歐陽(yáng)云淑，張一休，孟 華，武璽寧，姜玉新，戴 晴，戚慶煒，趙大春

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1超聲診斷科 2婦產(chǎn)科 3病理科，北京100730

胎兒心臟腫瘤非常罕見(jiàn)，在先天性心臟畸形中占2.8%，其中絕大多數(shù)為良性腫瘤，以橫紋肌瘤最為常見(jiàn)，占胎兒心臟腫瘤的60%[1]。臨床上50%～60%的心臟橫紋肌瘤與結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis，TSC)相關(guān)，是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，可累及心臟、顱腦、腎臟、皮膚等多個(gè)器官系統(tǒng)。在胎兒和嬰兒期心臟橫紋肌瘤可能是TSC的唯一表現(xiàn)[2]，因此，產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤后，除了考慮腫瘤本身的占位效應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)改變，還需要進(jìn)一步評(píng)估胎兒罹患TSC的風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于心臟橫紋肌瘤的產(chǎn)前診斷集中于心臟腫瘤的超聲診斷和TSC的基因檢測(cè)[3- 4]，本研究結(jié)合超聲、MRI、遺傳學(xué)分析及病理檢查，全面總結(jié)了該類(lèi)病例的心臟及其他系統(tǒng)的影像學(xué)表現(xiàn)，探討了發(fā)病機(jī)制和相關(guān)鑒別診斷方法，以達(dá)到對(duì)該畸形的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，使其在臨床工作中可以早期檢出并給予合理的產(chǎn)前咨詢(xún)。

資料和方法

資料來(lái)源2006年8月至2017年1月在北京協(xié)和醫(yī)院經(jīng)超聲診斷的4例胎兒心臟橫紋肌瘤，回顧性分析其臨床及病理資料。本研究獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病例均豁免知情同意。

胎兒系統(tǒng)超聲檢查及其他影像學(xué)檢查采用GE Voluson E8和E10彩色多普勒超聲診斷儀(General Electric Kretztechnik，Zipf，Austria)，二維凸陣探頭頻率為2～5 MHz，三維探頭頻率為4～8.5 MHz(RAB 4- 8 L)。根據(jù)孕婦末次月經(jīng)時(shí)間及超聲徑線確定胎兒孕周。按照世界婦產(chǎn)科超聲協(xié)會(huì)指南及《中國(guó)胎兒產(chǎn)前超聲檢查規(guī)范》[5]進(jìn)行胎兒心臟檢查，發(fā)現(xiàn)心臟腫瘤后，詳細(xì)記錄其數(shù)目、位置、大小、回聲、與周?chē)M織的關(guān)系、心律及血流動(dòng)力學(xué)變化。同時(shí)對(duì)胎兒顱腦、脊柱、胸部、腹部、四肢等結(jié)構(gòu)進(jìn)行詳細(xì)的超聲檢查和記錄。若發(fā)現(xiàn)可疑心外病變，則行3T MRI檢查進(jìn)一步明確病變數(shù)目、位置和性質(zhì)。

胎兒病理及遺傳學(xué)檢查向孕婦及家屬解釋遺傳學(xué)和病理檢查的必要性并簽署知情同意書(shū)。

遺傳學(xué)檢查：抽取羊水或臍帶血進(jìn)行核型分析、單核苷酸多態(tài)性比較基因組雜交(SNP-array)或外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)異常片段后，若條件許可抽取父母外周血行相關(guān)遺傳學(xué)檢查。

病理檢查：終止妊娠后，胎兒標(biāo)本以甲醛固定，觀察各器官大體形態(tài)，發(fā)現(xiàn)病變后常規(guī)石蠟制片、HE染色，光鏡觀察異常組織的形態(tài)學(xué)特征。

