張倩倩 鄭松柏

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科(200040)

隨著全球人口老齡化的日益加劇，心腦血管疾病已成為最主要的死亡原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2012年有1 750萬人死于心腦血管疾病，占全球死亡總數(shù)的31%[1]?？寡“逅幬镆褟V泛應(yīng)用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療，尤其是雙聯(lián)抗血小板治療(dual anti-platelet therapy, DAPT，阿司匹林聯(lián)合一種噻吩吡啶類藥物，簡(jiǎn)稱“雙抗”)成為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后預(yù)防血栓形成的常規(guī)方案[2]。但“雙抗”治療會(huì)增加消化道黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及生命。然而在臨床工作中，“雙抗”患者的胃黏膜保護(hù)常常被忽視。因此，增強(qiáng)胃黏膜保護(hù)意識(shí)、預(yù)防胃黏膜屏障損傷對(duì)服用“雙抗”藥物的老年患者具有重要意義。本文就老年“雙抗”患者胃黏膜損害有關(guān)情況和保護(hù)策略進(jìn)行綜述，供臨床同道參考。

一、老年人胃黏膜屏障的改變

胃黏膜屏障包括黏膜前(黏液-碳酸氫鹽-磷脂屏障)、黏膜(上皮細(xì)胞與細(xì)胞間緊密連接)和黏膜后(黏膜下血流)三道屏障，完整的胃黏膜有賴于胃黏膜屏障的防御-修復(fù)因素與侵襲-損傷因素的平衡。有研究[3]表明，老年人胃黏膜屏障的防御-修復(fù)機(jī)制是退化的。丙二醛作為脂質(zhì)過氧化的中間產(chǎn)物，常被視為衡量脂質(zhì)過氧化程度的重要指標(biāo)，老年人胃竇黏膜丙二醛濃度較年輕人顯著升高[4]。Vucevic' 等[5]的研究顯示，18個(gè)月齡的Wistar大鼠胃黏膜丙二醛濃度為3個(gè)月齡者的1.25倍，而過氧化物歧化酶濃度僅為后者的80%。老年胃竇黏膜中分泌黏液的幽門腺密度降低，腺細(xì)胞中黏原顆粒形態(tài)退化、數(shù)量減少，導(dǎo)致黏液分泌減少，且上皮細(xì)胞間連接疏松[6]。老年人黏膜下血管隨年齡增長(zhǎng)可出現(xiàn)內(nèi)膜增厚、平滑肌細(xì)胞增生、纖維蛋白沉積等，導(dǎo)致管腔狹窄，黏膜血流量減少[4]；彩色多普勒測(cè)定胃黏膜血流發(fā)現(xiàn)，老年人胃黏膜血流量在賁門、胃體、胃竇和胃角處均明顯低于年輕人[7]。

二、老年人胃黏膜屏障的侵襲-損傷因素

胃酸、幽門螺桿菌(Hp)感染和非甾體消炎藥(NSAIDs)是胃黏膜屏障損傷的三個(gè)主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究[8-9]顯示，絕大多數(shù)老年人胃泌酸功能良好，胃內(nèi)酸度與中青年無異。一項(xiàng)meta分析顯示，成年人Hp感染率隨年齡增長(zhǎng)而升高，≥60歲者Hp感染率達(dá)58%，而18～30歲者僅為46%[10]。NSAIDs是全球最常用的一類藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有3 000～4 000萬人服用NSAIDs，老年人是退行性骨關(guān)節(jié)病、心腦血管疾病的高發(fā)人群，因此也是NSAIDs的主要消費(fèi)者[11]。

