1.河南省平頂山市第五人民醫(yī)院放射科 (河南 平頂山 467000)

2.同濟(jì)大學(xué) (上海 200000)

3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科(四川 南充 637000)

王金良1 Sushant Kumar Das2張 川3

肺癌最常見的臨床表現(xiàn)為孤立性肺結(jié)節(jié)或肺腫塊。CT掃描和正電子發(fā)射斷層攝影(PET)聯(lián)合18F-FDG是常見的檢測孤立性肺結(jié)節(jié)或肺腫塊的非創(chuàng)傷性方法，且診斷準(zhǔn)確性較高。有報(bào)道顯示，18F-FDG PET成像鑒別良性和惡性結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確性約為90%[1]。也有文獻(xiàn)顯示[2]，對于分化程度較高的肺腺癌，18F-FDG PET成像容易出現(xiàn)假陰性診斷，而對于炎性結(jié)節(jié)，18F-FDG PET成像可能給出假陽性結(jié)果[3]。雖然利用增強(qiáng)CT掃描進(jìn)行腫瘤血管評估有助于區(qū)分惡性和良性結(jié)節(jié)，但對于活動性肉芽腫或多血管良性腫瘤，則可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果[4]。擴(kuò)散加權(quán)成像可實(shí)現(xiàn)腫瘤的定量評估。對于惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞密度上升造成的擴(kuò)散受限、細(xì)胞核增大伴隨大分子蛋白增多、核質(zhì)比上升、與正常組織相比細(xì)胞外間隙減少，這些都是腫瘤定量評估的依據(jù)[5]。但一些研究顯示，ADC值在區(qū)分孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)方面存在限制性，可能與磁敏感偽影有關(guān)[6]。此外，與傳統(tǒng)的擴(kuò)散成像的高斯擴(kuò)散假設(shè)不同，在許多生物組織中，屏障(如細(xì)胞膜)和分隔(如細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外間隙)可能改變水?dāng)U散的概率密度函數(shù)，因此，水?dāng)U散不一定為高斯擴(kuò)散，而常常屬于非高斯擴(kuò)散[7]。相反，擴(kuò)散峰度成像(DKI)可定量彌散偏離高斯分布的程度(非高斯擴(kuò)散)。因此，與傳統(tǒng)的擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)相比，能更準(zhǔn)確的評估組織微觀結(jié)構(gòu)環(huán)境的復(fù)雜性[8]。但目前DKI僅用于人腦組織和小型動物腦組織研究。DKI很難在高b值下達(dá)到理想的信噪比，因此很少用于其他組織和器官。在擴(kuò)散加權(quán)成像中，一般需要進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化避免信噪比過低對關(guān)鍵擴(kuò)散參數(shù)結(jié)果的影響[9]。此外，腫瘤與肺組織交界處磁敏感性差異可能造成局部磁場的非均質(zhì)性，從而干擾與心肺交界處偽影相似的肺腫瘤的磁共振信號。呼吸和心臟運(yùn)動也可能造成其他偽影和信號損失[10]。本文為一項(xiàng)前瞻性研究，目的在于評估肺DKI的可行性，并分析DKI在鑒別惡性和良性結(jié)節(jié)方面，是否比傳統(tǒng)的DWI更具優(yōu)勢。

1 材料和方法

1.1 研究對象該前瞻性研究納入患者32例，共35個肺結(jié)節(jié)(18名男性、14名女性，平均年齡65.7歲，年齡范圍31-88歲)。研究對象在我院放射科接受CT掃描。其中3名患者有2個肺結(jié)節(jié)，其余29名患者為孤立性肺結(jié)節(jié)。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：CT掃描發(fā)現(xiàn)1至2個肺結(jié)節(jié)，大小為10.0～30.0mm，需要接受進(jìn)一步檢查；CT掃描未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)鈣化；納入實(shí)質(zhì)性或半實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，但排除單純肺毛玻璃樣病變；未接受組織學(xué)診斷；無免疫缺陷史。

