李海霞，李朝明，鞏進(jìn)偉

（隴南市第一人民醫(yī)院，甘肅 隴南 746000）

瘤標(biāo)的檢測(cè)對(duì)于篩選或早期發(fā)現(xiàn)腫瘤具有重要意義。在睪丸腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物中，研究最為廣泛和深入的是甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素（HCG），對(duì)于早期診斷、臨床分期、危險(xiǎn)評(píng)估、療效評(píng)價(jià)等方面均有一定意義。

1 AFP與β-HCG

1956年，Bergstrand和Czar在人胎兒血清中發(fā)現(xiàn)一種胚胎專一性甲種球蛋白，即甲胎蛋白（AFP）。AFP是一種胚胎內(nèi)胚層衍生相關(guān)組織細(xì)胞的同源蛋白產(chǎn)物，是清蛋白的同系物，主要由胎兒肝、卵黃囊、胃腸道及生殖器官組織的上皮細(xì)胞產(chǎn)生，為胎兒主要血清蛋白。

β-HCG是一種多肽鏈糖蛋白，半衰期為24～36 h，由胎盤滋養(yǎng)層組織分泌，現(xiàn)代研究認(rèn)為β-HCG是由滋養(yǎng)層過渡型細(xì)胞和合體細(xì)胞產(chǎn)生的。

2 AFP與β-HCG的結(jié)構(gòu)和活性

編碼基因位于4號(hào)染色體q臂25區(qū)，編碼產(chǎn)物是由591個(gè)氨基酸構(gòu)成的糖蛋白，分子量為68 kpa，屬于類白蛋白家族成員。哺乳動(dòng)物AFP的生物學(xué)活性被認(rèn)為與胚胎發(fā)育時(shí)某些物質(zhì)結(jié)合有關(guān)，在嚙齒類動(dòng)物中，AFP能與雌二醇、膽色素、銅離子等物質(zhì)結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)，具有防止胎兒雄性化等作用。

人絨毛膜促性腺激素（HCG）是由兩個(gè)非共價(jià)鍵相連的肽鏈組成的糖蛋白激素。該家族成員還包括促黃體素、促濾泡素、促甲狀腺素。HCG分子量為36 700，由α、β亞基組成，α-亞基為垂體前葉激素共有，β-HCG亞基羧基端最后的24個(gè)氨基酸片段為其特有，故臨床利用其特異性檢測(cè)血清中β-HCG含量。單個(gè)亞基不具有生物活性，只有形成完整化合物時(shí)才具有活性，其主要功能是刺激黃體持續(xù)分泌雌激素和黃體酮。HCG在維持妊娠、胎兒性別分化、防止母體排斥妊娠產(chǎn)物等方面發(fā)揮重要作用。多種腫瘤如絨毛膜癌、肺腺癌、胃癌等均表達(dá)β-HCG，且不受性激素調(diào)控。

3 AFP與β-HCG的產(chǎn)生機(jī)制

胚胎發(fā)育早期、細(xì)胞發(fā)育的幼稚階段，內(nèi)胚層類細(xì)胞開始合成分泌AFP并隨胚胎的發(fā)育逐漸增多。妊娠12～14周，胎兒血漿AFP濃度達(dá)3 g/L，之后逐漸降低，直至分娩期的10～200 mg/L。出生后，血液中AFP濃度降低，半衰期為5 d，8～10個(gè)月時(shí)降至成人水平。AFP變化既與內(nèi)胚層起源組織的分化程度有關(guān)，又與不成熟細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。腫瘤細(xì)胞是一類發(fā)育障礙、不能最終分化成熟的異常細(xì)胞，當(dāng)發(fā)育止于幼稚階段時(shí)，AFP持續(xù)增高。由于腫瘤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生β-HCG，故β-HCG明顯升高應(yīng)懷疑睪丸絨癌或腫瘤含絨癌成分。

4 AFP與β-HCG的臨床應(yīng)用

AFP是診斷肝癌的常用方法和最重要的腫瘤指標(biāo)，監(jiān)測(cè)孕婦血清AFP有助于輔助診斷妊娠并發(fā)癥及胎兒產(chǎn)前監(jiān)測(cè)。AFP升高會(huì)引起妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等產(chǎn)科并發(fā)癥。異常升高的AFP與早產(chǎn)、胎膜早破、胎盤早剝、新生兒窒息、胎兒丟失、胎兒生長(zhǎng)受限、染色體異常等不良妊娠結(jié)局存在相關(guān)性。部分胃腸道腫瘤患者的血清AFP會(huì)顯著升高。胚胎時(shí)期的AFP由卵黃囊細(xì)胞和肝臟產(chǎn)生，100%的睪丸卵黃囊瘤、50%～70%的胚胎癌和畸胎瘤患者血清AFP升高；而絨癌和單純精原細(xì)胞瘤患者血清AFP不升高。如果病理報(bào)告為精原細(xì)胞瘤，而血清AFP陽性，則表明腫瘤含有非精原細(xì)胞性生殖細(xì)胞瘤成分。