結(jié) 果

一般情況產(chǎn)前診斷胎兒橫紋肌瘤共4例，孕婦中位年齡29歲(25～33歲)，中位孕周26.1周(20.0～32.2周)。1例孕婦臨床診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥，曾生育過(guò)2個(gè)異常胎兒，1例為無(wú)腦兒；1例出生后20 d死于腎功能衰竭，未獲得明確診斷。1例孕婦前次妊娠因胎兒主動(dòng)脈瓣狹窄而引產(chǎn)。2例孕婦無(wú)異常產(chǎn)史和家族史。2例胎兒行遺傳學(xué)檢查。經(jīng)產(chǎn)前咨詢(xún)后全部4例孕婦均選擇終止妊娠，其中3例行病理學(xué)檢查(表1)。

胎兒系統(tǒng)超聲及MRI檢查結(jié)果4例胎兒在產(chǎn)前超聲檢查時(shí)均發(fā)現(xiàn)心腔內(nèi)單發(fā)或多發(fā)的強(qiáng)回聲實(shí)性占位，邊界清晰，附著于室壁或室間隔。1例因腫瘤占據(jù)大部分心室腔而影響心室充盈和輸出(圖1)，其余3例胎兒的心律及血流動(dòng)力學(xué)均無(wú)明顯改變。在2例胎兒中發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)病變：1例為直徑0.4 cm的左腎表面囊腫，MRI無(wú)其他異常發(fā)現(xiàn)；1例為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)3個(gè)強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)，MRI顯示腦實(shí)質(zhì)及室管膜下6個(gè)T1高信號(hào)T2低信號(hào)結(jié)節(jié)(圖2)。

遺傳學(xué)檢查結(jié)果4例胎兒中2例進(jìn)行了遺傳學(xué)檢查。1例行羊水穿刺，核型分析及比較基因組雜交未發(fā)現(xiàn)明顯異常，外顯子測(cè)序顯示TSC2 基因c.4662+1G>A剪切位點(diǎn)變異，父母外周血外顯子測(cè)序無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。1例行臍帶血穿刺，核型分析未見(jiàn)明顯異常。

病理檢查結(jié)果3例胎兒的引產(chǎn)后標(biāo)本經(jīng)甲醛固定，沿血流方向打開(kāi)各心腔，心室腔內(nèi)見(jiàn)單發(fā)或多發(fā)黃白色腫物，邊界清晰，無(wú)包膜(圖3A)。HE染色后鏡下觀察，心臟腫瘤組織均由形態(tài)不規(guī)則的、腫脹的“蜘蛛樣”細(xì)胞構(gòu)成(圖3B)。1例可見(jiàn)左腎皮質(zhì)囊腫，鏡下雙腎見(jiàn)多發(fā)來(lái)自腎小管的囊腫。1例可見(jiàn)心包結(jié)節(jié)(圖4A)和多發(fā)皮膚結(jié)節(jié)(圖4B)。顱腦組織因自溶而無(wú)法顯示內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

表 1 4例胎兒心臟橫紋肌瘤的臨床情況、影像學(xué)特征、遺傳學(xué)及病理檢查結(jié)果Table 1 Clinical presentations，imagings，genetics，and postmortem examinations of 4 cases of fetal rhabdomyoma

LV：左心室

LV：left ventricle

圖1例1，左心室實(shí)性占位，附著于室間隔，大小2.77 cm×2.18 cm

Fig1Case 1，a solid echogenic mass of 2.77 cm×2.18 cm，which is situated in left ventricle and attached to the interventricular septum

討 論

胎兒心臟橫紋肌瘤具有特征性的超聲表現(xiàn)，容易被產(chǎn)前超聲檢出。作為一種良性腫瘤，心臟橫紋肌瘤在單獨(dú)發(fā)生時(shí)預(yù)后相對(duì)良好。但是，由于該腫瘤與多器官系統(tǒng)受累的TSC密切相關(guān)，產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤的同時(shí)，必須對(duì)胎兒其他系統(tǒng)進(jìn)行全面仔細(xì)地篩查，以準(zhǔn)確評(píng)估胎兒罹患TSC的臨床風(fēng)險(xiǎn)，在此基礎(chǔ)上結(jié)合遺傳學(xué)分析，盡可能實(shí)現(xiàn)TSC的早期診斷。