由此可見，老年人胃黏膜屏障的防御-修復(fù)機(jī)制是退化的，但須承受的侵襲-損傷因素并沒有減少，甚至是加重的。

三、抗血小板藥物損傷胃黏膜屏障的機(jī)制

阿司匹林對(duì)胃黏膜屏障的損傷機(jī)制主要是其非選擇性地抑制胃黏膜上皮細(xì)胞環(huán)氧合酶(COX)活性，減少生理性前列腺素(PG)合成，而后者是調(diào)節(jié)胃黏膜上皮更新、黏膜下血流和促進(jìn)黏液分泌，進(jìn)而維持胃黏膜屏障完整性的重要生物活性因子；其次是阿司匹林可直接進(jìn)入上皮細(xì)胞，解離出H+，干擾硫糖蛋白合成，從而破壞胃黏膜保護(hù)屏障[12]。以氯吡格雷為代表的噻吩吡啶類抗血小板藥物，其本身對(duì)消化道黏膜并無直接損傷作用，但可抑制血小板聚集 和新生血管形成，導(dǎo)致黏膜修復(fù)障礙[13]。孫沂等[14]以濃度為 0.01、0.10、0.50、1.00 mmol/L 的氯吡格雷處理胃黏膜上皮細(xì)胞株GES-1，72 h后細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率分別達(dá)到15%、25%、65%和85%，凋亡率分別為 5.3%、14.7%、51.0%和60.0%，提示氯吡格雷對(duì)胃黏膜上皮增殖具有抑制作用，并存在量-效關(guān)系。

阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用(即“雙抗”)則有協(xié)同損傷消化道黏膜的作用。研究[15]顯示，單用阿司匹林、單用氯吡格雷和兩者聯(lián)合用藥時(shí)，上消化道出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為未服用抗血小板藥物者的1.80、1.19和7.40倍。張秋瓚等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林、氯吡格雷和兩者聯(lián)合灌胃大鼠的胃黏膜損傷發(fā)生率分別為75%、55%和85%。

四、抗血小板藥物相關(guān)老年人胃黏膜損傷的發(fā)生情況

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)至少有8 320萬人需要或正在服用抗血小板藥物[17]?？寡“逅幬锟稍黾酉鲤つp傷風(fēng)險(xiǎn)，即使是低劑量阿司匹林(LDA)亦可使上消化道黏膜損傷發(fā)生率增加2～3倍[18]。單用LDA導(dǎo)致的消化道出血、消化道大出血、消化不良分別為對(duì)照組的1.31、1.55和1.02倍[19]。在服用抗血小板藥物的人群中，約50%為75歲及以上的老年人[20]。消化道黏膜損傷與年齡呈正相關(guān)，80～84、70～79和60～69歲阿司匹林服用者的消化性潰瘍發(fā)生率分別為50～59歲者的1.69、1.26和1.08 倍[21]。在單獨(dú)服用氯吡格雷的人群中，<75歲者的上消化道出血發(fā)生率為 0.03%，≥75歲者則達(dá)到0.05%[22]。消化道損傷較輕者可無任何癥狀，嚴(yán)重者則可出現(xiàn)致命性大出血。服用阿司匹林者在12個(gè)月內(nèi)易發(fā)生上消化道出血，服藥第31～90 d 時(shí)上消化道出血的相對(duì)危險(xiǎn)性最高，可達(dá)到15.80[23]?！半p抗”相關(guān)消化道出血可增加死亡率，Alli等[24]的研究顯示，藥物支架植入術(shù)后消化道出血組的1個(gè)月和12個(gè)月死亡率分別為 3.70% 和18.90%，而非消化道出血組死亡率均為0。服藥劑量和療程亦可增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，每日服用阿司匹林 92.86～232.14 mg 者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)是23.21～69.64 mg 者的1.34倍[25]；PCI術(shù)后“雙抗”治療 30 d 消化道出血在所有原因?qū)е碌某鲅邪l(fā)生率<20%，1年內(nèi)>30%[26]，1～2年內(nèi)則高達(dá)61.70%[27]。聯(lián)合用藥也是消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的高危因素。在 50～84歲的心腦血管疾病患者中，單獨(dú)服用LDA、單獨(dú)服用氯吡格雷和兩者聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致上消化道出血的發(fā)生率分別為未服用者的 1.63、1.90和3.31倍[28]。近年來，以普拉格雷和替格瑞洛為代表的新型抗血小板藥物的出現(xiàn)，明顯降低了心腦血管疾病患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但其消化道出血風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步升高。與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比，阿司匹林聯(lián)合普拉格雷或替格瑞洛導(dǎo)致胃腸道出血的發(fā)生率分別升高46%和32%[29]。

