林日添 吳 維 劉占舉

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科(200072)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種累及消化道的慢性非特異性炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。近年來，IBD發(fā)病率逐年增加，但其病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全明確[1]。目前研究認(rèn)為，IBD是由遺傳、環(huán)境、腸道菌群失衡、腸上皮屏障缺陷等多種因素共同參與，導(dǎo)致腸黏膜免疫系統(tǒng)異常應(yīng)答引起的炎性疾病[2-3]。腸系膜是一種重要的人體組織器官，參與腸道局部消化、能量代謝、免疫等，發(fā)揮重要生理效應(yīng)[4]。CD患者的腸系膜發(fā)生特征性病理改變，并影響疾病進(jìn)程[5-6]。本文就腸系膜與CD的關(guān)系及其可能機(jī)制作一綜述。

一、腸系膜的解剖和功能

腸系膜是一種連續(xù)的結(jié)締組織膜，屬于腹膜外器官。其將腸道固定于后腹膜腔內(nèi)，可分為小腸系膜、右半結(jié)腸系膜、橫結(jié)腸系膜、左半結(jié)腸系膜、乙狀結(jié)腸系膜和直腸系膜。末端回腸系膜與右半結(jié)腸系膜在回盲部腸系膜匯合，右半結(jié)腸系膜與橫結(jié)腸系膜匯合處為肝曲，橫結(jié)腸系膜與左半結(jié)腸系膜在脾曲腸系膜處匯合[7-8]。腸系膜主要由脂肪組織、淋巴組織、纖維組織、動脈和靜脈血管、神經(jīng)系統(tǒng)、腸系膜淋巴結(jié)(mesenteric lymph node, MLN)等組成，參與腸道局部消化生理、能量代謝、免疫、營養(yǎng)、發(fā)育、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等功能[4]。

腸系膜脂肪組織(mesenteric adipose tissue, MAT)主要是由白色脂肪組織(white adipose tissue, WAT)包繞形成，是最具生物活性的脂肪沉積物之一，可能與慢性炎癥相關(guān)，可促進(jìn)局部或全身炎癥反應(yīng)。生理狀態(tài)下，WAT主要由脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞、干細(xì)胞等組成，參與能量代謝和局部免疫功能，可分泌促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1、IL-8和抗炎細(xì)胞因子如IL-4、IL-10。此外，MAT還具有內(nèi)分泌功能，可分泌脂肪細(xì)胞因子如瘦素、脂聯(lián)素以及趨化因子等[5]。豐富的淋巴網(wǎng)絡(luò)占據(jù)腸系膜結(jié)締組織的各個層次，其位于腹膜化的腸系膜表面0.1 mm以內(nèi)并以平均間隔0.17 mm的距離分布，在手術(shù)中特別容易受損[9]。

二、腸系膜病理

腸系膜與鄰近器官間的多層次和連續(xù)性結(jié)構(gòu)為維持穩(wěn)態(tài)提供了平臺，但同時也成為疾病傳播路徑。腸系膜疾病可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，前者包括結(jié)構(gòu)異常引起的病變(腸系膜扭轉(zhuǎn)、先天性腸旋轉(zhuǎn)不良、腸系膜缺損引起的腸內(nèi)疝等)、血管性病變(動脈栓塞、靜脈栓塞)、腸系膜囊腫、原發(fā)性腫瘤、淋巴系統(tǒng)病變(淋巴管炎、淋巴管擴(kuò)張和堵塞、淋巴結(jié)炎等)、硬化性腸系膜炎、脂膜炎等，后者包括腫瘤轉(zhuǎn)移、CD、代謝性疾病(肥胖、糖尿病)、動脈硬化等[4-5,10]。

