釔-90微球放射栓塞治療肝臟惡性腫瘤的不良反應(yīng)和并發(fā)癥
——釔-90微球放射栓塞系列回顧（五）

鄭麗麗， 賈中芝， 王斯妮， 王維平

在釔-90（90Y）微球放射栓塞治療肝臟惡性腫瘤的過程中，由于β射線對組織的破壞作用和微球?qū)ρ鞑煌潭鹊淖枞饔?，患者在接?0Y微球治療后會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)；同時，由于手術(shù)操作過程中的誤判和意外，偶有并發(fā)癥的發(fā)生。90Y微球治療造成的不良反應(yīng)和并發(fā)癥均會給患者帶來不同程度的不良體驗，甚至機體上的損害。因此，為了更好地推廣和開展90Y微球放射栓塞技術(shù)，臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解90Y治療所伴隨的不良反應(yīng)，以及可能并發(fā)的嚴重后果。本文將重點介紹不良反應(yīng)和并發(fā)癥的常見臨床表現(xiàn)和治療原則。

1 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)是指90Y微球治療后出現(xiàn)的非特異性臨床癥狀或?qū)嶒炇覚z查指標異常。其中，常見的臨床癥狀包括乏力、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、以及發(fā)熱［1-6］（表1）。由于90Y微球治療主要是近距離放射治療對組織的破壞，而阻斷血流的作用輕微［7］，且90Y微球載體不具有毒性，因此上述癥狀大都輕微且能在數(shù)日內(nèi)自愈［8］，但少數(shù)患者的癥狀可持續(xù)長達4周［7］。實驗室檢查異常包括血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高及外周血淋巴細胞和血小板計數(shù)降低。90Y微球治療后約1/3患者出現(xiàn)實驗室指標異常，但可無任何臨床表現(xiàn)。臨床上將90Y微球治療后出現(xiàn)的常見而又非特異的一系列臨床癥狀和實驗室指標異常稱為放射栓塞后綜合征（post-radioembolization syndrome）。不良反應(yīng)按照 Common Terminology Criteria for Adverse Events，Version 4.0， 即第 4 版CTCAE 評分標準分為 5 個等級（表 2、表 3）［9］。

表1 與90Y微球治療相關(guān)的不良反應(yīng)及發(fā)生率

表2 不良反應(yīng)的臨床癥狀分級

表3 相關(guān)實驗室檢查指標異常的分級

2 并發(fā)癥

并發(fā)癥是指90Y微球治療時發(fā)生非靶血管栓塞所引起的組織或器官的放射性損傷，通常為肝外組織或器官，如食管下段、胃腸道、肺，也可以為正常肝臟組織。表4總結(jié)了近10年90Y微球治療肝惡性腫瘤大宗病例報道的并發(fā)癥及其發(fā)生率。關(guān)于并發(fā)癥的發(fā)生機制和具體預(yù)防措施已經(jīng)在本系列綜述的第3部分進行了詳細的描述。我們將按照并發(fā)癥的發(fā)生時間，按急性和慢性放射性損傷進行描述。

2.1 急性放射性損傷

急性放射性損傷通常發(fā)生在90Y微球治療后4周內(nèi)［10］，損傷程度與進入非靶組織/器官微球所攜帶的放射性強度和被栓塞的非靶組織/器官對β射線的敏感程度有關(guān)。

2.1.1 放射性上消化道損傷 主要包括放射性食管炎、胃/十二指腸炎、潰瘍及穿孔等，總體發(fā)生率低于4.8%［11］。由于90Y微球容易經(jīng)胃右動脈、胃十二指腸動脈異位栓塞至幽門和十二指腸降部，放射性損傷大多發(fā)生在胃竇、幽門和十二指腸降部，而極少發(fā)生于食管下端和胃食管交界部位［12］。雖然放射性上消化道損傷的臨床表現(xiàn)與不良反應(yīng)較難區(qū)別，如惡心、嘔吐、腹瀉、上腹部疼痛等［13］，但前者引起的癥狀更為嚴重，多表現(xiàn)為持續(xù)的頑固性上腹痛，個別患者在術(shù)中即可出現(xiàn)。若潰瘍發(fā)生于食管下端賁門部，可有吞咽痛伴吞咽困難［12］。內(nèi)鏡檢查可見黏膜充血、糜爛，并伴有滲出物，潰瘍病灶直徑于0.5～2.0 cm，也可呈彌漫性［14］。 活檢發(fā)現(xiàn)微球顆?？梢源_診潰瘍?yōu)?0Y微球異位栓塞所致［13］。

