丁慧萍，竇圣金，汪 瓊，吳 焱，錢(qián) 泳，朱國(guó)培，凌軼群

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院放療科，上海 200011

同步放化療是局部晚期鼻咽癌患者的首選治療方案，但治療相關(guān)的不良反應(yīng)會(huì)造成患者吞咽困難、經(jīng)口進(jìn)食減少，從而導(dǎo)致體質(zhì)量下降甚至營(yíng)養(yǎng)不良［1］。營(yíng)養(yǎng)不良的鼻咽癌患者常常會(huì)出現(xiàn)疲乏、疼痛、食欲喪失和身體功能下降，更容易加重放化療不良反應(yīng)，甚至引起放化療的中斷，影響患者的生活質(zhì)量［2］。國(guó)外有研究報(bào)道，強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)咨詢和口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充(oral nutritional supplements，ONS)可明顯提高頭頸部及胃腸道腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量［3］。雖然ESPEN指南指出，ONS是營(yíng)養(yǎng)不良患者的首選營(yíng)養(yǎng)治療途徑［4］，但是，目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有針對(duì)強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)教育和ONS與鼻咽癌同期放化療患者營(yíng)養(yǎng)狀況的相關(guān)性研究。因此，我們采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的方法，在鼻咽癌患者同期放化療期間對(duì)其進(jìn)行強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)咨詢和ONS，觀察其對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量的影響，以期優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的方法。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年6月—2015年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科及上海交通大學(xué)第九人民醫(yī)院放療科就診的64例鼻咽癌患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；病理學(xué)確診為WHO Ⅰ～Ⅲ型鼻咽癌；臨床分期為Ⅲ～ⅣA期；需要接受同期放化療的鼻咽癌患者；預(yù)計(jì)生存期至少6個(gè)月；KPS評(píng)分大于等于70；簽署知情同意書(shū)；無(wú)嚴(yán)重心臟疾病及冠心病史；白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于等于4.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值大于等于2.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)大于等于100×109/L，血紅蛋白大于等于80 g/L；總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均小于等于正常值上限；尿肌酐小于等于正常值上限并且肌酐清除率大于等于60 mL/min。

排除標(biāo)準(zhǔn)：具有其他惡性腫瘤病史；妊娠期或哺乳期婦女；同時(shí)伴有的疾病或情況影響患者的正常入組和研究期間的安全性；存在活動(dòng)性精神障礙或有其他影響患者簽署知情同意書(shū)和理解力的心理疾患；具有嚴(yán)重的活動(dòng)性感染(包括肝炎)；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)υ撌茉嚇悠愤^(guò)敏者；糖尿病患者；研究者認(rèn)為依從性差的患者。

1.2 ONS

試驗(yàn)組由營(yíng)養(yǎng)師給予個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)咨詢和ONS，營(yíng)養(yǎng)咨詢頻率為放療開(kāi)始前1次，放療開(kāi)始后每周1次，持續(xù)6周；ONS為每天300～600 kcal，從放療開(kāi)始至放療結(jié)束。ONS劑為愈素Ⅱ型(營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化蛋白復(fù)合粉)，由瑪士撒拉(上海)醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)提供，25 g/袋，7袋/盒。主要原料包括乳清分離蛋白、大豆分離蛋白、海洋魚(yú)低聚肽、麥芽糊精及維生素等。每袋提供熱量100 kcal，蛋白質(zhì)12 g。放療開(kāi)始后，在每天常規(guī)三餐外，試驗(yàn)組口服愈素Ⅱ型(營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化蛋白復(fù)合粉)，每次1袋，每天3次，能量每天300 kcal，14 d后愈素Ⅱ型服用量改為每天6袋，分3次以上服用，能量每天600 kcal，至治療結(jié)束。對(duì)照組給予常規(guī)治療。

1.3 鼻咽癌治療情況

所有入組患者均采用調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)。DT 66.0～70.4 Gy/30～32 F常規(guī)分割，同期化療：順鉑80 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，每3周為1個(gè)療程，共完成2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主要觀察指標(biāo)(營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo))