三、腸系膜與CD

1. CD腸系膜病理：CD患者的腸系膜可出現(xiàn)血管增生、擴(kuò)張、扭曲變形，腸系膜膿腫、脂膜炎，脂肪肥厚、堆積形成“匍匐性脂肪”(creeping fat)，腸壁與腸系膜黏連、瘺管形成、囊腫，腸系膜周圍炎性滲出等病理改變。腸系膜淋巴系統(tǒng)亦可發(fā)生病理改變，包括淋巴管炎、新生淋巴管生長浸潤、淋巴管擴(kuò)張和堵塞、淋巴結(jié)腫大、細(xì)菌移位、淋巴結(jié)感染等[10]。文獻(xiàn)報道通過影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)CD患者的腸系膜膿腫[11-12]，腹部增強(qiáng)CT可顯示腸系膜血管增生、擴(kuò)張、扭曲變形，纖維脂肪增厚，小腸系膜側(cè)出現(xiàn)多個管狀曲折影，形成梳齒征[13]?！百橘胄灾尽笔荂D患者M(jìn)AT的特征性變化，表現(xiàn)為脂肪肥厚，炎癥腸管周圍有大量異位脂肪包裹，覆蓋約50%的小腸和結(jié)直腸表面[5,14]。此種改變與腸黏膜炎癥有密切聯(lián)系。

2. MAT與CD：早年研究[15]已發(fā)現(xiàn)CD患者的肥厚MAT可通過合成、分泌TNF-α參與炎癥反應(yīng)。CD患者的MAT中有大量炎癥細(xì)胞浸潤，包括CD68+單核巨噬細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD20+B細(xì)胞[16]。有研究[17]建立了存在匍匐性脂肪的小鼠重度結(jié)腸炎模型，發(fā)現(xiàn)與對照組小鼠的正常MAT相比，匍匐性脂肪合成功能降低，三酰甘油和脂肪細(xì)胞明顯減少，脂肪標(biāo)記物(激素敏感性脂肪酶、圍脂滴蛋白)、脂肪細(xì)胞因子(瘦素、脂聯(lián)素)表達(dá)下調(diào)，促炎細(xì)胞因子、纖維性標(biāo)記物表達(dá)增多，參與腸黏膜炎癥反應(yīng)。此種脂肪組織功能的特征性改變亦發(fā)生于CD患者的匍匐性脂肪中，CD患者還可出現(xiàn)脂肪細(xì)胞體積變小的表現(xiàn)[17-18]。另有研究[19]發(fā)現(xiàn)，與配對正常腸段MAT相比，CD患者的肥厚MAT中脂質(zhì)儲存降低，脂肪酸合酶、脂肪三酰甘油脂酶減少，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、醛縮酶C、乳酸水平增高，結(jié)構(gòu)失去規(guī)則(膠原含量顯著增多)，且處于缺氧狀態(tài)，并認(rèn)為肥厚MAT結(jié)構(gòu)紊亂和功能障礙可能與缺氧有關(guān)。此外，研究顯示慢性結(jié)腸炎動物模型MAT中可檢測到細(xì)菌移位，伴有免疫細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子釋放增加[20]，CD患者的MAT中亦可觀察到此現(xiàn)象[21]，并認(rèn)為此種免疫炎癥反應(yīng)是MAT對細(xì)菌移位的防御反應(yīng)。MAT是CD疾病活動性指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)的重要來源，脂肪細(xì)胞產(chǎn)生大量CRP可能是由局部炎癥和細(xì)菌移位所觸發(fā)[21]。CD患者M(jìn)AT中的細(xì)菌移位可能涉及以下機(jī)制[20-21]：①腸黏膜屏障損傷，大量細(xì)菌抗原被吸收；②前脂肪細(xì)胞可分化為巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌，脂肪細(xì)胞表達(dá)Toll樣受體2(TLR2)、TLR4、NOD等識別細(xì)菌抗原；③腸黏膜內(nèi)樹突細(xì)胞(DC)吞噬細(xì)菌抗原并隨血流或淋巴液遷移至腸系膜。綜上，CD患者的MAT在質(zhì)和量方面均發(fā)生明顯變化，在腸黏膜炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

細(xì)胞凋亡機(jī)制缺陷在CD發(fā)病中起有重要作用。研究[22]發(fā)現(xiàn)CD患者M(jìn)AT中細(xì)胞凋亡較對照者減少并與脂肪細(xì)胞面積顯著相關(guān)，細(xì)胞凋亡缺陷可用以解釋CD患者M(jìn)AT的單一形態(tài)學(xué)特征，并參與CD的病理生理學(xué)機(jī)制。此外，CD患者的MAT還存在自噬活化缺陷，從而參與炎癥反應(yīng)的維持[23]。