五、老年“雙抗”患者的胃黏膜保護(hù)策略

由于老年人存在前述特殊因素，一旦出現(xiàn)消化道黏膜損傷，后果十分嚴(yán)重。故老年“雙抗”患者胃黏膜損傷的預(yù)防尤為重要。

1. 合理應(yīng)用抗血小板藥物、NSAIDs等藥物：我國(guó)多項(xiàng)有關(guān)抗血小板藥物的應(yīng)用指南均明確提出了該類藥物應(yīng)用的指征、劑量和療程[2,30]，但抗血小板藥物應(yīng)用不規(guī)范的現(xiàn)象仍然存在。目前在臨床上，既有應(yīng)用不足、劑量不達(dá)標(biāo)等情況[31-32]，也存在超適應(yīng)證、超療程用藥的情況。臨床醫(yī)師應(yīng)綜合評(píng)估老年“雙抗”患者潛在的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)對(duì)抗血小板藥物應(yīng)用的有關(guān)指南和共識(shí)的學(xué)習(xí)，嚴(yán)格把握抗血小板藥物的應(yīng)用指征、劑量和療程，并定期隨訪。一項(xiàng)meta分析顯示，冠心病患者PCI術(shù)后短療程(≤12個(gè)月)“雙抗”治療與長(zhǎng)療程(>12個(gè)月)相比，總死亡率和主要出血風(fēng)險(xiǎn)均降低[33]。有關(guān)共識(shí)指出，PCI術(shù)后12個(gè)月內(nèi)應(yīng)行“雙抗”治療，12個(gè)月后單用阿司匹林的療效優(yōu)于“雙抗”[34]。已服用“雙抗”的老年患者，無論是單獨(dú)使用選擇性COX-2抑制劑，還是應(yīng)用非選擇性NSAIDs聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)，均會(huì)增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合PPIs則是最安全的方案[35]?！叭?lián)抗”(“雙抗”聯(lián)合抗凝藥)的所謂最佳抗栓策略尚缺乏臨床證據(jù)，但可以肯定的是，該方案會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)慎重選擇抗凝、抗血小板藥物的種類、劑量和療程，盡量縮短聯(lián)合治療時(shí)間，并預(yù)防性給予PPIs[36]。

2. 根除Hp：Hp感染會(huì)增加長(zhǎng)期服用抗血小板藥物者胃黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)[37]。因此，根除Hp是預(yù)防“雙抗”患者胃黏膜損傷的一項(xiàng)重要策略。Chan等[38]將既往消化性潰瘍出血、現(xiàn)潰瘍已愈合且繼續(xù)服用LDA的患者分為Hp陽性組和Hp陰性組，陽性組行根除Hp治療，除菌成功后與Hp陰性組、無潰瘍史且初次服用LDA(無論有無Hp感染)的患者進(jìn)行比較，隨訪10年發(fā)現(xiàn)：三組人群消化性潰瘍出血死亡率分別為0%，0%和0.20%。劉靜等[37]對(duì)1 482 例PCI術(shù)后服用LDA的患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，根除Hp組患者消化道出血發(fā)生率為1.80%，而未根除Hp組出血率達(dá)到 5.20%。因此，我國(guó)《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》提出，Hp陽性者在長(zhǎng)期服用阿司匹林前應(yīng)行根除治療，并推薦采用含鉍劑四聯(lián)方案(鉍劑+PPI+2種抗菌藥物)，療程10～14 d，老年人以10 d為宜[39]。

3. 聯(lián)用PPIs：阿司匹林的胃黏膜損害與胃內(nèi)H+濃度呈正相關(guān)[40]，聯(lián)用PPIs可顯著降低阿司匹林或氯吡格雷所致的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[36,40]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，DAPT聯(lián)合PPIs可使患者的消化道黏膜損傷發(fā)生率由1.30%降至0.70%，且不增加全因死亡率和心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[41]。為此，國(guó)內(nèi)外有關(guān)專家共識(shí)均提出：高齡、消化道出血和潰瘍病史、Hp感染、聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥、聯(lián)合其他NSAIDs或糖皮質(zhì)激素是消化道黏膜損傷的主要危險(xiǎn)因素[2,30，42]，具備這些因素的高危人群準(zhǔn)備服用抗血小板 藥物時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用PPIs或H2受體拮抗劑(H2RA)[30,43-44]。但是，臨床上服用阿司匹林的患者中僅有3.46%同時(shí)服用預(yù)防消化道損傷藥物，其中聯(lián)合應(yīng)用PPIs者占2.82%，聯(lián)合H2RA者占 0.12%[45]。

