糖皮質(zhì)激素對高膽紅素血癥合并急性藥物性肝損傷患者肝功能及血清學(xué)研究

張 睿

(陜西省商洛市中心醫(yī)院藥劑科 726000)

藥物性肝損傷(DILI)是指在藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物，或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷，也稱藥物性肝病[1]。臨床表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命，需積極治療、搶救。DILI可發(fā)生在以往無肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的患者；可發(fā)生在用藥超量時，也可發(fā)生在正常藥物用量的情況下[2]。按病程特征DILI分為急性藥物性肝損傷(ADILI)和慢性藥物性肝損傷。其中，ADILI是DILI最常見的發(fā)病形式，約占90% 以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝衰竭，是DILI臨床監(jiān)測和防治的重點(diǎn)，而ADILI多合并高膽紅素血癥，預(yù)后效果差[3]。糖皮質(zhì)激素又名腎上腺皮質(zhì)激素， 是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，可用于一般的抗菌藥物所不及的病癥，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年12月至2016年12月該院接受治療的ADILI合并高膽紅素血癥患者80例，根據(jù)是否運(yùn)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療分為激素組和藥物組。藥物組47例，男28例，女19例，平均年齡(47.3±10.2)歲；激素組33例，男18例，女15例，平均年齡(46.8±9.2)歲。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)ADILI診斷：①完全除外其他引起肝損傷病因；②有ADILI血清指標(biāo)變化的時序特點(diǎn)；③肝損壞符合該藥已知的不良反應(yīng)的特點(diǎn)。(2)ADILI臨床診斷[4]：①有確切用藥史，肝損壞和用藥之間有確切時間聯(lián)系；②患者停藥后，其異常肝臟指標(biāo)有恢復(fù)的臨床過程；③排除由其他疾病或者病因所造成的肝損壞；④再次用藥反應(yīng)呈陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合藥物性肝損傷常見的潛伏期。(2)停藥后肝臟的異常變高指標(biāo)不能迅速地恢復(fù)。(3)有致使肝損傷的其他疾病或病因。高膽紅素血癥定義[5]：依據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局定義“肝細(xì)胞性黃疸”中生化肝功能值而定義本研究高膽紅素血癥：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3 ULN+總膽紅素(TB)≥2 ULN，且排除肝內(nèi)外膽道梗阻。

1.3方法

1.3.1治療方法 藥物組入院后只使用腺苷蛋氨酸(2 mL/d)或還原性谷胱苷肽(1 200 mg/d)進(jìn)行保肝治療；激素組在常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上，加用地塞米松(10 mg/d)，治療5 d，然后改用強(qiáng)的松(40 mg/d)，早起服用，每周減量5 mg，同時使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防潰瘍，使用鈣劑預(yù)防骨質(zhì)疏松。

1.3.2激素組其他要求 未使用糖皮質(zhì)激素的危險因素：無消化性潰瘍、高血壓病、糖尿病、高血糖病，以及出血傾向、感染、骨質(zhì)疏松癥。

1.3.3肝功能及其他指標(biāo)檢測 檢測2組患者入院期間的生化肝功能指標(biāo)和相關(guān)血清指標(biāo)，包括ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)、總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、空腹血糖。肝功能檢查儀器采用普朗醫(yī)療器械公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀PUZX-300。

1.4療效判斷 顯效：治療3周后，患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)降至正常值2倍以下。有效：治療3周后，患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)下降50%，但仍超過正常值2倍以上。無效：治療3周后，患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)或病情加重?？傆行?顯效+有效。

2 結(jié) 果

2.12組患者ADILI分型結(jié)果比較 激素組患者肝細(xì)胞型10例，膽汁淤積型21例，混合型2例；藥物組患者肝細(xì)胞型35例，膽汁淤積型5例，混合型7例，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.28，P=0.061；P>0.05)。

2.22組患者治療效果比較 治療3周后，激素組患者總有效率為87.9%(29例)，藥物組為80.9%(38例)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但激素組患者22例療效顯著，藥物組17例療效顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；激素組和藥物組有效例數(shù)分別是7例和21例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療效果比較(n)

表2 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)結(jié)果比較

2.32組患者治療前后肝功能指標(biāo)結(jié)果比較 2組患者在治療后較治療前肝功能均有所恢復(fù)，肝功能指標(biāo)均下降，且ALT、AST、ALP、γ-GGT、TB、DB水平下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。激素組ALP、γ-GGT水平下降顯著，恢復(fù)優(yōu)于藥物組(P<0.05)。見表2。

2.42組患者不良反應(yīng)結(jié)果比較 激素組患者治療中有3例血壓升高，但不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，另有2例血糖值略有升高，經(jīng)查均有高血糖史，停服降糖藥，其他無不良反應(yīng)，提示激素組無明顯的不良反應(yīng)，和藥物組比較，2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著新藥的不斷推出及在臨床上的廣泛應(yīng)用，ADILI的發(fā)生率逐年升高。一些常規(guī)的藥物，如抗腫瘤的化療藥，抗結(jié)核藥，解熱鎮(zhèn)痛藥，免疫抑制劑，降糖降脂藥，抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒藥等均可導(dǎo)致ADILI[6]。最近有研究顯示中藥所致ADILI占4.8%～32.6%。個體體質(zhì)不同，每種藥物的不良反應(yīng)也不同，加之大劑量濫用藥物的影響，目前在我國肝病患者中，ADILI的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病，但由于其臨床表現(xiàn)不特異或較隱匿，常不能被發(fā)現(xiàn)或不能被確診。既往研究表明，ADILI合并高膽紅素血癥的臨床發(fā)病率較高，預(yù)后療效不理想，已引起臨床關(guān)注[7]。糖皮質(zhì)激素和常規(guī)藥物在治療高膽紅素血癥合并ADILI是否具有臨床效果，激素是否有明顯優(yōu)勢，激素使用時機(jī)和劑量如何選擇等方面的研究很少。