1.4.1.1 人體成分分析

采用韓國(guó)Biospace InbodyS10人體成分分析儀進(jìn)行人體成分檢測(cè)。測(cè)量指標(biāo)包括脂肪組織(fat mass，F(xiàn)M)、去脂組織(free fat mass，F(xiàn)FM)、體細(xì)胞量(body cell mass，BCM)、骨骼肌量(skeletal muscle mass，SM)及相位角(phase angle，PA)等。所有研究對(duì)象測(cè)量前2 h禁食，平臥5 min開(kāi)始測(cè)量，測(cè)量前用乙醇將皮膚和電極接觸點(diǎn)擦濕。本研究的人體成分儀器測(cè)定均由專人經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)后進(jìn)行操作?；颊咴诮邮苤委熐皽y(cè)量1次，同期放化療開(kāi)始后每周固定時(shí)間測(cè)量1次及治療結(jié)束后的3個(gè)月測(cè)量1次。

脂肪組織指數(shù)(fat mass index，F(xiàn)MI)和去脂組織指數(shù)(fat-free mass index，F(xiàn)FMI)均用以下公式計(jì)算：FFMI(kg/m2)=FFM(kg)/height2(m2)，F(xiàn)MI(kg/m2)=FM(kg)/height2(m2)。

1.4.1.2 患者主觀整體評(píng)估(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)

經(jīng)過(guò)篩查得出PG-SGA分級(jí)，A級(jí)表示營(yíng)養(yǎng)良好(0～3分)，B級(jí)表示中度或可疑營(yíng)養(yǎng)不良(4～8分)，C級(jí)代表嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良(≥9分)?；颊邔⒃谥委熐啊⑼诜呕熀竺?周及治療結(jié)束后的3個(gè)月測(cè)量。

1.4.2 次要觀察指標(biāo)(生活質(zhì)量評(píng)估)

患者生活質(zhì)量采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量核心量表QLQ-C30和頭頸腫瘤模塊量表QLQ-H&N35進(jìn)行評(píng)價(jià)。量表以問(wèn)卷的形式由患者自我填寫(xiě)，患者將在治療前、同期放化療后每2周及治療結(jié)束后的3個(gè)月分別接受問(wèn)卷調(diào)查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。測(cè)量方法采用重復(fù)測(cè)定方差分析，測(cè)量值用±s 表示，相關(guān)性采用Pearson線性相關(guān)分析，采用非條件Logistic回歸分析的方法，分析營(yíng)養(yǎng)狀況的影響因素，建立預(yù)測(cè)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料

研究對(duì)象基本資料見(jiàn)表1，共入組64例患者，42例患者按要求完成了營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，其中，試驗(yàn)組23例，對(duì)照組19例。其中，男性42例，女性17例，年齡(45.20±1.86)歲，基線KPS評(píng)分在80～90分之間的患者占95%，順鉑同步化療完成次數(shù)2次以上患者占92%。

2.2 兩組在放療期間人體成分的變化

同步放化療期間隨著觀察時(shí)間的變化，所有患者人體成分指標(biāo)均有不同程度的下降，體質(zhì)量、BMI、FMI及FFMI從第2周開(kāi)始出現(xiàn)明顯降低，第6周達(dá)到最低；PA從放療開(kāi)始逐漸下降，第6周達(dá)到最低。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，體質(zhì)量、BMI、FMI、FFMI及PA在同步放化療期間下降的趨勢(shì)有所緩和，且在整個(gè)放療期間，上述指標(biāo)結(jié)果試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表 1 研究對(duì)象基本資料Tab. 1 Characteristics of study samples

2.3 兩組在放療期間PG-SGA的變化

PG-SGA的評(píng)分值在第2周開(kāi)始急劇上升，第6周達(dá)到最高。PG-SGA的評(píng)分值，試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，圖1)。