PPIs是一類強(qiáng)效抑酸藥物，通過抑制H+-K+-ATP酶活性抑制胃酸分泌，臨床上常用的包括奧美拉唑、蘭索 拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑。氯吡格雷是前體藥，須經(jīng)CYP2C19代謝生成具有抗血小板作用的活性成分，因此如與同樣需經(jīng)CYP2C19代謝的PPIs聯(lián)用，將產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，削弱氯吡格雷的抗血小板作用，增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[46]。但在常用的5種PPIs中，泮托拉唑存在 Ⅱ 相代謝、雷貝拉唑存在非酶代謝，對(duì)CYP2C19競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用小，依賴性較低，故正在服用氯吡格雷的患者聯(lián)用PPIs時(shí)，宜優(yōu)先選用泮托拉唑或雷貝拉唑[47]；如服用非前體性質(zhì)的噻吩吡啶類抗血小板藥如替格瑞洛，則可選擇任一種PPIs。泮托拉唑 40 mg/d 或雷貝拉唑10 mg/d可使胃內(nèi)pH達(dá)到3～4，且pH>4的時(shí)間超過 12 h[48]。老年人聯(lián)用PPIs的劑量與中青年人相當(dāng)，即各種PPIs的標(biāo)準(zhǔn)劑量：奧美拉唑20 mg/d、蘭索 拉唑30 mg/d、雷貝拉唑10 mg/d、泮托拉唑40 mg/d和埃索美拉唑20 mg/d，宜在早餐前30～60 min 服用[47]，服用PPIs的療程與所用“雙抗”藥物相同。近年來，PPIs存在骨質(zhì)疏松癥和骨折、胃底腺息肉、肺炎、腸道感染、缺鐵性貧血等潛在不良反應(yīng)的報(bào)道越來越多，因此臨床上應(yīng)盡量避免大劑量應(yīng)用，以標(biāo)準(zhǔn)劑量為宜，并定期監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，將潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)降至最低[47]。

盡管有共識(shí)提出，“雙抗”患者也可聯(lián)用H2RA(作為次選)或聯(lián)用PPIs 6個(gè)月后改用H2RA或間斷服用PPIs[36,44]，但考慮到老年人胃黏膜屏障已有退化，且H2RA的抑酸作用較弱，筆者認(rèn)為老年“雙抗”患者的胃黏膜保護(hù)仍以聯(lián)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs為宜。胃黏膜保護(hù)劑對(duì)老年“雙抗”患者的胃黏膜保護(hù)作用較差，遠(yuǎn)不及PPIs[49]，但與PPIs聯(lián)用的效果仍需更多臨床研究予以證實(shí)。

1 World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs). Fact sheet No. 317. Updated May 2017[R]. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html.

2 海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì). 75歲以上老年抗栓治療專家共識(shí)[J]. 中國(guó)心血管雜志, 2017, 22 (3): 161-168.

3 陳敏敏, 鄭松柏, 塞力思. 胃黏膜防御-修復(fù)機(jī)制的增齡變化研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 33 (5): 230-233.

4 Liu L, Liu Y, Cui J, et al. Oxidative stress induces gastric submucosal arteriolar dysfunction in the elderly[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19 (48): 9439-9446.

5 Vucevic' D, Mladenovic' D, Ninkovic' M, et al. Influence of aging on ethanol-induced oxidative stress in digestive tract of rats[J]. Hum Exp Toxicol, 2013, 32 (7): 698-705.

6 陳敏敏, 鄭松柏, 肖立, 等. 胃竇幽門腺組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的增齡變化研究[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 33 (8): 887-890.

7 李雅君, 陳堯, 鄧?yán)? 等. 幽門螺桿菌感染與年齡及胃粘膜血流關(guān)系的研究[J]. 北京醫(yī)學(xué), 2002, 24 (1): 61.