β-HCG及相關(guān)分子的含量測(cè)定在臨床中應(yīng)用廣泛，常被用于妊娠診斷、監(jiān)測(cè)妊娠過程、估計(jì)妊娠時(shí)間，輔助診斷異位妊娠、唐氏綜合征及滋養(yǎng)層腫瘤。滋養(yǎng)層細(xì)胞疾病是一組來源于胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的疾病，包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌。一些非滋養(yǎng)層惡性瘤，如睪丸癌、胚胎瘤、乳腺癌、宮頸癌、陰道癌等的血清或尿液標(biāo)本中β-HCG升高，具有指導(dǎo)性意義。

5 AFP和β-HCG與睪丸非精原細(xì)胞瘤的關(guān)系

不同國家睪丸癌的發(fā)生率有所不同，白種人的發(fā)生率是黑種人的4倍。在歐洲，立陶宛共和國校正年齡后的發(fā)病率最低（0.9/10萬），芬蘭居中（2.5/10萬），丹麥最高（9.2/10），歐洲每年發(fā)病率增長(zhǎng)2%～5%。在美國，從20世紀(jì)70年代中期到90年代中期，發(fā)病率增長(zhǎng)了52%[1-2]。睪丸惡性腫瘤占全身惡性腫瘤的1%，占男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的3%～9%，占男性惡性腫瘤的0.5%～1.0%，不同國家的睪丸癌發(fā)病率不同。我國睪丸癌發(fā)病率約為1/10萬，東部沿海地區(qū)發(fā)病率較高，其中上海發(fā)病率最高。睪丸癌發(fā)病原因目前尚不清楚，其危險(xiǎn)因素包括隱睪或睪丸未降、遺傳因素、多乳癥、睪丸女性化綜合征、激素異常、損傷、感染、對(duì)側(cè)睪丸腫瘤、不育等。睪丸癌早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，受社會(huì)、心理因素及診療水平影響，誤診率較高。根據(jù)腫瘤細(xì)胞成分將睪丸生殖細(xì)胞腫瘤分為單純型（占60%）和混合型（占40%），前者僅含一種細(xì)胞成分，后者由多種腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，其中必須包括一種以上的非精原細(xì)胞瘤成分，故歸為非精原細(xì)胞瘤。

5.1 睪丸非精原細(xì)胞瘤血清AFP與β-HCG表達(dá)水平

在惡性腫瘤治療前的效用方面，β-HCG被用于臨床實(shí)驗(yàn)分層和患者的確認(rèn)，而這對(duì)惡性腫瘤患者的治療上都是有用的。此外，還可以通過抑制機(jī)體抗腫瘤免疫活性促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因而，可以認(rèn)為β-HCG檢測(cè)對(duì)惡性腫瘤診斷、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)、隨訪均是極為重要的指標(biāo)[3]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，83%的精原細(xì)胞瘤中β-HCG表達(dá)陽性，72%的非精原細(xì)胞瘤中β-HCG表達(dá)陽性[4]。卵黃囊瘤患者的血清AFP水平均升高，70%的胚胎癌和50%的畸胎癌患者血清AFP水平升高，瓊脂擴(kuò)散法檢測(cè)陽性率達(dá)75%。反向血凝法的靈敏度是瓊脂擴(kuò)散法的100～200倍，放射免疫法能檢測(cè)出納克水平的AFP，其靈敏度是瓊脂擴(kuò)散法的1 000倍。采用放射免疫測(cè)定法對(duì)386例睪丸生殖細(xì)胞癌患者的血清AFP和β-HCG進(jìn)行連續(xù)定量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)約90%有活動(dòng)性腫瘤的非精原細(xì)胞癌（NSTT）患者血清β-HCG和/或AFP水平升高。淋巴腺切除前后分別測(cè)量這些標(biāo)志物，可使分期錯(cuò)誤率降至5%～14%。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦采用AFP和β-HCG聯(lián)合檢測(cè)的方式對(duì)男性生殖細(xì)胞腫瘤進(jìn)行診斷[5，6]。王桃仙等[6]認(rèn)為，利用以上兩項(xiàng)標(biāo)志物對(duì)睪丸癌患者進(jìn)行分期比其他臨床試驗(yàn)更準(zhǔn)確。AFP檢測(cè)的價(jià)值在于將其與患者臨床癥狀和其他檢查相結(jié)合診斷非精原細(xì)胞瘤、睪丸癌[7]。由于精原細(xì)胞瘤不分泌AFP，故血清AFP升高，則可排除精原細(xì)胞瘤。

