莊雅娟，李云超，楊艷君，張盼盼，趙春香

(1. 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；2. 開灤總醫(yī)院，河北 唐山 063000)

肺動脈高壓是慢性阻塞性肺疾病(COPD)最常見的并發(fā)癥，相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，COPD患者中約有30%的患者合并一定程度的肺動脈高壓，患者一旦合并肺動脈高壓不僅損害患者肺功能，還對患者運(yùn)動耐量造成嚴(yán)重影響[1]。目前，關(guān)于COPD合并肺動脈高壓的發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，除了與機(jī)體缺氧狀態(tài)有關(guān)外，還與相關(guān)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等相關(guān)細(xì)胞因子的異常表達(dá)有關(guān)，此類細(xì)胞因子能夠加重肺血管重構(gòu)，加重肺循環(huán)阻力，引起肺動脈增高[2-4]。因此，如何抑制COPD患者血清VEGF、NT-proBNP、IL-8的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)，改善肺功能及運(yùn)動耐量，增加患者活動能力就成為了臨床治療的關(guān)鍵。既往關(guān)于COPD合并肺動脈高壓的治療主要采用西醫(yī)方案，但療效欠佳，近些年中西醫(yī)結(jié)合治療該病逐漸應(yīng)用于臨床當(dāng)中。本研究觀察了鋪灸療法聯(lián)合陳夏六君子湯對合并肺動脈高壓COPD患者運(yùn)動耐量及血清VEGF、NT-proBNP、IL-8的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院2015年10月—2016年10月收治的120例COPD合并肺動脈高壓患者為研究對象，均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；患者均處于穩(wěn)定期；肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測定平均肺動脈壓(mPAP)>25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或運(yùn)動狀態(tài)下mPAP>30 mmHg?；颊咄鈪⒓颖卷椦芯坎⒆栽负炇鹬橥鈺?。排除原發(fā)性肺動脈高壓、肺栓塞、嚴(yán)重肝、腎功能不全、嚴(yán)重的感染性疾病、急性腦血管疾病、糖尿病、高血壓、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病者。將120例納入研究的患者隨機(jī)分為3組，每組40例。A組男28例，女12例；年齡53～75(63.8±7.5)歲；病程4～18(9.5±2.2)年。B組男29例，女11例；年齡55～77(64.0±8.0)歲；病程5～20(10.2±2.5)年。C組男30例，女10例；年齡52～79(63.9±9.1)歲；病程3～19(9.9±2.3)年。3組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 A組給予西醫(yī)治療，包括吸氧、化痰平喘、解痙止咳、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等對癥支持治療。B組在以上常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予鋪灸療法,方法：選取大椎、身柱、陶道、命門、神道、脊中、腰俞穴、至陽、治喘、曲垣、肩井、天宗穴。備料：將鮮生姜(2 000 g)切碎至黃豆大?。粚⑶灏q(200 g)制作成數(shù)個三棱椎體艾炷(艾炷大小為1.5 cm×1.5 cm×1.5 cm)。囑患者裸露背部，俯臥病床上，將無菌紗布鋪于患者背部，將制作好的艾柱放置于盛有生姜粒的灸盒內(nèi)后點燃，當(dāng)充分燃盡后繼續(xù)放置艾炷施灸，通常情況下以灸3壯為宜。每周治療2次，療程6個月。C組在B組治療基礎(chǔ)上給予陳夏六君子湯治療，組成：陳皮15 g、半夏15 g、人參12 g、茯苓10 g、白術(shù)12 g、黨參15 g、五味子12 g、白芥子15 g、川牛膝12 g、細(xì)辛8 g、甘草6 g，每日1劑，水煎早晚口服，連服6個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床癥狀：按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]的量化評分原則對患者臨床癥狀(咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難)進(jìn)行評分，按照無、輕、中、重的不同嚴(yán)重程度記為0，1，2，3分。②采用CobasB12血氣分析儀檢測2組治療前后動脈血氣指標(biāo)，包括動脈血二氧化碳分壓[p(CO2)]、氧分壓[p(O2)]、動脈氧飽和度[Sa(O2)]。③記錄2組治療前后肺循環(huán)血流動力學(xué)、肺CT檢查(采用美國64排LightSpeed VCT檢測儀)指標(biāo)，包括平均肺動脈壓(mPAP)、肺動脈楔壓(PCWP)、全肺血管阻力(PVR)、主肺動脈直徑(dPA)、主肺動脈與升主動脈直徑的比值(rPA)，其中肺循環(huán)參數(shù)通過對患者進(jìn)行Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管置入后測定。④記錄3組治療前后6 min步行試驗(6MWT)距離，根據(jù)6MWT分為運(yùn)動耐力基本正常(≥400 m)、輕度運(yùn)動耐力受損(325～399.9 m)、中度運(yùn)動耐力受損(250～324.9 m)、重度運(yùn)動耐力受損(<250 m)[8-9]。⑤3組治療前后抽取空腹靜脈血，檢測血清VEGF、NT-proBNP、IL-8水平，其中VEGF、IL-8采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測定，NT-proBNP采用免疫熒光法測定，測定嚴(yán)格按照試劑盒說明書實施。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后臨床癥狀積分比較 3組治療后臨床癥狀積分(咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難)顯著降低(P均<0.05)，且B組和C組明顯低于A組(P均<0.05)，C組明顯低于B組(P均<0.05)。見表1。