1.2 設(shè)備與檢查方法利用3.0-T MR掃描儀(GE Signa Discovery 750 HD，美國GE Healthcare)，使用標(biāo)準(zhǔn)的32通道相控陣射頻體線圈(GE Healthcare)進(jìn)行MRI掃描。擴(kuò)散加權(quán)成像前，采集傳統(tǒng)的MRI圖像，圖像由軸位脂肪抑制的周期性旋轉(zhuǎn)重疊平行線(PROPELLER)T2加權(quán)(T2W)序列(重復(fù)時間TR，3529ms；回波時間TE，73ms；激勵次數(shù)NEX 2次；層厚，4.0mm；層間距，1.0mm；矩陣，352×320；視野FOV，36.0×36.0cm2)和軸位LAVA Flex T1加權(quán)(T1W)序列(TR/TE，3.8/1.1ms；NEX 1；層厚，5.0mm；層間距，1.0mm；矩陣，260×192；視野FOV，34.0×34.0cm2)組成。在T1W和T2W圖像基礎(chǔ)上，采集肺結(jié)節(jié)的橫切面擴(kuò)散圖像。DKI方法為呼吸門控、單次激發(fā)、自旋回聲、回波平面成像(EPI)DKI加軸面脂肪抑制。共采用30個擴(kuò)散梯度磁場施加方向，每個方向3個b值(0、500和1000s/mm2)。其他成像參數(shù)如下：層厚/層間距6.00mm；TR/TE，8000.0/72.8ms；FOV，36.0×28.0cm2；矩陣128×128；NEX 1；持續(xù)時間6-8min(取決于患者的呼吸頻率)。為了采集標(biāo)準(zhǔn)DWI圖像，利用以下參數(shù)獲得單次激發(fā)EPI脈沖序列：TR/TE，3000～4500/65ms；3個正交方向的彌散梯度編碼；b值0和800s/mm2；FOV，36.0×28.0cm2；矩陣，128×128；NEX，1；持續(xù)時間，6-8min。

1.3 圖像分析首先，肉眼辨別多向擴(kuò)散圖像中的偽影和失真情況。將胸廓輪廓描繪至b0圖像，定量分析渦流失真，并將它們拷貝至擴(kuò)散加權(quán)圖像。我們未發(fā)現(xiàn)由彌散梯度造成的明顯渦流失真。兩名具有6年以上胸部MRI經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生。兩名醫(yī)生不知道病例的病理學(xué)結(jié)果，他們利用FUNCTOOL軟件(Function tool 4.4,GE Healthcare)在工作站上獨(dú)立進(jìn)行感興趣區(qū)(ROI)測量。觀測者1進(jìn)行了2次測量，而觀測者2進(jìn)行了1次測量。對于每次測量，參考T2W圖像或CT圖像，在標(biāo)準(zhǔn)DWI數(shù)據(jù)集軸位b0圖像的不同層面(取決于病變的厚度)手動描繪4個ROI(取決于病變的大小，范圍為40.0～65.0mm2)，遠(yuǎn)離病變中的壞死或空洞。利用評估軟件自動完成從DWI到DKI的轉(zhuǎn)換，確保ROI面積一致，且描繪至同一個解剖學(xué)位置(圖1)。計(jì)算MK和ADC值的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，作為4個ROI的平均值。本文主要關(guān)注MK和ADC值鑒別惡性和良性肺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確性，因此沒有報(bào)道其他可能從數(shù)據(jù)中得到的DKI參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析利用SPSS軟件包(Version 20.0；SPSS Inc.)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。繪制工作特征曲線(ROC)，確定最佳閾值，從而評估MK和ADC值鑒別惡性和良性肺部結(jié)節(jié)的能力。測量重復(fù)性指相似條件下重復(fù)測量的一致性程度。兩名觀測者內(nèi)可重復(fù)性，即觀測者1(Obs.1a和Obs.1b)重復(fù)測量間的差異，以及兩名觀測者間重復(fù)性，即觀測者1(Obs.1a)的重復(fù)測量和觀測者2(Obs.2)進(jìn)行的一次測量的差異，利用ICC值和Bland-Altman圖法評估。ICC值大良好。