胎兒心臟橫紋肌瘤通常在20周之后發(fā)現(xiàn)，超聲上腫物呈邊界清晰的高回聲，位于心肌內(nèi)或突向心腔生長(zhǎng)，絕大多數(shù)位于心室腔內(nèi)，少數(shù)位于心房、心外膜或瓣膜[6]。心臟橫紋肌瘤可以單發(fā)或多發(fā)，多數(shù)沒(méi)有明顯占位效應(yīng)，少數(shù)可導(dǎo)致心律失常、流入道或流出道梗阻、水腫、心力衰竭等，而在50%的病例中腫瘤也可自發(fā)消退[7]。因此，產(chǎn)前超聲檢出心臟橫紋肌瘤后，需要仔細(xì)顯示胎兒心臟各個(gè)切面，除了關(guān)注各個(gè)心腔是否有腫物外，還應(yīng)特別注意心室壁與室間隔是否存在小的高回聲占位，腫瘤體積較大或位于特殊部位如瓣膜時(shí)需要進(jìn)一步評(píng)估胎兒心律和心功能。選擇繼續(xù)妊娠的應(yīng)密切隨診觀察腫瘤的數(shù)目和生長(zhǎng)趨勢(shì)，無(wú)明顯癥狀者在出生后無(wú)需手術(shù)治療。本研究中產(chǎn)前超聲在全部4例胎兒的左心室內(nèi)均發(fā)現(xiàn)占位，2例為單發(fā)，2例為多發(fā)。1例因腫瘤體積巨大影響左心室收縮舒張功能，其余無(wú)明顯臨床癥狀。病理檢查除心室內(nèi)腫瘤外，1例還發(fā)現(xiàn)了直徑0.5 cm、厚0.1 cm的心包結(jié)節(jié)，超聲上心包呈強(qiáng)回聲，與橫紋肌瘤回聲接近，這可能是導(dǎo)致小的心包結(jié)節(jié)漏診的主要原因。

A. 左心室兩個(gè)實(shí)性占位，分別附著于室間隔和游離壁；B. 左心室流出道兩個(gè)實(shí)性占位；C. 腦實(shí)質(zhì)多發(fā)強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)(箭頭)；D. MRI軸位T2加權(quán)成像顯示頂葉T2低信號(hào)結(jié)節(jié)(箭頭)

A. two solid masses in left ventricle，attached to the interventricular septum and the free wall respectively；B. two solid masses in the left outflow tract；C. multiple echogenic masses in the brain parenchyma(arrows)；D. fetal MRI confirmed the presence of T2-hypointense lesions in the parietal lobe(arrow)

圖2例2，超聲發(fā)現(xiàn)心室內(nèi)及顱內(nèi)數(shù)個(gè)強(qiáng)回聲占位，MRI顯示腦實(shí)質(zhì)多發(fā)結(jié)節(jié)

Fig2Case 2，ultrasound shows several intraventricular and intracranial echogenic masses，and the intracranial nodules are also detected by MRI

A.心室腔內(nèi)黃白色腫物，邊界清晰，無(wú)包膜；B.心臟腫瘤組織由形態(tài)不規(guī)則的、腫脹的“蜘蛛樣”細(xì)胞構(gòu)成(HE，×200)

A. postmortem examination showing multiple yellowish-white，circumscribed，and non-enveloped masses in the left ventricle；B. photomicrograph showing typical spider cells typical in the rhabdomyoma(HE，×200)

圖3心臟橫紋肌瘤病理表現(xiàn)

Fig3Pathology of cardiac rhabdomyomas

A.心包黃白色結(jié)節(jié)；B.肩部皮膚黃白色結(jié)節(jié)

A.a yellowish-white nodule in the pericardium；B.a yellowish-white nodule on the skin of left shoulder

圖4尸檢顯示其他臟器受累的表現(xiàn)