2.4 兩組在放療期間生活質(zhì)量的變化

在同步放化療期間，總體健康狀況、惡心與嘔吐、疼痛、食欲喪失、便秘及腹瀉，ONS組均好于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在放療期間，以上各項(xiàng)指標(biāo)的平均變化值，ONS組均小于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

表 2 兩組在放療期間人體成分的變化Tab. 2 Changes in nutritional parameters of two groups during radiation therapy

表 2 兩組在放療期間人體成分的變化Tab. 2 Changes in nutritional parameters of two groups during radiation therapy

PA: Phase angle

Change Baseline W1 W2 W3 W4 W5 W6 ONS Control ONS Control ONS Control ONS Control ONS Control ONS Control ONS Control Weight m/kg 67.19±12.2563.49±10.2567.28±12.6163.58±11.3366.58±12.4863.07±11.4465.29±12.2962.13±11.2764.13±12.2561.10±11.2262.71±12.6360.15±11.1261.38±12.2758.05±10.64 BMI/(kg·m-2) 23.78±3.4823.72±2.9023.29±3.4523.33±3.2523.54±3.4223.13±3.0323.08±3.3922.81±3.2822.68±3.3822.41±3.3022.16±3.4822.07±3.3921.69±3.3521.33±3.24 FMI/(kg·m-2) 7.26±2.027.81±2.097.07±2.027.86±2.147.03±2.007.73±2.136.89±1.847.68±2.106.71±1.897.49±2.046.45±1.987.36±2.126.22±1.726.84±2.15 FFMI/(kg·m-2) 16.38±2.5315.49±1.6316.50±2.5715.48±1.9216.37±2.4515.40±1.8916.00±2.5815.10±1.9415.83±2.3114.93±1.7914.96±4.3514.72±1.7513.76±5.4414.48±1.91 PA/o 5.51±0.945.32±0.565.80±1.105.58±0.555.73±0.965.46±0.535.75±0.925.46±0.725.62±0.915.58±0.515.58±1.025.24±0.715.50±0.855.52±1.01

圖 1 兩組在放療期間PG-SGA的變化Fig. 1 Changes of PG-SGA score between the two groups

2.5 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充攝入量大于2/3計(jì)劃量組與對(duì)照組在放療期間人體成分的比較

ONS攝入量大于2/3計(jì)劃量的患者與對(duì)照組相比，人體成分指標(biāo)FFMI和SM在放療期間下降的趨勢(shì)較緩和，而且兩個(gè)指標(biāo)的結(jié)果ONS組明顯好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，圖2)。

2.6 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充攝入量大于2/3計(jì)劃量組與對(duì)照組在放療期間生活質(zhì)量的比較

在放療期間，生活質(zhì)量評(píng)分指標(biāo)如總體健康狀況、惡心與嘔吐、疼痛及便秘的平均變化值，ONS組均小于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，圖3)。

表 3 兩組在放療期間生活質(zhì)量的變化Tab. 3 Changes in QOL of two groups during radiation therapy(±s)

表 3 兩組在放療期間生活質(zhì)量的變化Tab. 3 Changes in QOL of two groups during radiation therapy(±s)

Baseline W2 W4 W6 Change P value ONS Control ONS Control ONS Control ONS Control Global QOL 4.83±1.13 5.42±1.20 4.25±1.57 4.58±1.69 2.92±1.20 3.42±1.11 3.67±1.86 3.33±0.82 0.976 Nausea and vomiting 1.40±0.65 1.08±0.20 2.00±0.79 1.67±0.82 2.50±1.00 2.42±1.20 3.00±0.94 2.00±0.63 0.291 Pain 1.25±0.29 1.40±0.89 1.75±0.50 1.40±0.55 2.00±0.58 2.60±0.66 1.88±0.85 2.70±0.67 0.41 Appetite 2.00±1.00 1.67±1.21 2.60±0.89 3.33±1.21 2.80±0.84 3.67±0.52 3.40±0.54 3.33±0.82 0.478 Constipation 1.20±0.45 1.33±0.52 1.00±0.71 1.67±1.03 2.00±0.71 2.17±1.17 2.40±1.14 2.33±0.82 0.545 Diarrhea 1.40±0.65 1.00±0.63 2.00±1.00 1.17±0.41 1.20±0.84 1.17±0.41 1.20±0.45 1.33±0.52 0.429