8 Zhang W, Zheng SB, Zhuang Y, et al. H+ /K+ ATPase expression in human parietal cells and gastric acid secretion in elderly individuals[J]. J Dig Dis, 2013, 14 (7): 366-372.

9 鄭松柏, 莊艷, 肖立, 等. 人體胃底腺組織學(xué)和壁細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的增齡變化研究[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2012, 11 (5): 324-328.

10 Nagy P, Johansson S, Molloy-Bland M. Systematic review of time trends in the prevalence ofHelicobacterpyloriinfection in China and the USA[J]. Gut Pathog, 2016, 8: 8-21.

11 American Medical Association. Drug Evaluations. 6th ed[M]. American Medical Association, 1986.

12 盧雅丕, 任建林. NSAIDs相關(guān)性胃腸病[J]. 世界華人消化雜志, 2005, 13 (21): 2597-2600.

13 Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al; American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52 (18): 1502-1517.

14 孫沂, 樊宏偉, 王書奎, 等. 氯吡格雷對(duì)人胃黏膜上皮細(xì)胞株GES-1增殖作用的影響[J]. 世界華人消化雜志, 2010, 18 (4): 329-334.

15 Hallas J, Dall M, Andries A, et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study[J]. BMJ, 2006, 333 (7571): 726-728.

16 張秋瓚, 王邦茂, 楊倩, 等. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)大鼠胃黏膜的影響及TNF-α、VEGF表達(dá)研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 24 (5): 45-50.

17 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì); 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腦血管病專業(yè)委員會(huì). 缺血性腦卒中患者圍手術(shù)期抗血小板藥物應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)2016[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 96 (43): 3443-3453.

18 García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S, de Abajo FJ. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies[J]. Br J Clin Pharmacol, 2001, 52 (5): 563-571.

19 Lanas A, Wu P, Medin J, et al. Low doses of acetylsalicylic acid increase risk of gastrointestinal bleeding in a meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9 (9): 762-768.e6.

20 Li L, Geraghty OC, Mehta Z, et al. Age-specific risks, severity, time course, and outcome of bleeding on long-term antiplatelet treatment after vascular events: a population-based cohort study[J]. Lancet, 2017, 390 (10093): 490-499.

21 Ruigómez A, Johansson S, Nagy P, et al. Risk of uncomplicated peptic ulcer disease in a cohort of new users of low-dose acetylsalicylic acid for secondary prevention of cardiovascular events[J]. BMC Gastroenterol, 2014, 14: 205

22 Lin CC, Hu HY, Luo JC, et al. Risk factors of gastrointestinal bleeding in clopidogrel users: a nationwide population-based study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 38 (9): 1119-1128.

23 Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT, et al; Asociación Espaola de Gastroenterología. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations[J]. Gut, 2006, 55 (12): 1731-1738.

24 Alli O, Smith C, Hoffman M, et al. Incidence, predictors, and outcomes of gastrointestinal bleeding in patients on dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel[J]. J Clin Gastroenterol, 2011, 45 (5): 410-414.

25 Huang ES, Strate LL, Ho WW, et al. Long-term use of aspirin and the risk of gastrointestinal bleeding[J]. Am J Med, 2011, 124 (5): 426-433.

26 Koskinas KC, R?ber L, Zanchin T, et al. Clinical impact of gastrointestinal bleeding in patients undergoing percutaneous coronary interventions[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2015, 8 (5). pii: e002053.

27 Généreux P, Giustino G, Witzenbichler B, et al. Incidence, Predictors, and Impact of Post-Discharge Bleeding After Percutaneous Coronary Intervention[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 66 (9): 1036-1045.

28 Cea Soriano L, Rodríguez LA. Risk of Upper Gastrointestinal Bleeding in a Cohort of New Users of Low-Dose ASA for Secondary Prevention of Cardiovascular Outcomes[J]. Front Pharmacol, 2010, 1: 126-134.

29 Di Minno A, Spadarella G, Prisco D, et al. Antithrombotic drugs, patient characteristics, and gastrointestinal bleeding: Clinical translation and areas of research[J]. Blood Rev, 2015, 29 (5): 335-343.