2.1.2 放射性膽囊炎 大量90Y微球進入膽囊動脈可造成放射性膽囊炎，臨床表現(xiàn)為右上腹疼痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱［10］，輕者僅在影像學(xué)檢查上觀察到膽囊壁增厚或囊周積液，嚴重者可出現(xiàn)膽囊穿孔或壞死［15］。放射性膽囊炎的臨床表現(xiàn)與普通膽囊炎無明顯區(qū)別，但近期有無接受90Y微球治療和術(shù)中是否在膽囊動脈鄰近的血管進行栓塞為重要線索。

2.1.3 放射性膽管損傷 膽管對動脈缺血非常敏感。肝動脈灌注90Y微球可能會引起動脈損傷進而造成膽管損傷。臨床上，放射性膽管損傷可表現(xiàn)為膽管炎、膽管壞死和膽脂瘤。其中，放射性膽管炎因肝內(nèi)膽管水腫引起膽道梗阻，繼而發(fā)生黃疸，另外還有發(fā)熱、右上腹疼痛等表現(xiàn)。90Y微球治療前，患者接受過膽道手術(shù)或操作，如經(jīng)皮膽管造影術(shù)、膽汁引流等，肝活檢或肝移植等均易增加膽管損傷的風(fēng)險［15］。

表4 90Y微球治療肝惡性腫瘤導(dǎo)致的主要并發(fā)癥總結(jié)

圖1 1例原發(fā)性肝癌患者接受選擇性肝右動脈90Y微球栓塞治療

2.1.4 放射性肺炎 肝動-靜脈分流可以使90Y微球繞過肝毛細血管床直接進入肺動脈系統(tǒng)，并最終栓塞在肺血管床，從而造成放射性肺炎。嚴重肝動-靜脈分流可以用99mTc大顆粒白蛋白（99mTc-MAA）灌注肝動脈的方法進行胸腹掃描檢測，由于此方法排除了高風(fēng)險的患者，90Y微球所引起的放射性肺炎發(fā)生率已不到1%［20］。99mTc-MAA掃描的方法詳見系列綜述（二）。

當90Y微球異位栓塞在肺動脈時，可出現(xiàn)刺激性干咳，偶有呼吸困難，伴或不伴發(fā)熱等，時間從術(shù)后立即到1個月左右［21］。發(fā)生放射性肺炎時，肺功能檢查異常往往早于胸部X線表現(xiàn)。早期肺功能異常表現(xiàn)為輕微的限制性通氣障礙。隨著疾病進展，可出現(xiàn)少量胸腔積液和肺實變；CT檢查可見雙側(cè)肺門對稱性磨玻璃結(jié)節(jié)或模糊密度影，表現(xiàn)為“蝶翼征”（bat-wing sign）［21］；組織學(xué)檢查可有出血、間質(zhì)水腫、纖維蛋白滲出等改變；支氣管肺泡灌洗液中可見嗜酸性粒細胞和淋巴細胞增多［22］。

放射性肺炎可以根據(jù)臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)分為 0～5級（表 5）［23］。目前文獻報道的絕大多數(shù)90Y微球治療導(dǎo)致的放射性肺炎為1級，個別為2或3級，極少數(shù)達到 5 級［20-22］。