圖 2 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充攝入量大于2/3與對(duì)照組在放療期間人體成分的比較Fig. 2 Changes of FFMI and SM between patients with total intake ＞2/3 planed and the control group

圖 3 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充攝入量＞2/3與對(duì)照組在放療期間生活質(zhì)量的比較Fig. 3 Changes of nausea and vomiting, global QOL, pain and constipation between patients with total intake ＞2/3 planed and the control group

3 討 論

35%～60%的頭頸腫瘤患者在診斷時(shí)已發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，而放化療引起的味覺(jué)和嗅覺(jué)改變、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎、涎腺功能下降及吞咽困難等不良反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步加重患者的營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良又可導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降、放療毒性的增加、較低的化療緩解率、生活質(zhì)量的下降及不良預(yù)后［5］。雖然已有大量研究證實(shí)放療會(huì)引起以上的不良反應(yīng)，加重患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀況，但是對(duì)于如何有效的改善鼻咽癌同期放化療患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，以及采用哪種方式更適合目前還沒(méi)有定論。因此，本研究首次就強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)咨詢和ONS對(duì)于改善鼻咽癌同期放化療患者的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行了探索性的干預(yù)研究。

在本項(xiàng)研究中，采用PG-SGA法動(dòng)態(tài)觀察鼻咽癌患者放療期間營(yíng)養(yǎng)狀況的變化。人體成分分析在反映身體質(zhì)量變化的同時(shí)，更能夠了解是由于哪一部分組織丟失導(dǎo)致的體質(zhì)量變化，十分適用于動(dòng)態(tài)觀察人體組成的變化，在營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的應(yīng)用中逐步受到重視，為臨床診治及判斷療效提供依據(jù)［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，人體成分指標(biāo)如體質(zhì)量、BMI、FMI、FFMI及PA隨著放療時(shí)間的變化，呈逐漸下降的趨勢(shì)，到放療結(jié)束時(shí)，各指標(biāo)達(dá)到最低；PG-SGA的評(píng)分值在第2周開(kāi)始急劇上升，第6周達(dá)到最高。ONS組與對(duì)照組相比，體質(zhì)量、BMI、FMI、FFMI及PA在同步放化療期間下降的趨勢(shì)有所緩和，且在整個(gè)放療期間，上述指標(biāo)結(jié)果試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。PG-SGA的評(píng)分值，試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但是，當(dāng)我們將ONS組總攝入量大于2/3計(jì)劃攝入量的患者與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，人體成分指標(biāo)FFMI、SM在兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)意義(P=0.028和P=0.040)。這與國(guó)外的一些觀察性研究相似，放化療期間體質(zhì)量丟失是由于FMI和FFMI丟失引起的，說(shuō)明這些患者在放化療期間已處于惡病質(zhì)前期［7］。Sliver等［8］研究顯示，放化療期間FMI丟失達(dá)到25%，F(xiàn)FMI丟失達(dá)到75%。鼻咽癌患者營(yíng)養(yǎng)不良是一種普遍現(xiàn)象，不僅僅來(lái)自治療的不良反應(yīng)，很大程度上源于疾病本身，而這些出現(xiàn)的臨床癥狀無(wú)法保證患者在同期放化療期間攝入正常所需的能量及其他營(yíng)養(yǎng)素，會(huì)進(jìn)一步加重原有的營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)而影響治療的耐受性及生活質(zhì)量［8］。有多項(xiàng)研究證明，密集的強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)咨詢和足量的營(yíng)養(yǎng)攝入，可改善患者放化療期間體質(zhì)量下降及人體成分指標(biāo)如FFMI的降低［9］。正如本研究所示，若患者ONS攝入量達(dá)到原計(jì)劃的2/3，每日補(bǔ)充攝入量為500～600 kcal時(shí)，反應(yīng)患者營(yíng)養(yǎng)狀況的人體成分指標(biāo)，如FFMI、SM在兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此，除了關(guān)注如何對(duì)鼻咽癌同期放化療的患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，保證營(yíng)養(yǎng)攝入量也同樣重要。ONS是營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的重要措施，對(duì)于接受放療的患者，營(yíng)養(yǎng)評(píng)估后存在有營(yíng)養(yǎng)不良的，可給予ONS治療，能有效改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。對(duì)于頭頸部、消化道和腹盆腔部位放療患者選用合適的ONS治療，可改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，還可減輕放療引起的不良反應(yīng)［3］。