2 結(jié) 果

組織病理學(xué)結(jié)果顯示，在35例孤立性肺結(jié)節(jié)中，惡性結(jié)節(jié)20例，良性結(jié)節(jié)15例。在20例惡性結(jié)節(jié)中，鱗狀細(xì)胞癌9例，腺癌7例，小細(xì)胞癌2例，轉(zhuǎn)移性肺癌2例。在15例良性結(jié)節(jié)中，肉芽腫5例，結(jié)核球3例，細(xì)菌性肺炎2例，肺膿腫1例，炎性結(jié)節(jié)2例，纖維性結(jié)節(jié)1例，機(jī)化肺炎1例。病變的平均MK和ADC值，對于每次測量，惡性病變的平均MK值均顯著高于良性病變，而ADC值則顯著低于良性病變(P＜0.05)(表1和2)。第一次測量時(Obs.1.a)惡性病變的平均MK值為(0.92±0.18)vs.(0.69±0.10)，第二次測量時(Obs.1.a)惡性病變的平均MK值為(0.89±0.14)vs.(0.74±0.13)；對于第一個觀測者，第一次測量時惡性病變的ADC值為(1.22±0.15)vs.(1.39±0.15)×10-3mm2/s，第二次測量時惡性病變的ADC值為(1.20±0.16)vs.(1.41±0.12)×10-3mm2/s。

對于第二個觀測者，惡性和良性結(jié)節(jié)的平均MK值為(0.97±0.20)vs.(0.65±0.12)，而惡性和良性結(jié)節(jié)的ADC值為(1.19±0.20)vs.(1.44±0.10)×10-3mm2/s。圖3為惡性和良性結(jié)節(jié)的MK值和ADC值的比較。

DKI和DWI的診斷效能，根據(jù)2名觀測者的測量，MK值鑒別惡性和良性肺結(jié)節(jié)的敏感性和特異性均高于ADC值。觀測者1兩次測量的MK值的診斷準(zhǔn)確性分別為85.71%和80.00%。且閾值分別為0.74和0.78；每次測量的敏感性和特異性分別為85.00和80.00%，以及86.66和80.00%。觀測者1兩次測量的ADC值的診斷準(zhǔn)確性、敏感性和特異性分別為77.14、80.00和75.00%、80.00、80.00和80.00%。兩次測量的ADC值的閾值分別為1.84和1.76。對于觀測者2，MK值和ADC值的診斷準(zhǔn)確性分別為82.85%和80.00%，且閾值分別為0.80和1.86。在該MK閾值下，敏感性和特異性分別為80.00%和86.66%；對于ADC值的閾值，敏感性和特異性分別為80.00%和75.00%。表3和表4分別為MK值和ADC值的診斷效能。圖6為每個觀測者的ROC曲線。

觀測者內(nèi)和觀測者間可重復(fù)性，對于惡性和良性結(jié)節(jié)，MK值兩次測量的觀測者內(nèi)一致性均較高(ICC分別為0.76和0.72)；ADC值兩次測量的觀測者內(nèi)一致性對于惡性結(jié)節(jié)較高(0.75)，對于良性結(jié)節(jié)(0.81)非常高(表1)。對于惡性和良性結(jié)節(jié)，觀測者間可重復(fù)性均非常高(ICC分別為0.87和0.86)。對于ADC，惡性結(jié)節(jié)的ICC值較高(0.79)，而良性結(jié)節(jié)的ICC值非常高(0.85)(表2)。圖7為觀測者間和觀測者內(nèi)測量的Bland-Altman分析結(jié)果。

