀉的治療體會并學(xué)習(xí)文獻(xiàn)，探討導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉的危險因素、治療措施及如何識別該疾病。通過1例抗生素相關(guān)性腹瀉患者的藥學(xué)會診實踐，采取停藥、更換窄譜抗菌藥物，給予針對性抗菌治療，并治療原發(fā)病，患者腹瀉癥狀明顯緩解。

關(guān)鍵詞：美羅培南；抗生素相關(guān)性腹瀉；甲硝唑

中圖分類號：R595.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.01.077

文章編號：1006-1959（2018）01-0191-02

抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，ADD）是指在抗菌藥物使用后2 h～2個月發(fā)生的無法用其他原因解釋的腹瀉。此處腹瀉定義為每日不成形糞便排便次數(shù)超過2次，連續(xù)2 d以上[1]。幾乎所有的抗菌藥物均有可能誘發(fā)ADD，其發(fā)生率為5%～39%。

1臨床資料

1.1病例摘要 石某某，男性，78歲，主訴以“無明顯誘因腹痛，伴乏力4 d”于2015年7月6日入院。入院查體：T 37.5 ℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 118/59 mmHg。腹部平軟，上腹部壓痛陽性，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，未觸及包塊。腸鳴音正常，無肝區(qū)叩擊痛，無腎區(qū)叩擊痛，無移動性濁音。門診腹部彩超：膽囊略增大，囊壁略增厚，膽囊內(nèi)少許沉積物。門診血常規(guī)：WBC 25.14×109/L，NEU% 0.90，Cr 260.8 μmol/L，血鉀3.09 mmol/L，血鈉127 mmol/L。既往史：既往有高血壓多年，糖尿病多年（具體不詳），有腦出血病史，有青霉素過敏史（休克），其它無特殊。入院診斷：①腹痛待查，膽囊炎待查；②腎功能不全；③電解質(zhì)紊亂；④高血壓病3級；⑤2型糖尿病。

1.2治療過程 入院后給予胃腸減壓，鹽酸左氧氟沙星注射液0.4 g，qd，ivgtt抗感染治療，抑酸、補(bǔ)液等支持治療。7月9日腹部核磁示膽囊增大，考慮膽囊炎，膽結(jié)石，膽道感染。T 38.5 ℃，不伴寒戰(zhàn)，精神差，胃腸減壓通暢，拒絕行ERCP。血常規(guī)：WBC 20.08×109/L，NEU% 0.92，PCT 7.51 ng/ml。臨床藥師會診：①建議積極進(jìn)行手術(shù)治療，抗生素僅為手術(shù)治療的補(bǔ)充。經(jīng)過計算，患者肌酐清除率為18 ml/min，建議更換美羅培南1 g，q12h，ivgtt聯(lián)合奧硝唑500 mg，bid，ivgtt進(jìn)行抗感染治療；②留取膽汁及外周血進(jìn)行培養(yǎng)+藥敏，指導(dǎo)后期用藥。遵囑更換抗感染方案。7月10日患者體溫下降至37.8 ℃，血常規(guī)：WBC 15.15×109/L，NEU% 0.79，抗感染治療有效。7月11日患者出現(xiàn)發(fā)熱，T 38.8 ℃，應(yīng)用吲哚美辛栓后體溫降至正常。約21：00患者開始出現(xiàn)頻繁腹瀉，為黃色稀水樣大便，尿量減少，急查便常規(guī)：基本正常。7月12日仍發(fā)熱，T 38.4 ℃，仍然腹瀉，24 h腹瀉次數(shù)約20次，為黃色稀水樣大便。全身浮腫，精神差。血常規(guī)：WBC 15.23×109/L，NEU% 0.83，PCT 0.258 ng/ml。7月13日便培養(yǎng)陰性。臨床藥師會診分析：老年男性，膽道感染，伴發(fā)熱，腎功能不全，電解質(zhì)紊亂，2型糖尿病。拒絕行ERCP，因感染較重給予美羅培南聯(lián)合奧硝唑抗感染治療，治療第3 d晚，患者開始出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉（腹瀉約20次/d），期間可排除其它導(dǎo)致腹瀉的原因，因與抗感染藥物的使用存在時間相關(guān)性，而奧硝唑誘發(fā)ADD的風(fēng)險較低，因此懷疑是美羅培南的使用導(dǎo)致了ADD的發(fā)生。建議：①立即停止美羅培南的使用；②甲硝唑片500 mg，tid，po，療程至少10 d。腹瀉癥狀緩解后增加雙歧桿菌膠囊調(diào)節(jié)菌群；③患者目前胃腸減壓中，嚴(yán)重腹瀉會加重電解質(zhì)紊亂，建議增加補(bǔ)液，監(jiān)測電解質(zhì)；④盡快行ERCP或手術(shù)治療，因患者目前存在感染，建議改用窄譜的氨曲南進(jìn)行抗感染治療。7月13日即停美羅培南，更換氨曲南1.0 g，q8h，ivgtt抗感染治療，增加甲硝唑片500 mg，tid，po。7月14日行ERCP術(shù)，術(shù)中取出褐色結(jié)石1塊，并清出大量黃色膿性膽汁及較多褐色泥沙樣結(jié)石，術(shù)中診斷：急性化膿性膽管炎，膽總管結(jié)石。之后患者鼻膽管持續(xù)引流出黃色膽汁，有泥沙樣絮狀物，病情明顯好轉(zhuǎn)，腹瀉情況逐漸好轉(zhuǎn)。7月16日開始流質(zhì)飲食，大便成稀糊狀。7月22日，患者體溫正常，生命體征平穩(wěn)，大便基本正常，血常規(guī)：WBC 10.26×109/L，NEU% 0.72，PCT 0.117 ng/ml，辦理出院。