FFMI指人體所有的無(wú)脂組織，包括骨骼肌和水分；SM指骨骼肌量，低SM腫瘤患者在化療過(guò)程中更易出現(xiàn)藥物聚集及不良反應(yīng)［10-11］。在本研究中，ONS大于2/3的患者與對(duì)照組相比，人體成分指標(biāo)FFMI和SM在放療期間下降的趨勢(shì)較緩和，而且這兩個(gè)指標(biāo)的結(jié)果ONS組明顯好于對(duì)照組，但體質(zhì)量及BMI在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，全球還沒(méi)有統(tǒng)一的診斷營(yíng)養(yǎng)不良的標(biāo)準(zhǔn)。2015年，ESPEN聲明了一項(xiàng)專家共識(shí)，提出了營(yíng)養(yǎng)不良診斷的3個(gè)選擇［12］。本研究小組之前的一項(xiàng)觀察研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者采用非意向性體質(zhì)量下降+低FFMI評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)檢出營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率與PG-SGA的檢出率更為一致。提示FFMI和SM較體質(zhì)量下降和BMI更敏感。

放化療期間的體質(zhì)量丟失常伴隨著FFM、SM和BCM的丟失，QOL的下降，不良反應(yīng)的增加及生存時(shí)間的縮短［13-14］。Ravasco等［15］的研究也表明，對(duì)頭頸部腫瘤患者進(jìn)行積極的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，有利于提高患者的QOL。本研究顯示，在同步放化療期間，生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分，總體健康狀況、惡心與嘔吐、疼痛、腹瀉、便秘及食欲喪失，ONS組均好于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在放療期間，以上各項(xiàng)指標(biāo)的平均變化值，ONS組均小于對(duì)照組。良好的營(yíng)養(yǎng)狀況可以減輕患者的急性放療反應(yīng)，而較輕的放療反應(yīng)可增加患者的能量攝入，從而改善營(yíng)養(yǎng)狀況，一定程度上提高患者的生活質(zhì)量。雖然在本項(xiàng)研究中，QOL在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但是我們?cè)诒卷?xiàng)研究中看到營(yíng)養(yǎng)干預(yù)及良好的營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)于鼻咽癌同期放化療的患者有實(shí)質(zhì)性的健康獲益，因此，為了進(jìn)一步驗(yàn)證此假設(shè)，我們將會(huì)在后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

本研究對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行每周1次的營(yíng)養(yǎng)咨詢及營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)，期間共進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)咨詢及檢測(cè)288次，但因?yàn)榛颊咭缽男缘牟煌?，有些患者并未完成所有的檢測(cè)項(xiàng)目，為得到更加有效的結(jié)論，需要后期增加樣本量再進(jìn)一步研究。

綜上所述，鼻咽癌患者在同步放化療期間營(yíng)養(yǎng)狀況有不同程度的下降，營(yíng)養(yǎng)不良程度在放療結(jié)束時(shí)達(dá)到最高。及時(shí)給予個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)咨詢和口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可在一定程度上緩解營(yíng)養(yǎng)不良的進(jìn)一步下降，但可能因?yàn)闃颖玖康脑騼山M變化趨勢(shì)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要在今后增加樣本量作進(jìn)一步研究；對(duì)于口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充改善鼻咽癌同期放化療患者的生活質(zhì)量及提高放化療的依從性需要在日后的隨訪及研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

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