3 討 論

本文的研究結(jié)果顯示，肺部DKI可用于常規(guī)臨床檢查。在肺部DKI中惡性結(jié)節(jié)的MK值比良性結(jié)節(jié)顯著升高，這說明非高斯擴(kuò)散效應(yīng)(即細(xì)胞復(fù)雜性較高)較為顯著。此外，不同測量間的觀測者內(nèi)和觀測者之間一致性比較高，但MK值(DKI成像)的診斷準(zhǔn)確性與標(biāo)準(zhǔn)DWI成像的ADC值相比，并無顯著性差異，與ADC值相比，MK值的曲線下面積并沒有顯著上升。雖然本文顯示肺部DK的可行性，且MK值具有臨床意義，但是仍需要大宗樣本量研究，進(jìn)一步證明肺部DKI臨床應(yīng)用的價值。

目前，動態(tài)對比增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)是肺部結(jié)節(jié)較為常用的評估方法，但是對于強(qiáng)化明顯的良性腫瘤與惡性腫瘤，單憑增強(qiáng)掃描和形態(tài)學(xué)特征很難區(qū)分[11]。擴(kuò)散加權(quán)成像MRI-DWI可彌補(bǔ)DCE-MRI在這方面的缺點(diǎn)，且無需注射對比劑，因此更適合多重縱向隨訪研究，監(jiān)測腫瘤生長及治療效果。目前，僅有少數(shù)研究利用傳統(tǒng)DWI對肺部腫瘤進(jìn)行定量評估，且研究結(jié)果常常不一致[12-17]。大多數(shù)研究報(bào)道的診斷準(zhǔn)確性較高，一般高于80%[14]，但仍有少部分研究的診斷準(zhǔn)確性低于80%[12-17]，甚至有些研究無法有效鑒別肺部惡性和良性病變。在這些研究中，ADC值的閾值變化范圍為0.834×10-3-1.4×10-3mm2/s。本文報(bào)道的診斷準(zhǔn)確性與其他DWI研究一致(18-20)，ADC值在其他研究報(bào)道的范圍內(nèi)。Ohba等[18]采用3.0T MRI，其報(bào)道的ADC值略高于本文中的ADC值。此外，Ohba等報(bào)道的3.0T DWI的ADC值高于1.5T DWI的ADC值。本文與Ohba等研究的差異可能來自納入病變的病理學(xué)特征差異，以及DWI成像方法差異。例如，若b值低于600s/mm2，則可能受灌注效應(yīng)的影響，若b值較高，則可能增加失真和磁敏感偽影的概率[19]。因此，本文將b值設(shè)置為800s/mm2。其他b值也許比該值更合適，有待進(jìn)一步研究確定。ADC值不一致的另一個原因可能在于，磁敏感偽影使我們無法準(zhǔn)確測量靠近包含氣體的器官病變的ADC值。孤立性肺結(jié)節(jié)可能包含氣體，從而影響了ADC的準(zhǔn)確測量[20]。Bernardin等[21]研究顯示，對于小于2.0cm的病變，ADC值的可重復(fù)性較低。以上原因均可能影響本文的研究結(jié)果。

表1 MK值和ADC值的觀測者內(nèi)可重復(fù)性（Obs. 1a： Obs. 1b）

表2 MK和ADC值的觀測者間可重復(fù)性（Obs. 1a： Obs. 2）

表3 MK值鑒別惡性和良性肺結(jié)節(jié)的診斷效能

表4 ADC值鑒別惡性和良性肺結(jié)節(jié)的診斷效能

圖1-4 一名61歲男性右下葉肺部鱗狀細(xì)胞癌的圖像，該患者的診斷為真陽性；圖1 軸位脂肪抑制T2W PROPELLER圖像顯示右肺下葉有一個腫塊；圖2 DWI圖像和圖3 MK圖來自患者該的軸位胸部DKI，圖像顯示ROI位于病變內(nèi)；圖4 CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢的病理照片，為肺內(nèi)鱗狀細(xì)胞癌。腫瘤細(xì)胞排列緊密，細(xì)胞質(zhì)稀少。