Fig4Postmortem findings showing the involvement of other organs

心臟橫紋肌瘤與TSC關(guān)系極為密切，60%～80%的TSC患者可合并心臟橫紋肌瘤，而多發(fā)性心臟橫紋肌瘤中50%～80%合并TSC[1]，因此產(chǎn)前超聲檢查除關(guān)注心臟腫瘤外，還應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估胎兒其他臟器是否存在TSC的表現(xiàn)。TSC是一種多器官系統(tǒng)受累的疾病，主要累及顱腦、皮膚、心臟、腎、肺、眼、面部和足趾。文獻(xiàn)報(bào)道皮膚、肺、眼等病變多在兒童或青少年時(shí)期出現(xiàn)，而心臟、顱腦和腎臟病變?cè)谔浩诩纯沙霈F(xiàn)，表現(xiàn)為心臟橫紋肌瘤、室管膜下結(jié)節(jié)或巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、腎臟錯(cuò)構(gòu)瘤或囊腫[2，8- 9]。根據(jù)TSC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，至少兩個(gè)主要臟器受累即可診斷TSC，因此產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤后需要仔細(xì)掃查除外顱腦和腎臟受累。由于中晚孕期超聲對(duì)于胎兒顱內(nèi)近場(chǎng)結(jié)構(gòu)的顯示能力有限，我們建議在評(píng)估遠(yuǎn)場(chǎng)一側(cè)腦實(shí)質(zhì)后，等待胎兒體位改變使對(duì)側(cè)腦實(shí)質(zhì)位于遠(yuǎn)場(chǎng)，再仔細(xì)觀察其內(nèi)是否存在高回聲結(jié)節(jié)?；谝陨纤悸?，我們?cè)?例患兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了左腎直徑0.4 cm的小囊腫，1例檢出了腦實(shí)質(zhì)多發(fā)結(jié)節(jié)，加上心臟橫紋肌瘤，這兩例早在20周和22周即作出TSC的臨床診斷，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)尚無(wú)類(lèi)似報(bào)道，充分表明產(chǎn)前超聲系統(tǒng)篩查對(duì)于TSC具有重要價(jià)值。

絕大多數(shù)胎兒心臟橫紋肌瘤合并TSC，其中30%～50%在胎兒期出現(xiàn)顱內(nèi)表現(xiàn)。超聲上TSC結(jié)節(jié)呈高回聲，室管膜下結(jié)節(jié)難以和室管膜下出血相鑒別[11]，小于5 mm的結(jié)節(jié)也很難與周?chē)Y(jié)構(gòu)區(qū)分，位于近場(chǎng)時(shí)更容易漏診。MRI上典型的TSC結(jié)節(jié)呈T1高信號(hào)T2低信號(hào)，容易與出血等病變鑒別，而且MRI掃查范圍廣泛，受胎兒體位影響較小，中晚孕期的快速掃查序列也容易為孕婦接受[12- 13]。多項(xiàng)研究還表明，胎兒期MRI與出生后MRI對(duì)于顱內(nèi)病灶的檢出能力相當(dāng)，足以準(zhǔn)確評(píng)估TSC胎兒的顱內(nèi)情況[14]。我們對(duì)2例進(jìn)行了胎兒MRI檢查，1例無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，另1例中發(fā)現(xiàn)了6個(gè)顱內(nèi)結(jié)節(jié)，而超聲僅檢出3個(gè)結(jié)節(jié)。因此，我們建議在發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤后，條件許可時(shí)應(yīng)進(jìn)行胎兒MRI檢查，明確顱內(nèi)病變的有無(wú)、大小、數(shù)目和位置，有助于發(fā)現(xiàn)超聲不能檢出的病灶，對(duì)于TSC的產(chǎn)前診斷具有重要價(jià)值。