近期研究還發(fā)現(xiàn)脂肪組織是外周血微RNAs(miRNAs)的重要來源，源自脂肪組織的miRNAs可參與調(diào)控遠(yuǎn)處組織的基因表達(dá)，從而影響其生理功能[24]。在不同疾病狀態(tài)下，不同脂肪組織可產(chǎn)生特異性miRNAs參與疾病發(fā)生、發(fā)展。目前對CD患者M(jìn)AT的miRNAs表達(dá)譜及其功能尚不清楚，有待進(jìn)一步研究探討。

CD患者的MAT中有大量巨噬細(xì)胞浸潤，其M1型和M2型功能表型均可由瘦素和脂聯(lián)素誘導(dǎo)激活，但以M2型巨噬細(xì)胞激活為主，分泌大量IL-6、IL-10、TNF-α。CD患者匍匐性脂肪中的脂肪細(xì)胞依賴性微環(huán)境中以M2型巨噬細(xì)胞占優(yōu)勢，提示MAT在CD中可能具有保護(hù)、限制腸道炎癥的潛能[25]。

四、腸系膜相關(guān)研究在CD研究中的價值

腸系膜有豐富的血供和淋巴系統(tǒng)，具有重要生理保護(hù)作用，在腹部手術(shù)中應(yīng)予重視[6]。目前認(rèn)為腸系膜在CD中主要發(fā)揮致病效應(yīng)，然而除促炎介質(zhì)外，CD患者的MAT還可分泌抑制性因子如CD163、IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)等[18]，同時存在M2型巨噬細(xì)胞聚集[25]，從而可能發(fā)揮保護(hù)作用。因此，闡明腸系膜在CD發(fā)生、發(fā)展中的確切作用及其可能機(jī)制具有重要意義。

研究[26]發(fā)現(xiàn)與正常對照者相比，CD患者M(jìn)LN中的CD4+T細(xì)胞可產(chǎn)生大量干擾素-γ(IFN-γ)和IL-17，髓系DC可誘導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答，提示MLN為CD發(fā)病的關(guān)鍵部位。MLN出現(xiàn)肉芽腫是反映CD疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。研究[27]顯示CD患者M(jìn)LN肉芽腫的出現(xiàn)與術(shù)后內(nèi)鏡下和臨床復(fù)發(fā)密切相關(guān)，而腸壁內(nèi)肉芽腫與術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)。新近研究[28]發(fā)現(xiàn)MLN肉芽腫與年輕患者和透壁性炎癥顯著相關(guān)，與肛周病變、回結(jié)腸CD、腸壁內(nèi)肉芽腫和膿腫、固有肌層和漿膜層纖維化等亦有一定聯(lián)系。

有研究者發(fā)現(xiàn)，完全腸內(nèi)營養(yǎng)可通過恢復(fù)脂肪細(xì)胞形態(tài)、下調(diào)促炎因子如TNF-α、瘦素表達(dá)減輕活動期CD患者的MAT改變，但確切機(jī)制尚不清楚[29]。其作用可能與改變腸道微生態(tài)平衡、降低腸腔內(nèi)抗原濃度、恢復(fù)腸黏膜屏障、抑制黏膜內(nèi)免疫細(xì)胞激活等有關(guān)。

影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)CD患者腸系膜病變的關(guān)鍵，有望作為疾病活動性評估手段。由于腸系膜取材的局限性，對于擬接受手術(shù)治療的CD患者，術(shù)中應(yīng)采集腸系膜進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)(如炎癥因子、炎癥細(xì)胞、脂肪細(xì)胞形態(tài)和功能、MLN等)檢測，以作為預(yù)后預(yù)測和相關(guān)治療的依據(jù)。

五、結(jié)語

綜上所述，腸系膜是一種具有重要生理效應(yīng)的組織器官，在維持腸道生理功能方面發(fā)揮重要作用。CD患者的腸系膜發(fā)生明顯病理性改變，影響疾病發(fā)生、發(fā)展。深入研究腸系膜的病理生理學(xué)變化，對進(jìn)一步了解CD的發(fā)病機(jī)制并提高其臨床診治水平具有重要意義。穿透型與非穿透型CD患者腸系膜病理表現(xiàn)的異同，以及腸系膜炎癥通過何種途徑影響腸道黏膜等，均為后續(xù)深入研究的方向。

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