圖5 兩名觀測者平均峰度和ADC值的箱形圖。良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)的第一個觀測者M(jìn)K（a）和ADC（d）值的第一次觀測結(jié)果和MK（b）和ADC（e）值的第二次觀測結(jié)果，以及第二個觀測者M(jìn)K（c）和ADC（f）值的一次觀測結(jié)果之間均存在顯著性差異（P＜0.05）。*=異常值。

圖6 兩名觀測者平均峰度（a）和ADC值（b）鑒別惡性和良性肺部結(jié)節(jié)的ROC曲線。藍(lán)線為觀測者1第一次測量（Obs. 1a）的AUC，綠線為第二次測量（Obs.1b）的AUC；黃線為觀測者2一次測量（Obs.2）的AUC。

圖7 兩名觀測者重復(fù)觀測差異的Bland–Altman分析。對于惡性結(jié)節(jié)的MK（a）和ADC值（c）以及良性結(jié)節(jié)的MK（b）和ADC值（f），觀測者1的第一次測量vs.第二次測量；對于惡性結(jié)節(jié)的MK（c）和ADC值（g）以及良性結(jié)節(jié)的MK（d）和ADC值（h），觀測者1的第一次測量和觀測者2的一次測量對比。

目前，DKI較少用于肺結(jié)節(jié)的成像研究。本文中，雖然MK值的診斷準(zhǔn)確性與ADC值相比并沒有顯著提高，但是用于肺結(jié)節(jié)的鑒別時，MK值比ADC值略高，說明DKI也許能更準(zhǔn)確的評估肺部腫瘤，所以該結(jié)論有待進(jìn)一步研究。

本文采用了呼吸門控方法進(jìn)行掃描(而非屏氣法)，此方法與屏氣式DW-MRI相比，呼吸觸發(fā)擴(kuò)散加權(quán)MRI(DW-MRI)不但能提高圖像質(zhì)量，而且能避免圖像重合不良。

有些腦部DKI研究建議將最大b值設(shè)置為2000～2500s/mm2，由于信噪比和橫向馳豫信號快速衰減的原因，該b值并不適用于其他器官(除頭部外)。與頭部線圈相比，柔性表面線圈的敏感性較低，造成組織的信噪比下降，而在這些組織中T2橫向馳豫時間較短，導(dǎo)致橫向馳豫的信號衰減較快[22]。也有一些研究者將DKI用于腎、前列腺和頸部區(qū)域的成像，發(fā)現(xiàn)b值為600～1500s/mm2時，即可滿足DKI參數(shù)測量要求[23-26]。因此，本文將b值設(shè)置為1000s/mm2，便于在信噪比和DKI參數(shù)的準(zhǔn)確定量之間達(dá)到平衡。我們還使用了以縮短回波時間(72.8ms)，提高重復(fù)時間(8000ms)，來提高信噪比。

本文存在以下局限性。①本文的研究結(jié)果僅為初步結(jié)果，還需要進(jìn)行較大隊(duì)列的多中心研究。②很難避免肺部結(jié)節(jié)DWI圖像上磁敏感偽影的出現(xiàn)。雖然我們采用了呼吸門控的方法，但呼吸運(yùn)動和心臟運(yùn)動造成的偽影仍然無法避免。③病變中央壞死的邊緣可能太薄，無法準(zhǔn)確勾畫ROI。為了提高信噪比，我們在DKI成像中使用了較高的層厚(6.0mm)，也可能會影響測量結(jié)果。

綜上所述，肺部DKI可以應(yīng)用于常規(guī)臨床檢查。DKI成像與傳統(tǒng)ADC值相比，能更好的提高惡性和良性肺結(jié)節(jié)鑒別診斷的可信度。但需要進(jìn)一步的更多大樣本研究，更全面的分析DKI成像研究，為臨床應(yīng)用提供非創(chuàng)傷性檢查方法。

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