周陳亮　陳尼維

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院消化內(nèi)科(200233)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，臨床上根據(jù)其嚴(yán)重程度可分為輕度急性胰腺炎(MAP)、中度急性胰腺炎(MSAP)和重度急性胰腺炎(SAP)[1]。MAP的炎癥反應(yīng)可自限或在1 周內(nèi)趨于緩解。MSAP常出現(xiàn)短暫性器官功能衰竭(<48 h)，可合并局部或全身并發(fā)癥，但其死亡率遠(yuǎn)低于SAP。SAP則表現(xiàn)為持續(xù)性器官功能衰竭(>48 h)，死亡率較高(15%～20%)[2]，早期采取相應(yīng)治療可降低并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。生物學(xué)標(biāo)記物具有易獲取、檢測(cè)重復(fù)性好、性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)，然而目前已有的生物學(xué)標(biāo)記物因準(zhǔn)確性低、成本高等缺點(diǎn)，尚未廣泛應(yīng)用于臨床，因此亟需尋找具有臨床價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)記物，以進(jìn)一步指導(dǎo)AP的分層診治。本文就生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)AP嚴(yán)重程度早期預(yù)測(cè)價(jià)值的研究進(jìn)展作一綜述。

一、用于早期預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)記物

1. 和肽素(copeptin)：和肽素于1972年由Holwerda[3]發(fā)現(xiàn)，是精氨酸加壓素(AVP)原C末端的一部分，具有生物學(xué)效應(yīng)穩(wěn)定、檢測(cè)迅速方便、易保存等特點(diǎn)。已有研究[4]發(fā)現(xiàn)AVP可參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，但因其血漿半衰期很短，故可通過(guò)檢測(cè)和肽素含量來(lái)間接反映AVP水平。Isman等[5]發(fā)現(xiàn)SAP患者血漿和肽素濃度較MAP患者明顯升高(P≤0.003)。蘇純潔等[6]的研究表明血漿和肽素水平預(yù)測(cè) SAP 患者病死風(fēng)險(xiǎn)的約登指數(shù)>4.02 ng/mL，其敏感性和特異性分別為72.7%和81.0%，高和肽素水平往往預(yù)示SAP患者并發(fā)癥發(fā)生率和病死風(fēng)險(xiǎn)較高。呂遠(yuǎn)軍等[7]發(fā)現(xiàn)SAP患者血清和肽素濃度與患者死亡率、局部并發(fā)癥發(fā)生率均呈正相關(guān)(P﹤0.01)。Sang等[8]分別以3.91 ng/mL和4.23 ng/mL作為血漿和肽素濃度預(yù)測(cè)AP患者器官功能衰竭和死亡結(jié)局的最佳截?cái)嘀?，其敏感性和特異性均可達(dá)70%，其診斷價(jià)值接近于APACHE Ⅱ評(píng)分等。如臨床上可實(shí)現(xiàn)和肽素的常規(guī)檢測(cè)，其有望在AP嚴(yán)重程度的早期評(píng)估中發(fā)揮更為重要的作用。

2.高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白A-Ⅰ(Apo A-Ⅰ)：近年HDL的抗炎、抗氧化功能備受關(guān)注。Apo A-Ⅰ是HDL中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的主要成分[9-10]。SAP患者的HDL和Apo A-Ⅰ水平與肝臟血脂合成功能紊亂、血脂分解代謝失衡以及疾病早期炎癥反應(yīng)激活之間明顯相關(guān)[11]。Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)AP患者血清HDL水平與持續(xù)性器官衰竭具有相關(guān)性。一項(xiàng)前瞻性研究[13]發(fā)現(xiàn)APACHE Ⅱ評(píng)分≥8分的AP患者血清HDL和Apo A-Ⅰ水平與持續(xù)性器官衰竭、感染性胰腺壞死以及死亡等具有明顯相關(guān)性；HDL和Apo A-Ⅰ水平預(yù)測(cè)患者持續(xù)性器官衰竭的ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)分別為0.912 和0.898，預(yù)測(cè)器官衰竭的AUC分別為0.904和0.895；與C反應(yīng)蛋白(CRP)相比，HDL和Apo A- Ⅰ 水平在預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度時(shí)表現(xiàn)出更好的辨別力。HDL和Apo A- Ⅰ 水平在AP嚴(yán)重程度評(píng)估中具有潛在的應(yīng)用前景，但仍需更多研究來(lái)證實(shí)其臨床應(yīng)用價(jià)值。