TSC是一種常染色體顯性遺傳性疾病，相關(guān)基因?yàn)門(mén)SC1(9q34)和TSC2(16p13)。25%的TSC病例由TSC1突變引起，其中45%為新發(fā)突變；75%的TSC病例由TSC2突變引起，其中80%為新發(fā)突變。各種突變類(lèi)型中，大片段缺失僅占10%，點(diǎn)突變占90%。由于TSC病例的新發(fā)突變率高，突變類(lèi)型多樣，多數(shù)病例的缺失片段較小，因此不能被傳統(tǒng)的遺傳學(xué)檢查手段如核型分析檢出。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，國(guó)內(nèi)外已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了TSC相關(guān)基因突變的產(chǎn)前診斷。劉曉偉等[3]應(yīng)用目標(biāo)區(qū)域捕獲技術(shù)對(duì)TSC1/2基因外顯子進(jìn)行測(cè)序，在8例胎兒心臟橫紋肌瘤中發(fā)現(xiàn)了1例TSC1基因突變和6例TSC2基因突變；Milunsky等[15]應(yīng)用外顯子測(cè)序和多種連接探針擴(kuò)增技術(shù)，在18例胎兒心臟橫紋肌瘤中檢出1例TSC1基因突變和6例TSC2基因突變。本研究中1例應(yīng)用核型分析及比較基因組雜交后沒(méi)有檢測(cè)到明顯的片段異常，外顯子測(cè)序顯示TSC2基因的新發(fā)致病突變。1例雖未行遺傳學(xué)檢查，但孕婦有TSC的臨床表現(xiàn)，胎兒除心臟橫紋肌瘤外還有雙腎多發(fā)囊腫，高度提示TSC2/PKD1鄰近基因綜合征[16]。常染色體顯性遺傳多囊腎的相關(guān)基因PKD1與TSC2在16號(hào)染色體上位置鄰近，某些類(lèi)型的突變?nèi)绱笃稳笔?huì)同時(shí)累及兩個(gè)基因，TSC2與PKD1的基因產(chǎn)物也具有功能上的聯(lián)結(jié)，這是導(dǎo)致胎兒、兒童和成人TSC并發(fā)腎囊腫的可能原因[17- 19]。考慮到外顯子測(cè)序價(jià)格昂貴且耗時(shí)耗力，國(guó)內(nèi)臨床尚未普遍應(yīng)用，對(duì)于超聲發(fā)現(xiàn)的胎兒心臟橫紋肌瘤，目前主要依賴(lài)全面的家族史追查和系統(tǒng)的影像學(xué)檢查以獲得TSC的臨床診斷。條件許可時(shí)也可行胎兒及其家系的基因芯片檢查和外顯子測(cè)序以深入了解遺傳背景，對(duì)于臨床不能診斷TSC的病例也可能獲得更明確的產(chǎn)前基因診斷。

產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤后，首先需要對(duì)胎兒進(jìn)行全面評(píng)估以明確TSC的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，不僅應(yīng)對(duì)胎兒其他系統(tǒng)進(jìn)行仔細(xì)的超聲檢查，條件允許時(shí)還應(yīng)通過(guò)MRI明確顱腦是否受累，在此基礎(chǔ)上結(jié)合家族史追查和遺傳學(xué)分析，盡可能實(shí)現(xiàn)TSC的臨床診斷或基因診斷。對(duì)于產(chǎn)前不能診斷TSC的病例，需要向孕婦及家屬說(shuō)明橫紋肌瘤與TSC的密切關(guān)系及目前產(chǎn)前診斷的局限性。若選擇繼續(xù)妊娠，應(yīng)密切隨診觀察腫瘤的數(shù)目和生長(zhǎng)趨勢(shì)，腫瘤體積較大或位于特殊部位時(shí)注意監(jiān)測(cè)胎兒的心律和心功能，出生后也需要進(jìn)行相關(guān)檢查以除外TSC的診斷。單獨(dú)發(fā)生的心臟橫紋肌瘤預(yù)后良好，50%～60%的腫瘤在出生后逐漸縮小，18%的腫瘤可自行消失[6]。

綜上，胎兒心臟橫紋肌瘤具有特征性的超聲表現(xiàn)，不合并其他異常時(shí)預(yù)后良好。系統(tǒng)的有針對(duì)性的產(chǎn)前超聲檢查結(jié)合MRI、家族史搜集和遺傳學(xué)檢查，有助于早期發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化癥的相關(guān)表現(xiàn)，對(duì)于產(chǎn)前診斷和預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。

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