2.1.5 放射性胰腺炎 放射性胰腺炎是極少見的并發(fā)癥，文獻報道僅 3 例［6，24-25］。 因胰腺血供復(fù)雜且管徑細小，多數(shù)情況下術(shù)者無法確定造成90Y微球異位栓塞胰腺組織的原因。據(jù)文獻報道，在肝固有動脈灌注90Y微球時，90Y微球可反流進入胰十二指腸上動脈，引起水腫型胰腺炎［24］。放射性胰腺炎一般在術(shù)后2周內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為上腹或臍周劇烈疼痛，實驗室檢查可有血清脂肪酶和淀粉酶水平升高［24］。如果在術(shù)后2 d內(nèi)出現(xiàn)上腹痛，可使用韌致輻射單光子發(fā)射計算機斷層顯像（single-photon emission computed tomography，SPECT）確定胰腺組織是否有異位的90Y 微球［24］。

2.1.6 放射性皮炎 放射性皮炎是由于90Y微球通過鐮狀動脈異常沉積于前腹壁而引起的一種放射性皮膚損傷。據(jù)Baba等［26］報道，行腹腔或肝動脈造影的1 250例患者中僅2%存在鐮狀動脈，所以放射性皮炎在臨床極少見。典型的臨床癥狀為劍突下至臍部可見紫癜樣皮疹［27］，也可僅表現(xiàn)為臍周痛［28］。術(shù)后2 d內(nèi)進行韌致輻射掃描可見腹壁及皮下脂肪區(qū)存在放射性活度。

表5 放射性肺炎程度分級

2.2 慢性放射性損傷

慢性放射性損傷是指90Y微球治療4周后發(fā)生的并發(fā)癥［10］。任何有臨床表現(xiàn)的急性放射性損傷都有可能發(fā)展為慢性放射性損傷，但臨床上大多數(shù)患者缺乏明確的急性放射性損傷的表現(xiàn)，并以緩慢而持續(xù)發(fā)展的癥狀和體征為特征。

2.2.1 放射性肝病 肝臟是對放射性照射較為敏感的器官之一。90Y治療引起的放射性損傷主要是由于90Y微球意外進入非腫瘤供血的肝動脈分支進而對正常肝細胞產(chǎn)生電離輻射，這種由90Y栓塞治療引起的肝功能損傷也稱為放射栓塞性肝?。╮adioembolization induced liver disease，REILD）。 盡管發(fā)病率低（＜4%）［19，29-30］，REILD 仍是一種潛在嚴重的放射性損傷。與外照射所引起的放射性肝病相比較，90Y微球治療引起的放射性肝病以膽紅素水平升高為特征［31］。發(fā)生REILD時，患者在術(shù)后的1～3個月主要表現(xiàn)為乏力、惡心、腹脹和黃疸；術(shù)后4～6個月則以門脈高壓為主要表現(xiàn)，如腹水、脾腫大、食管胃底靜脈曲張等。實驗室檢查表現(xiàn)為血清膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高及白蛋白水平降低［29-30］；組織學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟組織纖維化和部分脂肪變性。有學(xué)者建議，若患者在90Y微球治療后1～2個月時出現(xiàn)血清總膽紅素≥50μmol/L并伴有腹水，同時，在臨床排除腫瘤進展或膽道梗阻的情況下即可診斷REILD［32］。

術(shù)前肝功能不良會明顯增加90Y微球治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，因肝功能儲備下降，尤其是膽紅素水平＞34μmol/L時對放射性損傷的敏感性增強。隨著肝功能損傷級別的增加，患者接受90Y微球治療后發(fā)生嚴重肝功能損傷的風(fēng)險也隨之增加，故Child-Pugh C級的患者（總分≥10分）不宜做90Y微球治療。在繼發(fā)性肝癌患者中，因未被腫瘤侵犯的肝組織依然可以保持各項肝功能指標正常，故肝功能檢查并不能完全反映患者對放射性的敏感程度，而腫瘤負荷則成為較為客觀的指標。通常，如腫瘤體積大于正常肝臟50%患者則需要謹慎使用90Y微球治療［31］。 除此之外，術(shù)前 2 個月內(nèi)接受過化療［32］，年齡＜55歲以及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜26.0等均是發(fā)生 REILD 的危險因素［30］。