5.2 療效評(píng)估

如果治療前血清AFP或β-HCG濃度較高，那么其濃度下降速率則可反映治療效果。若化療后腫瘤標(biāo)志物濃度持續(xù)升高，則提示存在殘留病灶，需要進(jìn)一步治療[8-9]。治療第一周，化療可能引起標(biāo)志物濃度瞬間升高或波動(dòng)[10]。若睪丸切除術(shù)后無殘留病灶，β-HCG的半衰期約為1.5 d，AFP的半衰期約為5 d[11-12]?；熎陂g，若β-HCG的半衰期＞3.5 d、AFP的半衰期＞7 d提示復(fù)發(fā)或預(yù)后不良[13]。腫瘤標(biāo)志物半衰期由其濃度對(duì)數(shù)—時(shí)間的斜率計(jì)算得出，可利用若干時(shí)間點(diǎn)的腫瘤標(biāo)志物濃度以及回歸線斜率計(jì)算半衰期[14]。應(yīng)在兩個(gè)化療周期間標(biāo)志物濃度出現(xiàn)第一次波動(dòng)之后計(jì)算半衰期，為7～56 d。標(biāo)志物濃度下降緩慢見于一般狀況差的患者，提示需要進(jìn)行侵入性治療[13]。從病理學(xué)角度看，血清AFP濃度可作為判斷成人內(nèi)胚層源性腫瘤分化程度的參照物?；熐氨容^睪丸切除術(shù)前后血清腫瘤標(biāo)記物水平，對(duì)準(zhǔn)確分期、預(yù)后判斷非常重要[15]。化療期間如果AFP下降比較緩慢則預(yù)示可能出現(xiàn)化學(xué)耐藥及預(yù)后不良[16]。β-HCG的升高程度與腫瘤大小相關(guān)，亦與患者預(yù)后顯著相關(guān)。β-HCG水平越高，腫瘤惡性度越高，預(yù)后越差。40%～60%的胚胎癌因合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分化導(dǎo)致β-HCG升高。10%～30%的精原細(xì)胞瘤含有合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，使β-HCG升高，而預(yù)后不良的轉(zhuǎn)移性精原細(xì)胞瘤患者中，38%的人血清β-HCG升高[17]。AFP和β-HCG在睪丸腫瘤的診斷、分期和預(yù)后判斷方面發(fā)揮重要作用[18]。瑞士和挪威對(duì)睪丸轉(zhuǎn)移性非精原細(xì)胞瘤化療方案進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8年的調(diào)查，通過癌標(biāo)評(píng)價(jià)化療效果，如果AFP 7 d內(nèi)下降一半，β-HCG 3 d內(nèi)下降一半就認(rèn)為化療效果良好[19]。關(guān)曉峰等[20]利用函數(shù)法分析睪丸腫瘤患者AFP與β-HCG的變化，根據(jù)公式推導(dǎo)預(yù)測(cè)值坐標(biāo)，比較癌標(biāo)實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值坐標(biāo)，3例患者癌標(biāo)變化與實(shí)際病程吻合。睪丸癌根治術(shù)后如癌標(biāo)實(shí)測(cè)值坐標(biāo)與預(yù)測(cè)值坐標(biāo)吻合，提示腫瘤尚未轉(zhuǎn)移，如不吻合，則提示睪丸腫瘤殘留或轉(zhuǎn)移。血清標(biāo)記物測(cè)定對(duì)于經(jīng)外科手術(shù)治療、放療、化療后患者的隨訪有特殊價(jià)值，血清AFP、β-HCG含量測(cè)定是睪丸腫瘤治療前后的測(cè)試指標(biāo)。在排除隨訪過程中繼發(fā)肝病或其他惡性腫瘤的前提下，治療后如果AFP、β-HCG升至異常水平，說明腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。周愛萍等[21]對(duì)β-HCG異常的11例、同期20例β-HCG正常的睪丸精原細(xì)胞瘤患者資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，β-HCG異常與患者年齡、腫瘤大小、隱睪病史無關(guān)。β-HCG正常、β-HCG升高小于正常值100倍和升高大于正常值100倍患者中，腫瘤Ⅲ期的比例分別為5%、11%和100%。手術(shù)聯(lián)合放療或化療，β-HCG正常組、β-HCG升高小于正常值100倍和升高大于正常值100倍的患者累積5年生存率分別為92%、100%和0%。提示睪丸精原細(xì)胞瘤患者β-HCG升高小于正常值100倍對(duì)預(yù)后無不良影響，但如β-HCG過高，可能預(yù)后不佳。

6 結(jié)語

綜上所述，AFP與β-HCG均與起源組織分化程度有關(guān)，兩者聯(lián)合，對(duì)于早期診斷睪丸腫瘤疾病極為重要。