3. 血管生成素-2(Ang-2)：Ang-2是血管生成素家族的一員，由內(nèi)皮細(xì)胞在損傷后活化并釋放，可與其受體Tie-2結(jié)合，導(dǎo)致血管內(nèi)皮分解，增加血管通透性，促進(jìn)血管退化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管生成因子和促炎細(xì)胞因子。Espinosa等[14]發(fā)現(xiàn)Ang-2濃度預(yù)測(cè)MAP和SAP疾病進(jìn)展的AUC為 0.97，最佳截?cái)嘀禐?0 ng/mL，敏感性和特異性分別為100%和88%。Sporek等[15]證實(shí)血清Ang-2是早期預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)，其表達(dá)與尿素、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白水平均明顯相關(guān)。張代義等[16]發(fā)現(xiàn)SAP患者入院1 d和7 d時(shí)的Ang-2水平高于MSAP患者，而入院3 d 時(shí)的Ang-2水平低于MSAP患者，表明Ang-2可能在AP發(fā)生、發(fā)展中起有重要作用，可作為判斷疾病嚴(yán)重程度的血清學(xué)指標(biāo)。與白細(xì)胞介素(IL)-6、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)等傳統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)記物相比，Ang-2是否在預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度上具有更高的準(zhǔn)確性，仍需更多研究加以證實(shí)。

4. CD73：CD73是附著于細(xì)胞膜外的5’-核苷酸酶，可催化腺苷酸生成，抑制炎癥反應(yīng)，改善血管功能。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[17]發(fā)現(xiàn)可溶性CD73(sCD73)活性及其mRNA、蛋白表達(dá)水平與AP嚴(yán)重程度均明顯相關(guān)(P≤0.01)；以sCD73活性預(yù)測(cè)無(wú)器官衰竭癥狀的AP病情進(jìn)展為SAP的AUC為0.75；與CRP和血肌酐相比，sCD73在AP嚴(yán)重程度評(píng)估中表現(xiàn)出更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。然而CD73在AP嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)中的具體應(yīng)用，仍有待進(jìn)一步研究加以明確。

5. 可溶性B7-H3(sB7-H3)：B7-H3屬于Ⅰ型跨膜球蛋白，是由Chapoval等[18]于2001年在人樹(shù)突細(xì)胞中首先發(fā)現(xiàn)的，近年圍繞其在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中的作用研究已不斷開(kāi)展。Zhang等[19]證實(shí)B7-H3可增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，并參與膿毒癥發(fā)生、發(fā)展；膿毒癥患者血清sB7-H3水平升高可能提示預(yù)后不良。徐之靜等[20]發(fā)現(xiàn)AP大鼠血清sB7-H3、腫瘤壞死因子(TNF)-α和淀粉酶水平以及胰腺病理學(xué)評(píng)分均顯著高于健康大鼠，且血清B7-H3含量與TNF-α水平和胰腺病理學(xué)評(píng)分變化均呈顯著正相關(guān)，表明血清B7-H3水平與AP嚴(yán)重程度有關(guān)。莊曉惠等[21]發(fā)現(xiàn)在發(fā)病1 d、3 d、7 d時(shí)以血清sB7-H3診斷SAP的AUC分別為0.745、0.777、0.957，表明sB7-H3診斷SAP的準(zhǔn)確性隨病程延長(zhǎng)而逐漸升高。黃堅(jiān)等[22]發(fā)現(xiàn)SAP患者血漿sB7-H3水平顯著高于MSAP患者；sB7-H3診斷SAP的敏感性和特異性均為96%；sB7-H3與臨床評(píng)估AP嚴(yán)重程度的其他指標(biāo)(如乳酸脫氫酶水平、白蛋白含量等)呈線(xiàn)性相關(guān)。sB7-H3對(duì)AP嚴(yán)重程度的早期預(yù)測(cè)具有重要臨床價(jià)值，且敏感性和特異性較高。

6. 雌二醇(E2)：近年E2在炎癥反應(yīng)中的作用備受關(guān)注，高血清E2水平與危急重癥患者的死亡率具有明顯相關(guān)性。Lu等[23]發(fā)現(xiàn)死亡SAP患者入院時(shí)血清E2水平顯著高于存活者；利用血清E2濃度(102 pg/mL)預(yù)測(cè)SAP患者死亡的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為93%、91%、77%和97%，較APACHE Ⅱ等評(píng)分體系表現(xiàn)出更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。然而上述研究存在一定的局限性，如性別比例、年齡分布不均衡，且未能證實(shí)血清E2水平在MAP與SAP患者之間是否存在差異。