Okuda分期用于評估不同分期患者的預(yù)后，但目前有學(xué)者用于評估患者對近距離放療的耐受劑量［29］。文獻結(jié)果顯示，OkudaⅠ期的患者可耐受高達390 Gy的治療劑量，而OkudaⅡ期的患者治療劑量在超過196 Gy時，放射性肝病的發(fā)生風(fēng)險將明顯增加。有文獻報道，2種微球都可以引起REILD，其本質(zhì)上無區(qū)別，但玻璃微球在治療中晚期肝癌患者后出現(xiàn)放射性肝病的發(fā)生率較高，占36.5%［33］，可能是因為樹脂微球主要用于繼發(fā)性肝癌的患者，相對于原發(fā)性肝癌的患者，繼發(fā)性肝癌患者的肝功能大多正常。

2.2.2 放射性肺纖維化 早期的急性放射性肺炎可進一步發(fā)展為肺纖維化、牽拉性支氣管擴張，甚至出現(xiàn)自發(fā)性氣胸及肺部感染［22］。臨床表現(xiàn)從刺激性干咳發(fā)展到呼吸費力伴胸部緊束感，甚至呼吸衰竭；胸部CT可觀察到胸腔積液、肺不張，“蝶翼征”較急性放射性肺炎更明顯［22］。

2.2.3 幽門/十二指腸狹窄、梗阻 個別患者會出現(xiàn)慢性腸道梗阻的癥狀，往往以上腹部疼痛為首發(fā)癥狀，隨后可以伴隨惡心、嘔吐和厭食。臨床癥狀大多輕微［34］，但可持續(xù)數(shù)月之久，并可能進一步發(fā)展為完全梗阻。內(nèi)鏡檢查可見病灶處有明顯瘢痕，胃竇部內(nèi)壁增厚伴幽門/十二指腸狹窄或者梗阻［2，14，34-35］。長期未愈的患者可表現(xiàn)為水、電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)［36］。

2.2.4 放射性血細胞減少 放射性血細胞減少包括淋巴細胞減少、血小板減少和紅細胞減少。由于淋巴組織對射線敏感，90Y微球放射栓塞治療后，大部分患者的淋巴細胞計數(shù)可減少25%以上［37］，且該現(xiàn)象可持續(xù)1年之久，但并未增加這些患者機會性感染的幾率［3，37］。個別患者若術(shù)后出現(xiàn)不能解釋的血紅蛋白降低（≤90 g/L）［38］，則需要除外放射性胃十二指腸潰瘍引起的失血性貧血，內(nèi)鏡檢查及活體組織病理檢查可以幫助進行確認。

表6 90Y微球并發(fā)癥處理措施

3 不良反應(yīng)及并發(fā)癥的處理原則

不良反應(yīng)的特點是非特異性，因而治療措施主要為對癥處理［1，3-4，10］。 對于并發(fā)癥的處理，Sangro等［39］總結(jié)了專家共識中對于急慢性放射性損傷發(fā)生的危險因素和處理措施（表6）。

4 結(jié)論

90Y微球放射栓塞治療可導(dǎo)致相應(yīng)的不良反應(yīng)和并發(fā)癥，正確鑒別不良反應(yīng)與并發(fā)癥非常重要，前者僅需對癥處理，后者需要早期發(fā)現(xiàn)并積極治療。出現(xiàn)并發(fā)癥時，急性損傷以放射性上消化道損傷多見，慢性損傷以放射性肝病多見，臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉90Y微球治療相關(guān)不良反應(yīng)和并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)，可幫助及時發(fā)現(xiàn)并進行相應(yīng)的治療，為開展90Y微球治療肝臟惡性腫瘤提供安全保障。

在本文修改過程中得到了天津市第一中心醫(yī)院謝雙雙醫(yī)師和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院趙添醫(yī)師的寶貴意見，謹此表示衷心感謝！

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