30 中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì); 《中華內(nèi)科雜志》編輯委員會(huì); 《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》編輯委員會(huì). 阿司匹林在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用: 中國(guó)專家共識(shí) (2016) [J]. 中華內(nèi)科雜志, 2017, 56 (1): 68-80.

31 郭一潔. 老年患者抗血小板藥物規(guī)范化應(yīng)用現(xiàn)狀及影響因素研究[D]. 北京: 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院, 2016.

32 劉軍, 趙冬, 劉靜, 等. 阿司匹林在冠心病二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用現(xiàn)況[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2009, 48 (10): 809-813.

33 朱玉菡, 沈曉旭, 江其敏, 等. 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后≤12個(gè)月與﹥12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療的Meta分析[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志, 2017, 9 (6): 650-654.

34 Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, et al; American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2012, 141 (2 Suppl): 7S-47S.

35 周麗雅, 張靜. 亞太地區(qū)非靜脈曲張性上消化道出血專家共識(shí)意見解讀 (五): 非甾體類消炎藥、阿司匹林和氯吡格雷的使用及不良胃腸道事件的預(yù)防[J]. 中華消化雜志, 2012, 32 (3): 148-149.

36 抗栓治療消化道損傷防治專家組. 抗栓治療消化道損傷防治中國(guó)專家建議 (2016·北京) [J]. 中華內(nèi)科雜志, 2016, 55 (7): 564-567.

37 劉靜, 張鐵亮, 戴遠(yuǎn)輝, 等. 幽門螺桿菌感染與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后抗血小板治療誘發(fā)上消化道出血的關(guān)系[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2016, 31 (11): 1060-1063.

38 Chan FK, Ching JY, Suen BY, et al. Effects ofHelicobacterpyloriinfection on long-term risk of peptic ulcer bleeding in low-dose aspirin users[J]. Gastro-enterology, 2013, 144 (3): 528-535.

39 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌和消化性潰瘍學(xué)組; 全國(guó)幽門螺桿菌研究協(xié)作組; 劉文忠, 謝勇, 陸紅, 等. 第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J]. 胃腸病學(xué), 2017, 22 (6): 346-360.

40 Sugimoto M, Nishino M, Kodaira C, et al. Impact of acid inhibition on esophageal mucosal injury induced by low-dose aspirin[J]. Digestion, 2012, 85 (1): 9-17.

41 Vaduganathan M, Bhatt DL, Cryer BL, et al. Proton-Pump Inhibitors Reduce Gastrointestinal Events Regardless of Aspirin Dose in Patients Requiring Dual Antiplatelet Therapy[J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 67 (14): 1661-1671.

42 Vallurupalli NG, Goldhaber SZ. Gastrointestinal complications of dual antiplatelet therapy[J]. Circulation, 2006, 113 (12): e655-e658.

43 中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì); 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì). 穩(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華心血管病雜志, 2016, 44 (2): 104-111.

44 抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)組. 抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí) (2012更新版) [J]. 中華內(nèi)科雜志, 2013, 52 (3): 264-270.

45 Zhu LL, Xu LC, Chen Y, et al. Poor awareness of preventing aspirin-induced gastrointestinal injury with combined protective medications[J]. World J Gastro-enterol, 2012, 18 (24): 3167-3172.

46 Zou D, Goh KL. East Asian perspective on the interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017, 32 (6): 1152-1159.

47 中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》編輯委員會(huì). 老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識(shí)[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 34 (10): 1045-1052.

48 Shimatani T, Inoue M, Kuroiwa T, et al. Acid-suppressive efficacy of a reduced dosage of rabeprazole: comparison of 10 mg twice daily rabeprazole with 20 mg twice daily rabeprazole, 30 mg twice daily lansoprazole, and 20 mg twice daily omeprazole by 24-hr intragastric pH-metry[J]. Dig Dis Sci, 2005, 50 (7): 1202-1206.

49 Sanuki T, Fujita T, Kutsumi H, et al; Care Study Group. Rabeprazole reduces the recurrence risk of peptic ulcers associated with low-dose aspirin in patients with cardiovascular or cerebrovascular disease: a prospective randomized active-controlled trial[J]. J Gastroenterol, 2012, 47 (11): 1186-1197.