7. 褪黑素(MLT)：MLT是松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有無(wú)毒、易穿透解剖生理屏障、可進(jìn)入亞細(xì)胞成分直接清除自由基等特點(diǎn)，并可通過(guò)激活體內(nèi)多種抗氧化酶，間接發(fā)揮抗氧化效應(yīng)。Jin等[24]發(fā)現(xiàn)MAP患者血清MLT水平明顯高于SAP患者，以MLT濃度為28.74 ng/L預(yù)測(cè)SAP的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為73.8%、76.9%和75.8%，稍遜于APACHE Ⅱ 和BISAP評(píng)分。然而，研究[25]證實(shí)血清MLT對(duì)SAP及其誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)起有重要保護(hù)作用，說(shuō)明MLT有望成為AP的潛在治療靶點(diǎn)，為SAP治療提供新方案和新選擇。

8. 微RNA(miRNA)：miRNA表達(dá)異?？赡芘c某些疾病發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，其可作為一種生物學(xué)標(biāo)記物，用于疾病的診斷、治療以及預(yù)后評(píng)估。秦濤等[26]利用miRNA芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)急性水腫型胰腺炎與急性壞死型胰腺炎大鼠間表達(dá)差異在2倍以上的miRNA中有5種表達(dá)上調(diào)，3種表達(dá)下調(diào)，表明在AP發(fā)病過(guò)程中，部分miRNA可能參與胰腺炎腺泡細(xì)胞凋亡過(guò)程的凋節(jié)。Blenkiron等[27]首次證實(shí)AP大鼠腸系膜淋巴結(jié)miRNA-216a表達(dá)水平與AP嚴(yán)重程度相關(guān)，其有望成為預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度的新生物學(xué)標(biāo)記物。李永文[28]發(fā)現(xiàn)AP患者miRNA-216a表達(dá)顯著升高，診斷SAP的敏感性和特異性分別為64.29%和90.62%，結(jié)果接近于BISAP評(píng)分。Liu等[29]發(fā)現(xiàn)低血鈣或伴有并發(fā)癥的AP患者血漿mir-551b-5p表達(dá)顯著升高，可作為AP及其嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)記物。以上結(jié)果為基于亞特蘭大分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1]對(duì)AP嚴(yán)重程度的早期預(yù)測(cè)研究提供了新方向。

二、結(jié)語(yǔ)

AP嚴(yán)重程度的早期預(yù)測(cè)和識(shí)別是其治療的關(guān)鍵，生物學(xué)標(biāo)記物檢測(cè)是AP嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)的重要手段。近年用于臨床研究的生物學(xué)標(biāo)記物為SAP的早期識(shí)別提供了新方案，尤其是HDL、Apo A-Ⅰ、Ang-2、E2、MLT等檢測(cè)重復(fù)性良好的指標(biāo)以及與疾病發(fā)生相關(guān)的miRNA等。隨著生物學(xué)標(biāo)記物在AP嚴(yán)重程度早期預(yù)測(cè)中研究的深入，其有望為AP患者的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估提供新思路。

1 Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, et al; Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis -- 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus[J]. Gut, 2013, 62 (1): 102-111.

2 Johnson CD, Besselink MG, Carter R. Acute pancreatitis[J]. BMJ, 2014, 349: g4859.

3 Holwerda DA. A glycopeptide from the posterior lobe of pig pituitaries. 2. Primary structure[J]. Eur J Biochem, 1972, 24, 28 (3): 340-346.

4 Katan M, Müller B, Christ-Crain M. Copeptin: a new and promising diagnostic and prognostic marker[J]. Crit Care, 2008, 12 (2): 117.

5 Isman FK, Zulfikaroglu B, Isbilen B, et al. Copeptin is a predictive biomarker of severity in acute pancreatitis[J]. Am J Emerg Med, 2013, 31 (4): 690-692.

6 蘇純潔, 張松柏. 血漿和肽素水平與重癥急性胰腺炎患者預(yù)后的關(guān)系[J]. 臨床外科雜志, 2015, 23 (5): 351-353.

7 呂遠(yuǎn)軍, 劉健培. 血清和肽素對(duì)急性胰腺炎的診斷和預(yù)后判斷作用[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 31 (16): 2658-2660.

8 Sang G, Du JM, Chen YY, et al. Plasma copeptin levels are associated with prognosis of severe acute pancreatitis[J]. Peptides, 2014, 51: 4-8.