本研究2組患者治療3周后，激素組總有效率為87.9%(29例)，藥物組為80.9%(38例)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明糖皮質(zhì)激素和常規(guī)保肝藥物在治療上都能達(dá)到理想的臨床效果。激素組22例患者療效顯著，藥物組17例療效顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證明激素組顯效優(yōu)于藥物組。2組患者治療后ALT、AST、ALP、γ-GGT、TB、DB水平明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但激素組ALP、γ-GGT下降更顯著。ALP是指一組底物特異性較低，在堿性環(huán)境中能水解很多磷酸單酯化合物的酶，需要鎂、錳離子為激活劑。ALP廣泛分布于機(jī)體的骨、肝、腸、胎盤等組織，主要用于阻塞性黃疸、原發(fā)性肝癌、繼發(fā)性肝癌、膽汁淤積性肝炎的檢測[8]?；颊咴诟喂δ苁軗p時，肝細(xì)胞過度制造ALP，經(jīng)淋巴道和肝竇進(jìn)入血液，同時由于肝內(nèi)膽道膽汁排泄障礙，反流入血液而引起血清ALP明顯升高。γ-GGT在肝內(nèi)主要存在于肝細(xì)胞質(zhì)和肝內(nèi)膽管上皮，肝功能受損時γ-GGT水平顯著升高，更可達(dá)到正常值的10倍以上[9-10]。因此，ALP、γ-GGT不僅可作為檢測高膽紅素血癥合并ADILI的重要指標(biāo)，也是患者肝功能評價的重要參考指標(biāo)。本研究激素組ALP、γ-GGT水平優(yōu)于藥物組的恢復(fù)效果，表明糖皮質(zhì)激素治療在患者肝功能恢復(fù)方面優(yōu)于藥物治療，更有利于患者肝功能的康復(fù)。但2組不良反應(yīng)例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，顯示糖皮質(zhì)激素治療膽紅素血癥合并ADILI安全可靠。

綜上所述，在保肝治療的基礎(chǔ)上運(yùn)用糖皮質(zhì)激素治療ADILI合并高膽紅素血癥具有更明顯的效果，肝功能水平恢復(fù)較快，且不會引起不良反應(yīng)，治療過程安全。

[1]ZHANG Y,NIE Q.Study on the efficacy and safety of glucocorticoids in treating liver failure and hyperbilirubinemia[J].Chin J Gastroenterol Hepatol,2016,32(10):18-20.

[2]MUELLER R B,RESHITI N,KAEGI T,et al.Does addition of glucocorticoids to the initial therapy influence the later course of the disease in patients with early RA? Results from the Swiss prospective observational registry(SCQM)[J].Clin Rheumatol,2017,36(1):59-66.

[3]范作鵬，梁珊，聶巍，等．基于細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒的藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)在急性藥物性肝損傷診斷中的應(yīng)用[J]．臨床肝膽病雜志，2016，32(8)：1562-1565．

[4]BLACK R J,JOSEPH R M,BROWN B,et al.Half of U.K.patients with rheumatoid arthritis are prescribed oral glucocorticoid therapy in primary care:a retrospective drug utilisation study[J].Arthritis Res Ther,2015,17(1):375-379.

[5]DRIFT S D,HOUWELING M,BOUMAN M,et al.Effects of a single glucocorticoid injection on propylene glycol-treated cows with clinical ketosis[J].Veterin J,2015,204(2):144-149.

[6]SHIMOKAZE T,AKABA K,SAITO E.Late-onset glucocorticoid-responsive circulatory collapse in preterm infants:clinical characteristics of 14 patients[J].Tohoku J Exp Med,2015,235(3):241-248.

[7]高巖，楚世峰，陳乃宏．人參皂苷Rg1通過糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)NF-κB信號通路發(fā)揮抗炎作用抵抗酒精性肝炎研究[J]．湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，35(12)：1-4．

[8]PAZAR A,KOLGAZI M,MEMISOGLU A,et al.The neuroprotective and anti-apoptotic effects of melatonin on hemolytic hyperbilirubinemia-induced oxidative brain damage[J].J Pineal Res,2016,60(1):74-83.

[9]MORAES A C,PRADO J R,FARIA V P,et al.Clinical safety of dichlorvos(45%),cypermethrin(5%) and piperonyl butoxide(25%) administered by spray on the skin of cattle[J].Revista MVZ Cordoba,2015,20(S):4874-4883.

[10]孫雄偉．腺苷蛋氨酸治療急性藥物性肝損傷的臨床療效觀察[J]．臨床合理用藥雜志，2016，9(24)：69-70．