2討論

2.1 ADD的發(fā)病原因 臨床上常按照是否有致病菌參與將ADD分為感染性和非感染性。感染性ADD通常是由于抗生素直接作用于腸道黏膜，通過抑制或殺滅腸道厭氧菌，擾亂正常腸道微生態(tài)環(huán)境，使菌群比例失調(diào)，條件致病菌過度增殖而導(dǎo)致腹瀉發(fā)生。主要致病菌為艱難梭菌，其它病原菌包括產(chǎn)酸克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌和產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌等[2-4]。非感染性ADD通常是由于抗生素的作用導(dǎo)致細(xì)菌對糖類代謝降低，而使腸道內(nèi)多糖發(fā)酵，生成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵且不易吸收的多糖增加，引起滲透性腹瀉?？股匾部赏ㄟ^影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)，改變正常腸道運(yùn)輸及其生理功能，導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙而引起腹瀉。

2.2 ADD的發(fā)生與抗生素的種類 使用廣譜抗生素為誘發(fā)ADD的高危因素。克林霉素，三代頭孢菌素、氟喹諾酮類藥物為誘發(fā)ADD的高危藥物；青霉素、第一代、第二代、第四代頭孢菌素、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、TMP-SMX為誘發(fā)ADD的中危藥物；甲硝唑、四環(huán)素、萬古霉素、氨基糖苷類為低危藥物[5]。此外，抗生素使用時間越長，發(fā)生ADD的可能性越高。馬淑等[6]報道，當(dāng)抗生素治療時間≥7 d時，發(fā)生ADD概率可達(dá)到28.9%。

2.3其它導(dǎo)致ADD發(fā)生的易感因素 方秋雁等[7]報道，禁食患者發(fā)生ADD的概率是未禁食患者的2.561倍，禁食患者腸道蠕動減慢，消化液分泌少，腸黏膜營養(yǎng)攝取障礙萎縮，黏膜屏障受損，甚至壞死、脫落，增加了應(yīng)用抗生素后腸道菌群失調(diào)的發(fā)生率。此外，有侵襲性操作的患者其ADD的發(fā)生率也高于無侵襲性操作者，與插管等侵襲性操作易損傷患者呼吸道、消化道黏膜，導(dǎo)致局部環(huán)境改變，增加患者的免疫負(fù)擔(dān)有關(guān)。endprint

2.4 ADD的治療

2.4.1停用或更換相關(guān)抗生素 一旦懷疑或確診為ADD，應(yīng)首先停用抗生素，或更換為致ADD風(fēng)險較低的抗生素[5]，多數(shù)非感染性ADD患者停用當(dāng)前使用的抗生素后腹瀉癥狀會逐漸好轉(zhuǎn)。

2.4.2抗生素的應(yīng)用 對于輕中度ADD可口服甲硝唑500 mg，tid，po（療程10 d），重度ADD或使用甲硝唑療效欠佳者，使用萬古霉素膠囊500 mg，tid，po（療程10 d），或取靜脈萬古霉素溶液用來口服以降低治療費(fèi)用。

2.4.3補(bǔ)液 腹瀉會導(dǎo)致水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂和營養(yǎng)失衡，因此酌情補(bǔ)充液體，補(bǔ)充維生素、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)，糾正電解質(zhì)紊亂有助于病情穩(wěn)定和機(jī)體恢復(fù)。

3總結(jié)

本病例考慮為美羅培南引起的抗生素相關(guān)性腹瀉。分析原因：①美羅培南為碳青霉烯類藥物，其抗菌譜可覆蓋革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌等多種細(xì)菌，是膽囊炎、膽管炎等膽源性全身性感染的首選治療藥物之一[4]，但也是誘發(fā)抗生素相關(guān)性腹瀉風(fēng)險較高的藥物之一[6]。②腹瀉發(fā)生于美羅培南應(yīng)用3 d后，發(fā)生時間符合文獻(xiàn)[1]中提到的抗菌藥物使用后2 h～2 y。③患者78歲高齡，既往有2型糖尿病多年，入院后給予禁食，胃腸減壓，均是導(dǎo)致ADD發(fā)生的易感因素。因便培養(yǎng)結(jié)果為陰性，因此無法判斷腹瀉為感染性或非感染性。懷疑ADD后立即停用美羅培南，因病情需要改用窄譜的氨曲南，并口服甲硝唑治療后，患者腹瀉癥狀明顯減輕。同時予以處理原發(fā)病，患者病情穩(wěn)定后出院。

ADD為廣譜抗菌藥物應(yīng)用的并發(fā)癥，主要與抗菌藥物的抗菌譜、應(yīng)用時間、患者年齡、免疫狀態(tài)、是否進(jìn)食及是否存在插管等侵襲性操作有關(guān)。一旦發(fā)生ADD，會導(dǎo)致患者病情加重，住院時間延長。因此，ADD的發(fā)生及預(yù)防應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的重視。從影響ADD發(fā)病的因素看，避免濫用廣譜抗菌藥物是預(yù)防ADD的關(guān)鍵。若患者在接受抗菌藥物治療的過程中出現(xiàn)非特異性腹瀉，應(yīng)高度懷疑ADD，做到早診斷早治療，并及時采取綜合性治療措施。

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[7]方秋雁，陳仲華，趙承杰，等.呼吸內(nèi)科住院患者抗生素相關(guān)性腹瀉64例分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（12）：2046-2047.

收稿日期：2017-4-11；修回日期：2017-6-10

編輯/王海靜endprint