9 Flegel WA, Baumstark MW, Weinstock C, et al. Prevention of endotoxin-induced monokine release by human low- and high-density lipoproteins and by apolipoprotein A-Ⅰ[J]. Infect Immun, 1993, 61 (12): 5140-5146.

10Murch O, Collin M, Hinds CJ, et al. Lipoproteins in inflammation and sepsis. Ⅰ. Basic science[J]. Intensive Care Med, 2007, 33 (1): 13-24.

11Carpentier YA, Scruel O. Changes in the concentration and composition of plasma lipoproteins during the acute phase response[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2002, 5 (2): 153-158.

12Zhang Y, Dong L, Yang C, et al. Serum high-density lipoprotein is associated with persistent organ failure in acute pancreatitis[J]. J Am Coll Surgeons, 2015, 221 (4): e104-e105.

13Peng YS, Chen YC, Tian YC, et al. Serum levels of apolipoprotein A-Ⅰ and high-density lipoprotein can predict organ failure in acute pancreatitis[J]. Crit Care, 2015, 19: 88.

14Espinosa L, Linares PM, Bejerano A, et al. Soluble angiogenic factors in patients with acute pancreatitis[J]. J Clin Gastroenterol, 2011, 45 (7): 630-637.

15Sporek M, Dumnicka P, Gala-Bladzinska A, et al. Angiopoietin-2 Is an Early Indicator of Acute Pancreatic-Renal Syndrome in Patients with Acute Pancreatitis[J]. Mediators Inflamm, 2016, 2016: 5780903.

16張代義, 高純, 謝思明, 等. 急性胰腺炎患者外周血 IL-6、HGF、Ang-2變化的初步研究[J]. 胃腸病學(xué), 2015, 20 (7): 398-402.

17Maksimow M, Kyh?l? L, Nieminen A, et al. Early prediction of persistent organ failure by soluble CD73 in patients with acute pancreatitis[J]. Crit Care Med, 2014, 42 (12): 2556-2564.

18Chapoval AI, Ni J, Lau JS, et al. B7-H3: a costimulatory molecule for T cell activation and IFN-gamma production[J]. Nat Immunol, 2001, 2 (3): 269-274.

19Zhang G, Wang J, Kelly J, et al. B7-H3 augments the inflammatory response and is associated with human sepsis[J]. J Immunol, 2010, 185 (6): 3677-3684.

20徐之靜, 劉永愛(ài), 汪良芝. B7-H3在急性胰腺炎大鼠血清中的表達(dá)及意義[J]. 臨床薈萃, 2013, 28 (12): 1374-1376.

21莊曉惠, 徐婷, 石玉琪, 等. 急性胰腺炎患者外周血可溶性共刺激分子B7-H1、B7-H2和B7-H3水平及其臨床意義[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2016, 55 (4): 319-321.

22黃堅(jiān), 張光波, 何廣勝, 等. 可溶性B7-H3在早期預(yù)測(cè)急性胰腺炎嚴(yán)重程度中的臨床意義[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 30 (22): 3569-3572.

23Lu CW, Liu LC, Hsieh YC, et al. Increased admission serum estradiol level is correlated with high mortality in patients with severe acute pancreatitis[J]. J Gastroenterol, 2013, 48 (3): 374-381.

24Jin Y, Lin CJ, Dong LM, et al. Clinical significance of melatonin concentrations in predicting the severity of acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19 (25): 4066-4071.

25金尹, 陳麗倩, 張浩, 等. 褪黑素干預(yù)重癥急性胰腺炎腎損傷及其受體表達(dá)[J]. 中華消化雜志, 2010, 30 (7): 490-493.

26秦濤, 李杰, 張宏偉, 等. 大鼠急性胰腺炎凋亡相關(guān)微小RNA表達(dá)譜分析[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志, 2011, 28 (3): 416-418.

27Blenkiron C, Askelund KJ, Shanbhag ST, et al. MicroRNAs in mesenteric lymph and plasma during acute pancreatitis[J]. Ann Surg, 2014, 260 (2): 341-347.

28李永文. 急性胰腺炎患者血清中miR-216a的表達(dá)及其臨床意義的研究[D]. 湖南: 中南大學(xué), 2012.

29Liu P, Xia L, Zhang WL, et al. Identification of serum microRNAs as diagnostic and prognostic biomarkers for acute pancreatitis[J]. Pancreatology, 2014, 14 (3): 159-166.