表1 3組治療前后臨床癥狀積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05；③與B組比較，P<0.05。

2.2 3組治療后血氣分析指標(biāo)比較 3組治療后p(CO2)、p(O2)、Sa(O2)均顯著改善(P均<0.05)，且B組和C組改善情況明顯優(yōu)于A組(P均<0.05)，C組明顯優(yōu)于B組(P均<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后血氣分析指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05；③與B組比較，P<0.05。

2.3 3組治療前后肺循環(huán)血流動力學(xué)、肺CT檢查指標(biāo)比較 3組治療后肺循環(huán)血流動力學(xué)、肺CT檢查參數(shù)mPAP、PCWP、PVR、dPA、rPA均顯著降低(P均<0.05)，且B組和C組明顯低于A組(P均<0.05)，C組明顯低于B組(P均<0.05)。見表3。

2.4 3組治療前后6 min步行試驗距離比較 3組治療后6MWT距離均顯著提高(P均<0.05)，且B組和C組明顯高于A組(P均<0.05)，C組明顯高于B組(P均<0.05)。見表4。

2.5 3組治療前后血清VEGF、NT-proBNP、IL-8水平比較 3組治療后血清VEGF、NT-proBNP、IL-8水平顯著降低(P均<0.05)，且B組和C組明顯低于A組(P均<0.05)，C組明顯低于B組(P均<0.05)。見表5。

表3 3組治療前后肺循環(huán)血流動力學(xué)、肺CT檢查指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05；③與B組比較，P<0.05。

表4 3組治療前后6 min步行試驗距離比較

注：①與A組比較，P<0.05；③與B組比較，P<0.05。

表5 3組治療前后血清VEGF、NT-proBNP、IL-8水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05；③與B組比較，P<0.05。

3 討 論

COPD合并肺動脈高壓患者最常見的臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息，由于合并肺動脈高壓，常伴有不同程度的呼吸困難、運(yùn)動耐量降低和日常活動受限，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。COPD合并肺動脈高壓的機(jī)制相對復(fù)雜，目前已經(jīng)明確的是“肺動脈血管重塑”在其發(fā)生的整個病理生理過程中具有重要意義[10]。而在引起肺血管重塑中的諸多因素中，VEGF、NT-proBNP、IL-8等細(xì)胞因子的表達(dá)異常發(fā)揮了重要作用。VEGF是一種血管內(nèi)皮因子，能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，并促進(jìn)新生血管形成，由于COPD患者存在缺氧狀態(tài)，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌VEGF增多，加速肺動脈血管內(nèi)膜增厚和支氣管的重建，引起肺動脈高壓[3]。NT-proBNP則是一種反映心功能狀態(tài)以及心室重構(gòu)的指標(biāo)，亦能夠反映COPD合并肺動脈高壓患者肺血管重構(gòu)的嚴(yán)重程度，且與患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[11]。IL-8是一種反映機(jī)體炎性反應(yīng)的生化指標(biāo)，主要由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌，該因子能夠誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤，加重肺血管炎性損傷和肺動脈管壁纖維化，降低肺動脈彈性，還能夠誘導(dǎo)肺動脈痙攣收縮，加重缺氧缺血和肺循環(huán)阻力[4]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD歸屬為“喘證”“肺脹”范疇，其發(fā)病多由于患者長期受到外邪入侵，遷延失治，引起肺氣受損、痰瘀稽留、肺虛及腎，導(dǎo)致正氣虧損、血運(yùn)不暢而發(fā)病，肺脾氣虛、氣滯血瘀最為常見[12]。本研究采用的隔姜鋪灸療法中的生姜能夠豁痰利竅、通神明、止寒嘔；而鋪灸則具有活血化瘀、溫通經(jīng)絡(luò)、補(bǔ)精益髓之功效；且艾火連續(xù)燃燒，則能夠利用其溫?zé)嶂杂苫颊呖籽▊魅虢?jīng)絡(luò)，后又能夠隨經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)入臟腑，達(dá)到調(diào)和營衛(wèi)、培補(bǔ)元氣和疏通經(jīng)脈之效[13]。本研究中陳夏六君子湯源自于古文獻(xiàn)《醫(yī)學(xué)正傳》中的四君子湯，方中人參益氣健脾；陳皮、半夏燥濕化痰、理氣健脾滲濕；白術(shù)健脾益氣,燥濕利水；川牛膝逐瘀通經(jīng)，引血下行；黨參補(bǔ)中益氣，健脾益肺；細(xì)辛祛風(fēng)散寒、止痛通竅；茯苓健脾和胃，滲濕利水，寧心安神；白芥子散結(jié)消腫，甘草調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，人參活性成分人參皂苷具有抗炎抗氧化、改善重要臟器微循環(huán)和供血作用，能夠阻斷COPD大鼠的NF-kB信號途徑，下調(diào)IL-18、TNF-α的表達(dá)，抑制免疫炎性反應(yīng)，改善氣道重塑，從而改善肺通氣功能[14]。人參皂苷Rg1還能夠抑制野百合堿(MCT)誘導(dǎo)的大鼠肺動脈高壓的VEGF表達(dá)，提高一氧化氮(NO)表達(dá)，從而發(fā)揮抗肺動脈血管重塑的過程[15]。茯苓能夠擴(kuò)張肺血管，降低右心室壓力，改善肺通氣功能及血氣分析指標(biāo)，提高肺心病心力衰竭患者的運(yùn)動耐力[16]。

本研究結(jié)果顯示，C組治療后臨床癥狀積分，肺循環(huán)血流動力學(xué)、肺CT檢查參數(shù)及血清VEGF、NT-proBNP、IL-8水平均顯著低于A組和B組，p(CO2)、p(O2)、Sa(O2)改善情況明顯優(yōu)于A組和B組， 6MWT距離顯著高于A組和B組。提示鋪灸療法聯(lián)合陳夏六君子湯能夠顯著改善COPD合并肺動脈高壓患者的臨床癥狀及通氣功能，降低肺動脈壓并抑制肺血管重塑，提高運(yùn)動耐量，可能與抑制血清VEGF、NT-proBNP、IL-8的表達(dá)有關(guān)。

[1] 丁新芳. 肺動脈高壓對COPD患者運(yùn)動耐力及通氣有效性的影響[J]. 疾病監(jiān)測與控制,2016,10(7):581-582

[2] 陳建麗,徐超,李振華. COPD合并肺動脈高壓患者血清NT-proBNP和內(nèi)皮素-1的表達(dá)意義研究[J]. 重慶醫(yī)學(xué),2016,45(23):3278-3280

[3] 呂倩, 王昌明, 蔣明,等. HIF-1α和VEGF在大鼠COPD中的表達(dá)及與肺血管重構(gòu)的關(guān)系研究[J]. 中國藥理學(xué)通報,2012,28(6):772-777

[4] 王娜娜,孟自力,陳亮,等. 慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動脈高壓血清標(biāo)志物研究[J]. 臨床肺科雜志,2016,21(6):1051-1055

[5] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013 年修訂版)[J/CD]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版，2014，6(2):67-80

[6] 胡燕霞,梅同華,柳毅,等. 法舒地爾治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓45例[J]. 中國老年學(xué)雜志,2015,35(17):4990-4992

[7] 國家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:219

[8] AST Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. AST statement:guidelines for the six-minute walk test[J]. Am J Rerpir Crit Care Med,2002,166(1):111-117

[9] 馮倩. 慢性阻塞性肺疾病患者6分鐘步行試驗與肺功能及生活質(zhì)量的相關(guān)性研究[D]. 蘭州：蘭州大學(xué)，2013

[10] 陳英吉. 慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者血清及呼出氣冷凝液中炎癥因子含量檢測的臨床意義[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015,25(12):61-64

[11] 沈國忠,許永江,張茹明,等. 血清CA125 NT-proBNP在COPD合并肺動脈高壓患者中的診斷價值[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué),2017,19(1):9-11

[12] 李琤. 慢性阻塞性肺疾病不同表型的中醫(yī)證型分布規(guī)律的研究[D]. 廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué),2015

[13] 胡乃香. 鋪灸治療老年慢性阻塞性肺疾病患者的效果觀察[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,10(8):254-256

[14] 李寧. 人參提取物(人參總皂苷)對慢性阻塞性肺疾病肺脾氣虛型大鼠免疫功能及NF-kB信號傳導(dǎo)途徑機(jī)制研究[D]. 長春：長春中醫(yī)藥大學(xué)，2015

[15] 劉娟,羅云梅,潘承正,等. 人參皂苷Rg1抗野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動脈高壓的作用機(jī)制[J]. 中國新藥與臨床雜志,2014,33(8):578-582

[16] 溫奕超,陳楠,王朝駒,等. 茯苓四逆湯治療慢性肺源性心臟病心力衰竭[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志,2011,17(19):266-267